Aus dem Pharmakologischen Institut der Universitgt Heidelberg.

~be r die zentrale Wirkung der Lokalanaesthetica.

Von

Werner Heil und Ernst Gropp.

(Eingegangen am 8. VIII. 193&)

Die Eigenschaften des Cocains als Rauschgift und Krampfgift sind wegen ihrer weitreiehenden, praktischen Bedeutung seit langem Gegenstand der Forschung gewesen. Eine besondere Bedeutung besa~en bier die Arbeiten von D a n i n i 1 und A n r e p 2, die die atemerregende Cocainwirkung prfiften, und die von Mosso 3, der die Weckwirkung des Cocains im Chloralhydratschlaf des Kaninchens beschrieben hat.

Die iibrigen Lokalanaesthetica der Benzoesgurereihe sind in dieser Hinsicht wenig untersucht worden. Fast allein die Tatsaehe war bekannt, dal] sie sgmtlieh in hohen Dosen bei Menseh und Tier Krampfgifte sind, wobei es unentschieden blieb, ob vielleicht sehon bei kr~mpfunterschwelligen Dosen einzelne Zentren des Gebirns mit Erregung oder L~hmung reagieren. Diese Frage ist besonders brennend geworden dutch die Arbeiten yon H u n e e k e ~, der als Erster die analgetische Wirkung des Novocains be- sehrieb, die seitdem dutch vide klinische Arbeiten bestgtigt wurde 5. Eine grol~e Domgne, die vorher dem Morphium vorbehalten war, ist seitdem dem Novocain (Impletol) zugefallen. Erfahrungsgem~ pflegt die spezi~isehe Wirkung auf das Sehmerzzentrum einherzugehen mit Vergnderungen an anderen Stellen des Zentralnervensystems, bekannt ist seit langem die Beziehung zwisehen 8chmerzzentrum und Temperaturzentrum. Es ist aber ebensosieher kein Zufall, dal] eine Reihe der wichtigsten Analgetica - - Pyramidon, Antipyrin, Salicylsgure, Cocain - - gleichzeitig Analeptiea der Atmung sind. Nach glteren Untersnehungen yon E i e h h o It z G triift diese Beziehung auch fiir das Novocain zu, das im Morphinsehlaf des Kaninchens eine Steigerung von Atemfrequenz und Atemvolnmen zur Folge hat. Wit

1 Danini: Von Anrep zitiert : ]~ber physiol. Wirkung u. therapeutische An- wendung des Cocains. -- 2 Anrep: Pflilgers Arch. 21, 38 (1879). a Mosso: Arch. f. exper. Path. 23, 53. -- 4 Hunecke: Med. Welt 1928, Nr. 27, 8. 1013. -- 5 Kreeke, A. u. R. Pacher: Mt~nch. reed. Wscbr. 1928, Nr. 30, S. 1284. Ferner Leibbrand, W.: Deutsch. med. Wsehr. 1928, Nr. 498, S. 2064. -- 6 Un- verSffentlicht.

Uber die zentrale Wirkung der Lokalanaesthetiea. 19

haben diese vergleiehenden Untersuehungen auf die wiehtigsten Vertreter der Benzoesanrereihe ausgedehnt, indem wit Atemerregung, analgetische Wirkung und Weekwirkung dieser Stoffe untersuehten.

I. Analeptische Wirkung der Lokalanaesthetiea.

Methode.

Die Untersuehungen wurden an morphinisierten Kaninchen im Drese r sehen Atemapparat ausgeftihrt. Die Methode ist yon H e i n r i e h 7 eingehend besehrieben worden, dessen Vorgehen wir gefolgt sind. Wit konnten die Angabe yon H e i n r i c h u. a. bestgtigen, dal~ ansehliel3end an eine Morphiuminjektion tiber lange Zeit hin gleiehmal3ige Werte ftir Atem- frequenz und Atemvolumen gefunden werden, und dab sieh in dieser Zeit die analeptische Wirkung gut messen lgl3t. Um jedoeh einheifliehe Werte zu bekommen und um eine Schgdigung dureh zu sehnelles Injizieren m6glichst auszusehalten, wurden die L6sungen der Lokalanaesthetiea immer gleiehmgl]ig innerhalb einer Minute injiziert. Wie wichtig diese Mal3nahme ist, geht daraus hervor, dag die Angaben tiber die letale Dosis yon Cocain, z.B. zwisehen 7,5 mg/kg (Gr o d e s) und 25 mg/kg (F r o m h e r z 9) sehwankten. Unmittelbar naeh der In je~ion konnte man bei alien Versuehen einen kurzdauernden Atemstillstand feststellen, der der analeptisehen Wirkung vorausging. Diese Beobaehtung hatte P o u 1 s s o n 10 sehon nach intraven6ser Injektion yon Coeain gemaeht. Der Atemstillstand kann bis zu 15 Sekunden anhalten. Anschliel~end wurde dann jede Minute Atemfreqnenz und Atem- volumen gemessen, bis 10 Minuten naeh der Injektion. Von da ab geniigte es, alle 5 Minuten zu prtifen, bis die analeptisehe Wirkung des Lokal- anaesthetieums ~deder abgeklungen war. Meistens war 10 Minuten naeh der Injektion keine Wirkung mehr vorhanden, lediglieh Coeain und Pereain hielten lgnger an. Der Reihe naeh wurden Coeain, Novoeain, Tutoeain, Pantoeain, Panthesin und Pereain untersueht. Dabei wurde in ver- schiedenen Versuchen die analeptiseh wirksame, die analeptiseh unwirk- same und die krampferregende Dosis ermittelt. Als Beispiel wie, bei der Untersuehung vorgegangen wurde, sei der folgende Versueh eingehend erwahnt:

Tabelle 1. Einem Kaninehen yon 2,6 kg wurden, nachdem die Atmung dureh 0,7 eem einer 4%igen L6sung yon Morphin yon 25/350 auf 10/170 herabgegangen war, 9 mg/kg Tutoeain in physiologiseher Xoehsalzl6sung innerhalb einer IV[inure gleiehm/il3ig injiziert. Die Wirkung erreiehte sehon in der ersten Minute mit 44/580 ihren H6hepunkt, urn dann rasch wieder abzufallen.

Heinrieh, W.: Arch. f. exper. Path. 164, 4. Heft. -- s Grode: Arch. f. exper. Path. 67, 172. -- 9 Fromherz: Arch. f. exper. Path. 93, 34; 158, 368. -- 10 Poulsson: Unter Abschnitt : Cocain im Hefftersehen Handb. d. exper. Pharm. IL

2*

20 W.' K:~II~ und E. GROP~ :

T a b e l l e

Tutoeain Datum

Atmung Gewicht ~ nach

in k g . _ _ 3{orphln

9mg/kg I 30. XL 2,6 ~5/~50 ~~ 44/sso 31/440 20:/340 22/290

5 I 6 [ ] ,,,

Die iibrigen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengeste l l t :

Tabe l l e 2.

Unwirksame Wirksame Toxische LetMe Thera- Stoff Dosis Dosis Dosis Dosis peut ischer

in mg/kg in mg/kg in mg/kg in mg/kg Index

C o e a i n . . . . . Novocain . . . . . Tutococain . . . . Pantocain . . . . Pautbesin . . . . . Percain . . . . .

i i0 6 1 6 0,2

2 20

9 2 8 0,5

4 25 12 2 8 0,75

7,5 40 15

8 20

e~wa 4

2 1,25 1,30 1,0 1,0 1,5

Dazu ist folgendes zu sagen: Die s t~rksten Effekte t r a t en immer im Laufe der ersten 3 Minuten ein, u m dann ~ul3erst rasch wieder abzufal len bis auf den Ausgangswert , mi t Ausnahme der Pereainwirkung, die hie ganz zuriiekging innerhalb der Versuchszeit . Die wi rksamen Mengen bewegten sieh meistens zwischen 1/2 und 1/s der legmen Dosis, die ana]ept isch wirk- same Dosis lag ganz in der Nghe der Krampfdos i s ; die ~herapeutische Brei te sehwankt durehweg zwischen 1 und 2. Es ist also nieht zu erwarten, dal3 den lokalanaesthet ischen Mitteln als Analept ica eine Bedeutung zu- kommt , da ihre therapeut isehe Brei te viel zu gering is~. Dazu k o m m t noch, dal~ offenbar die einzelnen Tiere eine sehr verschiedene Empfiinglich- keit fiir die Lokalanaes the t iea besi~zen. So wirkte z. B. die Krampfdos i s

T a b e l l e 3.

Stoff

Wirksame Dosis

i. v . /kg Kan.

in mg

MinimMe Krampf-

dosis i. v . /kg Kan.

in m g

Thera- penti- seher Index

Untersucher

Stryehnin . . . . . . . . . . . Base A des Icorals (m-Oxy-N-i~thyl-

di/ithyl-amino~thyl-aminobenzol) Lobelin . . . . . . . . . . . . Hexeton . . . . . . . . . . . . Cardiazol . . . . . . . . . . . . Coramin . . . . . . . . . . . . Coffein . . . . . . . . . . . . . Camphogen . . . . . . . . . . .

0,1

0,1 0,2 1,0 2,0

10,0 20,0

5,0

0,18

10,0 1,5 2,0

10,0 50,0 50,0 10,0

1,8 ~ E i c h h o l t z (unverSffent-

100,0 IJ licht) 7,5 / 2,0 5,0 Schfibel 2,55,0 [u . Gehlen 11

2,0 I-

11 Schiibel , I4. u. W. Gehlen : Arch. f. exper. Path. 133, 295.

lJber die zentrale Wirkung der Lokalanaesthetiea. 21

1.

Minuten nach der Injektion des Tatocains

7 8 I 9 10 11 13 14 15 16 17

15/230 15/240 15/240 14/210

12 i i

12/g00

18 20

- - 1 1 / ~ 1 0

des Tutoeains, 12 mg/kg bei einem Tier, nieht eimnal analepgiseh. Es wurde davon abgesehen, genane Vergleiehstitrationen mit anderen analeptiseh wirksamen Substanzen wie Coramin, tIexeton usw. auszufiihren. Wie aus der Tabelle 3 hervorgeht, besitzen diese alle eine unvergleichlieh h6here therapeutische Breite. Zusammenfassend lggt sich also sagen, dab zwar allen darau{ untersuchten Lokalangsthetieis eine analeptisehe Wirkung auf die Atmung zukommt, da.g jedoeh die Wirkung nut sehr geringe toxische Breite besitzt.

II. hnalget ische Wirkung der Lokalanaesthetica.

Methode.

Nach Weiss 12 ist die R~gniersche Methode - - Reizsummation an der Cornea des Kaninchens als MaB der Reizstgrke - - geeignet zur Messung eines analgetisehen Effektes. Er hat den - - fiir eine pharmakologische Methode entscheidenden - - Naohweis geliefert, dab es m5glich ist, un- bekannte Morphiumdosen mi~ dieser Me,bode zu bes~immen. Spgter hat S c h m i d t la diese Me~hode zur 3{essung anderer Analgetiea verwandt. Die von Weiss und S e h m i d t durehgearbeitete Methode ist indessen fiir Untersuohungen der Benzoesiiurereihe ungeeignet, da die zentrale Wirknng der Substanz zu kurz erseheint. Wit waren daher gezwungen, anders vorzugehen, und injizierten die analgetisehe Substanz erst naeh Abklingen der Lokalangsthesie. Wit haben uns iiberzeugt, dab man auf diese Weise die analgetisehe Wirkung des Morphins, wie sie bei den Versuehen yon Weiss zutage trat, aueh messen kann, und somi~ die yon uns abgegnder~e Methode flit die Feststellung des analgetisehen Effektes brauohbar ist (Tabelle 4:). Wit haben ferner die Feststellung yon Weiss , dab grebe Tiere (beIgisdle Riesen) fib" diese empfindliehen Versuche sieh am besten eignen, bestgtigt gefunden. Bei einigen Versuehen reiehte eine 2 %ige Novoeain- 15sung bei 2 Minuten Einwirkung zur Angsthesie nieM aus; dureh Naeh- trgufeln yon Novoeain konnte dann voile Angsthesie erzielt werden. Da es abet schien, als ob die Ergebnisse dadureh getriibt werden, wttrde Bin Versueh, bei dem nioht gleieh volle Angsthesie vorhanden war, abgebroehen. Tabelle 4 zeig~ ausfiihrlich den normalen Verlauf eines Versuehes.

12 Weiss, A.: Arch. f. exper. Path. 167, 2. Heft. -- is Schmidt, H.: Uber die Priifungen der a.nalytischen Wirktmg yon P~'amidon u. Coffin usw. Inaug.- Diss. I~Snigsberg 1933.

22 W. Ksll~ und E. GROPP:

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~ber die zentrale Wh'kung der Lokalanaesthetiea. 23

Einem Tier yon 3,6 kg wurde, naehdem die an~isthesierende Wirkung des Novoeains an der Cornea schon stark abgefatlen war, intraven6s 0,9 ecru einer 2~oigen MorphintSsung verabfolgt. Vender 3. his zur 11. Minute war volle An- ~sthesie zu verzeiehnen.

Naehdem so mit der Methode genfigend Erfahrungen gesammelt waren, wurde dem einen yon uns unbekannte Dosen yon Lokalanaestheticis zur Priifung gegeben. Die Tabellen 5 und 6 bringen eine i~oersieht fiber die einzelnen Ergebnisse. Von den Lokalanaesthetieis war mit Ausnahme yon Coeain loraktiseh keine analgetiseh wirksam. Es erfibrigt sieh also, diese Versuehe in der Tabelle anzuffihren. Tabelle 5 zeigt demnaeh dig Wirkung yon 2 mg/kg Coeain und yon der Kombination 2 mg/kg Coeain mit 8 mg/kg Coffein. Von 10 Versuehen hatten 8 analgetisehe Wirkung.

In Tabelle 6 stehen die Versuehe mit 1/4, 1/2 und 1 ecru Iml01etol pro kg K6rpergewieht.

Bespreehung der Ergebnisse.

W~hrend sieh der analgetisehe Effekt des Morphiums naeh der oben erw~ihnten l e t h o d e noeh gut messen l'~13t, zeigt die Untersuehung der Iokal- angsthetisehen Mittel, dab hierzu die Methode entweder zu wenig empfind- lieh ist, oder dab den Mitteln eine nut seN: sehwaehe analgetisehe Wirkung zukommt. Lediglieh beim Coeain wurde in der Mehrzahl der Fiille eine analgetisehe Wirkung beobaehtet. Wit haben daraufhin Coeain mit Coffein kombiniert in iihnlieher Weise, wie kS beim Impletol mit Novoeain der Fall ist. t i ler zeigte sieh, dug der analgetisehe Effekt dutch Coffein keine Verstiirkung erfi~hrt. DiG Kombination Novoeaia + Coffein zeigte selbst in sehr hohen Dosen nut ein weehselndes Bild, es waren fast ebensoviele Versuehe negativ wie positiv, fiber 10 Kontrollversuehe mit physiologi- seher KoehsalzlSsung und mit Coffein allein waren immer negativ.

III. Weckwirkung der Lokalanaesthetica. (Unter Mitarbeit von P a u l SzendrS . )

Die Weckwirkung analeptisch wirkender Substanzen hat durch die Arbeiten yon K i l i a n fiber Coramin eine erhebliche loraktische Bedeutung erhalten.

)lethode. Bei den Kaninohen wurde eine Reetalnarkose mit 0,15 bzw. 0,30 g/kg Avertin

eingeleitet. Sobald die 1Reflexe erloschen bzw. herabgesetzt waren, wurde intra- venOs das Lokalanaesthetieum verabfolgt. Es wurden Dosen gewiihlt, die sieh als stark analeptiseh wirksam herausgestellt batten. Nur wenn innerhalb weniger Minuten das Tier den 14opf yon a llein aufriehtete mid Gehversuehe maehte, wurde der Versueh ats posi~iv gewertet. In vielen FiLllen wurden naeh der Injektion starke, kurzdauernde Bewegungen des Kopfes und der Vorderbeine beobaehtet, ohne daft jedoeh die Reflexe positiv waren. Diese Tiere zeigten dann naeh wenigen Minuten wieder tiefen Sehlaf. Im folgenden sei ein Versueh mit Coeain gesehildert: Ein Kaninehen yon 3,5 kg Gewieht erhglt 0,3 g Avertin pro kg rectal. Naeh 8 Minuten zeigt das Tier Seitenlage, naeh 12 Nlinuten sind die Reflexe nut noeh schwaeh,

24 W. K~IL und E. G~oPr.

die Atmung ist auf 36 Atemziige in der Minute herabgegangen. Naeh weiteren 5 ~inuten erhglt clas Tier 2 mg/kg Coeain. Bereits 2 Minuten sparer sind die Reflexe wieder stark positiv, die Atmung ist auf 50 Atemzfige in der Minute heraufgegangen; naeh weiteren 3 Minuten hebt das Tier den Kopf trod stellt die Vorderbeine auf. Naeh insgesamt 9 Minuten naeh der CoeMninjektion sitzt das Tier auf, ist jedoeh noeh sehr sehl~frig; naeh weiteren 5 Minuten ist die Coeainwirkung wieder ab- geklungen, das Tier hat wieder Seitenlage und erwaeht vSllig erst naeh insgesamt 46 Minuten nach der Injektion.

Man sieht aus diesem Versueh, dal~ dem Cocain offensiehtlieh eine Weekwirkung, wie sie Iiir den Chloralhydratschlai schon M o s s o besehreibt, auch bei der Avertinnarkose zukommt. Bei Anwendung kMner Avertin- dosen (0,15 g/kg) bleiben die Tiere wach. Alle iibrigen Lokalanaesthetica zeigten selbst in fast letalen Dosen keine oder hSehstens eine sehr schwache, Weckwirkung. Das Ergebnis der zahlreichen Versuehe ist in der Tabelle 7 zusammengestellt.

Tabelle 7.

Subst~nz Avertin Lokalanaesthetica Effekt in mg/kg

Coeain . . . . . .

TatocMn . . . . . Pantocain . . . . Panthesin . . . . Percain . . . . .

0,15 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30

2 2

20 und 30 12 ,, 18 2 5

0,5 und 1

+ + ? ?

Z u s a m m e n f a s s u n g .

1. Cocain, Novocain, Tutoeain, Pantocain, Panthesin und Pertain besitzen am morphinisierten Kaninchen eine a n a l e p t i s e h e Wirkung.

2. Die atemerregende Dosis der untersuehten Lokalanaesthetica liegt direkt an der toxisehen Dosis. Die grSgte therapeutisehe Breite in dieser Reihe hat das CocMn (2,0).

3. Die a n a l g e t i s e h e Wirkung wird gemessen naeh einer modifizierten Methode yon R 4 g n i e r : demnach besis nut das Coeain eine schwache analgetisehe Wirknng.

4. Bei Kombination -con Cocain mit Coffein t ra t ebenfalls eine schwaehe analgetisehe Wirkung auf, wiihrend die yon Novoeain -~ Coffein am Kaninehen unsieher war.

5. I m Avertinsehlaf bzw. Narkose hat in der Benzoes~urereihe nut Coeain eine siehere W e e k w i r k u n g .