Tierärztliche Umschau 45. Jahrgang 1. Oktober 1990 10/90

Zeitschrift für alle Gebiete der Veterinärmedizin

Prof. Dr. Dr. h.c. Gerrit Dirksen zum 65. Geburtstag 665

Espinasse: Biotechnologie und Buiatrik / Biotechnology and buiatrics 666

Mayr und Siebert: Untersuchungen über die Wirksamkeit des Paramunitätsindu-cers PIND-ORF auf den durch Transportstreß ausgelösten Kortisolanstieg beim Pferd / Studies of the paraspecific immunostimulant PIND-ORF on transport induced stress in horses 677

Straub: Impfstoffe gegen Viruskrankheiten beim Pferd / Vaccines against bovine viral diseases 682

Menzel: Erfahrungen mit der Kryochirurgie beim Rind / Studies of cryosurgery in cattle 689

Heckert, Appel und Hofmann: Beobachtungen zur Infektion mit BVD/MD-Virus bei Kälbern in Rinderbeständen Schleswig-Holsteins / Epidemiological observations on B V D / M D virus infection of calves in Schleswig-Holstein 700

Guth und Gründer: Orale Behandlung der Trichophytie des Rindes / Oral treatment of trichophytosis 707

Scholz und Thomsen: Intraabomasale Phosphat-Substitution - Möglichkeit zur raschen Behebung akuter P-Mangelzustände des Rindes? / Intra-abomasal administration of phosphorus: A better way to treat acute hypophosphataemia of cattle? 714

Doli und Breitner: Die Harnkonzentration als Parameter zur Beurteilung des Exsikkosegrades bei Kälbern mit Neugeborenendiarrhoe / Urinary specific gravity as an indicator of dehydration in calves with neonatal diarrhoea 722

Distl, Schams, Graf, Meyer und KräuBlich: Untersuchungen an Kälbern mit proportioniertem Zwergwuchs / Investigations of calves affected by proportionale dwarfism 727

Liebich, Reusch, Schwarz und Mayer: Funktionelle Morphologie der bovinen Pansenschleimhaut - fütterungsabhängige Regression und Proliferation des kollagenfaserigen Bindegewebes der ruminalen Zotten / Functional morphology of the ruminal mucosa of cattle 732

Rambeck, Schäfer, Hänichen und Zucker: Vergleichende Kalzinogenität von Vitamin D 3 - und Vitamin D2-Metaboliten beim Kaninchen / Comparative calcinogenicity of vitamin D 3 and vitamin D 2 metabolites in rabbits 739

Stöber, Rehage, Bobenstetter und Stockhofe-Zurwieden: Mesotheliose bei einem Kalb 743

Garry und Klee: Untersuchungen zur biologischen Halbwertszeit und Toxizität

von Digoxin bei Kälbern / Investigations on digoxin half-life and toxicity in calves 750

Heinze: 200 Jahre veterinärmedizinische Ausbildung in Berlin 754

Seite: Der Tierarzt zwischen Diktatur und Demokratie 759 Vet-Report 763

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Personal ia

Aus der DDR

Hochschulnachrichten

Aus dem Gerichtssaal

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Impressum

Termine 770

T i e r a r z t ! . U m s c h a u 4 5 , 7 5 0 - 7 5 4 ( 1 9 9 0 )

Aus der II. M e d i z i n i s c h e n T i e r k l i n i k ( V o r s t a n d : Prof. D r . D r . h.c. G. D i r k s e n ) der Universität München

Untersuchungen zur biologischen Halbwertszeit und Toxizität von Digoxin bei Kälbern v o n F . B . G a r r y u n d W. K l e e

(4 T a b e l l e n , 1 9 L i t e r a t u r a n g a b e n )

K u r z t i t e l : D i g o x i n - H W Z u n d -Toxizität b e i Kälbern

S t i c h w o r t e : D i g o x i n - K a l b - D i g o x i n - H a l b w e r t s z e i t - Digoxin-Toxizität

Zusammenfassung: A n sechs Kälbern (Körpermasse 1 0 0 -1 1 0 kg) w u r d e n n a c h m e h r m a l i g e r i n ­travenöser A p p l i k a t i o n v o n D i g o x i n i n verschiedenen D o s i e r u n g e n ( 2 x 1 2 [igl k g , 4x12 \ i g l k g , 2 x 1 8 \ i g l k g , 4 x 1 8 [igt k g , 2 x 2 4 \ i g l k g u n d 4 x 2 4 \ i g l k g ) k l i n i ­sche, e l e k t r o k a r d i o g r a p h i s c h e u n d

p h a r m a k o k i n e t i s c h e U n t e r s u c h u n g e n ( m i t Hilfe eines k o m m e r z i e l l e n D i -g o x i n - E L I S A ) durchgeführt. E r g e b n i s ­se: D e r E L I S A e r w i e s s i c h a l s geeignet, a u c h i n R i n d e r s e r u m D i g o x i n a b e i n e r K o n z e n t r a t i o n v o n 0,3 n g l m l nachzu­w e i s e n . D i g o x i n - S e r u m s p i e g e l z w i ­schen 0,8 u n d e t w a 2,0 n g l m l w a r e n

m i t R e d u k t i o n der H e r z f r e q u e n z , d a r -überliegende Spiegel m i t k l i n i s c h e n ( D e p r e s s i o n , A n o r e x i e , r e d u z i e r t e K o t ­konsistenz, Nasenausfluß) u n d e l e k t r o -k a r d i o g r a p h i s c h e n (ausgeprägte Si-n u s b r a d y k a r d i e , Verlängerung des PR-I n t e r v a l l s , A V - B l o c k I I . G r a d e s ) I n t o x i ­k a t i o n s e r s c h e i n u n g e n v e r b u n d e n . D i e H a l b w e r t s z e i t l a g zwischen 5,5 u n d 7 Stunden. D i e t h e r a p e u t i s c h e B r e i t e v o n D i g o x i n s c h e i n t b e i m R i n d ähnlich ge­r i n g zu sein w i e b e i a n d e r e n Spezies.

Abstract Investigations on digoxin half-life and toxicity in calves E l e c t r o - c a r d i o g r a p h i c a l a n d p h a r m a -c o k i n e t i c studies, u s i n g a c o m m e r c i a l d i g o x i n E L I S A , w e r e c a r r i e d o u t after r e p e a t e d i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n of d i g o x i n a t doses v a r y i n g f r o m I 2 j x g l k g t o 2 4 \ L g l k g g i v e n t w i c e o r t h r e e times d a i l y . The E L I S A p r o v i d e d a means of e s t i m a t i n g d i g o x i n i n b o v i n e serum a t c o n c e n t r a t i o n s i n excess of 0 3 n g l m l . D i g o x i n c o n c e n t r a t i o n s between 0.8 a n d 2 . 0 n g l m l w e r e a s s o c i a t e d w i t h a r e d u c t i o n i n h e a r t r a t e , g r e a t e r c o n c e n ­t r a t i o n s w e r e a s s o c i a t e d w i t h c l i n i c a l ( d e p r e s s i o n , a n o r e x i a , d i a r r h o e a a n d n a s a l d i s c h a r g e ) a n d e l e c t r o c a r d i o -g r a p h i c ( m a r k e d sinus b r a d y c a r d i a , e l o n g a t e d P R - i n t e r v a l a n d II degree A V b l o c k ) signs of t o x i c i t y . Half-life was e s t i m a t e d a t 5.5 t o 7 h o u r s . The t h e r a -p e u t i c i n d e x of d i g o x i n f o r c a t t l e was as l i m i t e d as f o r o t h e r species.

Einleitung Auch wenn die Behandlung von Rin­dern mit Herzglykosiden (HG) nicht üblich ist, gibt es Indikationen für den Einsatz von Digoxin und Digitoxin bei dieser Spezies ( D a v i s u n d G a r b , 1963; F e l l e r s et a l , 1975; M c Q u i r k et a l , 1983). Kälber werden als Versuchstiere bei Studien zur Pathophysiologie des Kreislaufs verwendet, und die Pharma­kodynamik von Digoxin wurde an Käl­bern als Modell untersucht (Stanley et a l . , 1980). In einer Arbeit über die Pharmakokine­tik von Digitoxin bei erwachsenen Rin­dern wurde nach intravenöser Injektion eine biologische Halbwertszeit von zwei bis drei Stunden berichtet ( B e n t h e et a l , 1983). Eine solch kurze Halb­wertszeit macht den Einsatz von Digi-

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O R I G I N A L E N

toxin bei Rindern unpraktisch. Wenn die geringe therapeutische Breite von HG beim Rind in ähnlicher Weise be­steht wie bei anderen Spezies, bedingt eine kurze Halbwertszeit häufige Ap­plikationen, damit ein therapeutischer Effekt erzielt, aber toxische Wirkung vermieden wird ( S m i t h , 1975; D e R i c k e t a l , \ 9 1 8 ; B e r m a n etat., 1980, 1982). Die Pharmakokinetik von Digoxin wur­de bei Schafen verschiedenen Alters untersucht, wobei die biologische Halb­wertszeit bei erwachsenen Mutterscha­fen länger als bei Lämmern war: 15,2 bzw. 13,7 Stunden ( B e r m a n et a l , 1980; 1982; Höngen u n d F r i e d m a n , 1982; Da- et a l . , 1985). Die Pharmako­kinetik von Digoxin bei erwachsenen Rindern nach einmaliger intravenöser Applikation ist ebenfalls beschrieben worden ( K o t i t z et a l . , 1983). Eine ver­gleichbare Studie bei Kälbern ist uns jedoch nicht bekannt. Ebenso wurde die Toxizität von Digoxin für Rinder nicht beschrieben. Bei Untersuchungen an Schafen waren Plasmaspiegel zwischen 0,9 und 2,7 ng/ml bei sechs von 12 erwachsenen Tieren mit Intoxikations­erscheinungen verbunden ( B e r m a n et a l . , 1980).

Die Entwicklung immunologischer Methoden zur Bestimmung der Blut­spiegel von H G hat die Untersuchung ihrer Pharmakokinetik und Toxizität er­leichtert ( S m i t h , 1975; B u t l e r u n d L i n ­d e n b a u m , 1975). Diese Tests ermögli­chen genaue Messungen auch bei den niedrigen Konzentrationen (ng/ml), die für therapeutische Effekte dieser Wirk­stoffe notwendig sind ( D o h e r t y , 1968; 1973; M a r c u s , 1975; S m i t h , 1975; Ber­

man et a l . , 1980; K o r i t z et a l , 1983). Ein ELISA zur Messung von Digoxin-konzentration in menschlichem Serum wird kommerziell angeboten. Er erfor­dert keine Ausrüstung, die nicht in je­dem klinischen Labor vorhanden wäre. Über die Anwendung eines ELISA zur Bestimmung von Herzglykosiden im Rinderserum liegen keine Berichte vor. Ziel der vorliegenden Untersuchungen war zum einen die Beurteilung der Brauchbarkeit eines ELISAs zur Be­stimmung von Digoxinkonzentrationen im Rinderserum. Zum anderen sollte der Test verwendet werden, um die Korrelation von Digoxin serumspiegeln und Intoxikationserscheinungen bei

Kälbern nach mehrfacher intravenöser Digoxinapplikation zu untersuchen.

Eigene Untersuchungen Material und Methoden Serumdigoxinkonzentrationen wurden mit einem kommerziellen ELISA-Test° ermittelt. Seren von vier gesun­den, unbehandelten Rindern wurden vermischt. Mit diesem Mischserum wurden Digoxinlösungen 2 ) mit einer Konzentration von 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 3,3, 5,0 ng/ml hergestellt und mit dem ELISA jeweils im Doppelansatz ge­messen. Daraus wurde die prozentuale Wiederauffindungsrate für Digoxin be­rechnet. Der ELISA wurde in der vom Hersteller empfohlenen Weise durchgeführt. Die untere Nachweisgrenze dieser Methode wird mit 0,3 ng/ml angegeben. Bei Werten über 5,0 ng/ml wurde die Mes­sung nach Verdünnung mit digoxinfrei-em Serum wiederholt.

Versuchstiere Sechs DBV-Kälber im Alter von etwa drei Monaten und einer Lebendmasse von etwa 100-110 kg wurden für die Versuche verwendet. Eine gründliche klinische Untersuchung ergab bei kei­nem der Tiere Hinweise auf Gesund­heitsstörungen. Bei allen Kälbern wa­ren die Werte für Hämatokrit, Harn­stoff, Kreatinin, Kalzium, Natrium, Ka­lium, Chlorid, Gesamteiweiß, AST und GGT innerhalb der Normalbereiche, sowohl vor als auch nach dem Versuch. Die Fütterung bestand aus Milchaus-tauscher in einer Menge von 5% der Körpermasse zweimal täglich; außer­dem wurden Heu und Wasser ad libitum angeboten.

Versuchsanordnung Digoxin 3 ) wurde in einer Konzentration von 0,25 mg/ml nach dem in Tabelle 1 wiedergegebenen Schema über einen Venenkatheter in die Vena jugularis ap­pliziert. Die Blutproben wurden in drei­stündigen Abständen bis zur 72. Stunde

1) Enzymun-Test Digoxin (Boehringer Mann­heim). Wir danken der Firma Boehringer Mann­heim für die freundliche Überlassung von Test­kits. 2) Gereinigtes Digoxin-Pulver, zunächst in Ätha­nol gelöst, dann mit Serum zu den jeweils ge­wünschten Konzentrationen verdünnt. 3) LANICOR-Boehringer Mannheim

(0,25 mg/ml)

aus der gegenüberliegenden Drosselve­ne entnommen. Beim zeitlichen Zu­sammentreffen von Digoxinapplikation und Probenentnahme wurden die Pro­ben unmittelbar vor der Digoxinappli­kation entnommen. Falls vor der 72. Stunde Intoxikationserscheinungen auftraten, wurden Digoxinapplikation und Probenentnahme beendet. Das Blut wurde bis zur vollständigen Gerinnung in Glasröhrchen aufbe­wahrt, das Serum innerhalb von 3 Stun­den gewonnen und bei -15 °C höch­stens einen Monat bis zur Digoxinmes-sung aufbewahrt. Die Digoxinhalbwertszeit im Serum wurde durch Eintragung der Serumkon­zentration in Abhängigkeit des Entnah­mezeitpunktes auf halblogarithmi-schem Papier ermittelt. Die Kälber wurden während des gesam­ten Versuches hinsichtlich Anzeichen von Digoxin Wirkung und eventueller Intoxikationserscheinungen überwacht.

Zu jedem der Probenentnahmezeit­punkte wurde eine Herzauskultation durchgeführt und Herzfrequenz sowie -rhythmus festgehalten. Elektrokardio­gramme wurden vor der ersten Digo­xinapplikation sowie 9, 27, 32, 45 und 72 Stunden danach angefertigt. Zusätz­liche EKGs wurden aufgenommen, wenn bei der Auskultation Herzarrhyth­mien festgestellt wurden. Weiterhin wurden Appetit, Haltung, Verhalten, Pansenbewegungen und Kotkonsistenz als Parameter für Intoxikationserschei­nungen kontrolliert. Bei jedem Kalb wurden 24 Stunden nach Ende des Ver­suches eine klinische Untersuchung und ein E K G durchgeführt.

Ergebnisse Digoxinnachweis und -serumspiegel Im ELISA wurden 95 ± 8% des Di ­goxins aus Mischserum wiedergefun­den. Der Variationskoeffizient für Wie­derholungsmessungen in der Serie war 8%. Diese Ergebnisse zeigen, daß der ELISA ein brauchbarer Test zur Be­stimmung von Digoxin im Rinderse­rum ist. Die Meßergebnisse für die Testlösung mit der niedrigsten Dig-oxinkonzentration (0,25 ng/ml) zeigten die größten Schwankungen, aber diese Konzentration ist unter der unteren Nachweisbarkeitsgrenze des Tests. Mit dem ELISA können Konzentrationen

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Tab. 1: Verwendetes Dosierungsschema für die intravenöse Applikation von Digoxin bei sechs Kälbern Tier Nr.

Einzeldosis 'ftig/kg)

Dosierungs-intervall (h)

Tagesdosis (ug/kg)

Anzahl der Einzeldosen

12 12 18 18 24 24

12 6

12 6

12 6

24 48 36 72 48 96

7 13 7

Tab. 2: Digoxin-Konzentration im Serum bei sechs Kälbern nach mehrfacher iv-Applikation im Abstand von 6 oder 12 Stunden Tier-Nr. Tagesdosis Digoxinkonzentration im Serum (ng/ml)

(pg/kg) unmittelbar vor 3 h post appl. der nächsten Appl. (»Maximum«) (Minimum)

24 (2x12) 48 (4x12) 36 (2x18) 72 (4x18) 48 (2x24) 96 (4x24)

1,0 - 1,15 1,8 - 2 , 2 5 1 ,75-2 ,3 2,35 - 2,5 2,35 - 2,75 2,5 - 3 , 8

0,6 - 0 , 8 1 ,25- 1,65 0,6 - 0 , 8 K2 - 1,5 1,1 - 1,35 1 ,45- 1,8

Untersuchter Zeitraum (h nach Versuchsbeginn)

51 - 7 5 51 - 7 5 51 - 7 5 24 - 45* 51 - 7 5 24 - 45*

*Bei den Kälbern 4 und 6 wurde der Versuch nach 45 h wegen ausgeprägter Intoxikationserscheinungen abgebrochen.

Tab. 3: PR-Intervalle (PR) in sec im Elektrokardiogramm und Herzfrequenzen (HF) bei sechs Kälbern vor und bei mehrfacher iv-Applikation von Digoxin (Dosierungen s. Tab. 1) Tier Nr. Ausgangswerte Zeitpunkte nach Beginn des Versuchs

27 h 32 h 45 h PR HF PR HF PR HF PR HF

1 0,14 80 0,13 72 0,14 72 0,13 82 2 0,15 84 0,15 64 0,16 69 0,15 62 3 0,11 84 0,13 60 0,12 70 0,12 64 4* 0,13 80 0,12 60 0,13 60 0,16 72 5 0,12 76 0,12 60 0,13 64 0,12 66 6** 0,17 75 0,18 67 0,17 54 0,17 51 Kalb 4 zeigte im Zeitraum 32 bis 45 Stunden nach Versuchsbeginn Sinusarrhythmie

* Kalb 6 zeigte ab 9 h nach Versuchsbeginn Sinusarrhythmie und ab 32 h bis 45 h AV-BIock IL Grades

Tab. 4: Klinische Symptomatik bei sechs Kälbern nach iv-Applikation von Digoxin in unterschiedlicher Dosierung

Tier Tages-Dosis K 1 i n i s c h e S y m p t o m a t i k Nr. (ug/kg) Depression Inappetenz Pansen­ Verminderte Sonstige Symptome

hypo­ Kotkonsi­motorik stenz

1 24 (2x12) N N N N keine 2 48 (4x12) + + N N keine 3 36 (2x18) N N N N keine 4 72 (4x18) ++ ++ N + Sinusarrhythmie,

Nasenausfluß 5 48 (2x24) N N N N keine 6 96 (4x24) ++ ++ + ++ AV-Block II. Grades

Nasenausfluß N = Symptom nicht vorhanden (unauffällig) + = Symptom geringgradig ausgeprägt ++ = Symptom deutlich ausgeprägt

unter 0,3 ng/ml nicht zuverlässig ermit­telt werden In Tabelle 2 sind die bei den sechs Käl­bern ermittelten Digoxinserumkonzen-trationen aufgeführt. Die drei Stunden

nach der Digoxinapplikation entnom­menen Proben (»Maximalwerte«) ent­stammen der Mitte zwischen den Appli­kationen bei Kälbern mit viermal tägli­cher Anwendung und sind relativ früh

im Intervall der Kälber mit zweimal täglicher Injektion. Wahre Maximal­werte sind innerhalb von Minuten nach der intravenösen Injektion zu erwarten und wurden in dieser Untersuchung nicht ermittelt. Die niedrigsten Werte wurden unmittelbar vor der erneuten Applikation von Digoxin ermittelt. Bei den Kälbern 4 und 6 wurden Applika­tion und Probenentnahme nach 45 Stunden wegen deutlicher Intoxika-lionserscheinungen abgebrochen. Bei Kälbern mit 12stündigen Dosie­rungsintervallen stieg die Digoxinse-rumkonzentration zum Zeitpunkt von drei Stunden nach der Applikation bis zur 39 . -51 . Stunde. Danach schienen die Konzentrationen ein Plateau zu er­reichen. Diese Werte sind in Tabelle 2 dargestellt. Bei den Kälbern mit 6stün-digen Dosierungsintervallen stiegen die entsprechenden Werte schneller an und erreichten zwischen der 27. und 39. Stunde ein Plateau.

Auf der Basis des Abfalls der Digoxin-serumkonzentrationen zwischen den Entnahmezeitpunkten wurde die Di-goxinhalbwertszeit im Serum bei die­sen Kälbern mit etwa 5,5 bis 7 Stunden bestimmt. Die Versuchsanordnung er­laubte keine differenziertere Beschrei­bung pharmakokinetischer Parameter.

Klinische Beobachtungen Vor der Applikation von Digoxin be­wegten sich die Herzfrequenzen mit 75 - 85 Schlägen pro min im physiologi­schen Bereich. Während des Versuches kam es bei allen Tieren zu deutlichen Veränderungen der Herzfrequenz. Re­präsentative Werte sind in Tabelle 3 aufgeführt. Ausmaß und Dauer der Ver­änderungen der Herzfrequenzen vari­ierte zwischen den Kälbern und waren nicht immer dosisabhängig. Folgende Trends wurden beobachtet: 1. Nach der ersten Digoxinapplikation sank die Herzfrequenz innerhalb von 5 bis 10 min deutlich (um 8 bis 20 Schlä­ge pro min) und blieb bis maximal 2 Stunden erniedrigt. 2. Bei Serumdigoxinkonzentrationen unter 0,8 bis 1,0 ng/ml bewegten sich die Herzfrequenzen gewöhnlich zwi­schen 75 und 90 Schlägen pro min, während höhere Spiegel mit Herzfre­quenzen zwischen 60 und 72 Schlägen pro min assoziiert waren. Bei einem Kalb (Nr. 6, Digoxindosis 24 p.g/kg

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O R I G I N A L E N

viermal täglich) wurde eine absolute Bradykardie beobachtet (Herzfrequenz unter 55 Schlägen pro min), als die Wirkstoffkonzentration im Serum zwi­schen 2,75 und 3,8 ng/ml betrug. 3. Bei den beiden Kälbern mit der höch­sten Dosierung (Kalb Nr. 4 bzw. Nr. 6) waren die Herzfrequenzen nach 32 bzw. 9 Stunden schwierig zu bewerten, weil diese Tiere Sinusarrhythmie ent­wickelten, und die Herzfrequenzen sich bei Bewegung der Tiere oder Manipula­tion sehr ausgeprägt veränderten. Dies wurde als Anzeichen für Intoxikation gewertet. Die Veränderungen bei den anderen kli­nischen Parametern sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die drei Kälber mit zwei­mal täglicher Applikation blieben kli­nisch unauffällig. Kalb Nr. 2 zeigte nach etwa 50 bis 60 Stunden verringer­ten Appetit und wurde ruhig und etwas niedergeschlagen. Die Kälber 4 und 6 zeigten nach 24 bis 36 Stunden deutli­che Depression, deutlich erniedrigte Freßlust, verringerte Kotkonsistenz und Nasenausfluß.

Elektrokardiographische Beobacht­ungen Die PR-Intervalle der Kälber bewegten sich zwischen 0,11 und 0,18 sec; sie sind in Tabelle 3 aufgeführt. Nach der Applikation von Digoxin blieb das PR-Intervall bei allen Kälbern (außer Kalb 4) unverändert. Der Ausgangswert für das PR-Intervall betrug bei diesem Tier 0,12 bis 0,13 sec und erhöhte sich nach 45 Stunden auf 0,16 sec. Nach 32 Stun­den hatte sich eine ausgeprägte Sinus­arrhythmie entwickelt und persistierte bis zur 45. Stunde, als die Probenent­nahme beendet wurde. Bei allen ande­ren Kälbern schwankten die PR-Inter­valle um höchstens 0,01 sec um die jeweiligen Ausgangswerte ohne ein­deutige Tendenz zur Verlängerung. Kalb 6 zeigte nach neun Stunden eine ausgeprägte Herzrhythmusstörung vom Typ einer Sinusarrhythmie. Nach 32

Stunden hatte sich die Arrhythmie ver­schlimmert, und es wurde auf der Basis des Ausfalls des QRS-Komplexes nach etwa jeder dritten der ansonsten regel­mäßigen P-Wellen ein AV-Block II. Grades diagnostiziert. Zu diesem Zeit­punkt unterschied sich das PR-Intervall nur um 0,01 sec vom Ausgangswert. Der AV-Block persistierte bis zur 45. Stunde. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Applikation abgebrochen. Die Nachuntersuchung der Kälber 24 Stunden nach Beendigung des Versu­ches ergab keine Hinweise auf noch bestehende Toxizitätssymptome. Alle Kälber waren klinisch unauffällig mit regelmäßigem Herzrhythmus, norma­lem Verhalten und Appetit.

Diskussion Der ELISA erwies sich als brauchbar zur Bestimmung von Digoxinkonzen-trationen im Rinderserum. Das Versa­gen dieses Tests bei Konzentrationen unter 0,3 ng/ml ist für das klinische Monitoring unbedeutend, weil wirksa­me und toxische Digoxinkonzentratio-nen deutlich höher sind ( M a r c u s , 1975; S m i t h , 1975; B u t l e r u n d L i n d e n b a u m , 1975). Die Bedeutung von Serumdigoxinkon-zentrationsbestimmungen ergibt sich aus der geringen therapeutischen Breite der HG. Unwirksame, therapeutische und toxische Serumspiegel überlappen sich bei anderen Spezies erheblich ( B u t ­l e r u n d L i n d e n b a u m , 1975; S m i t h , 1975; D e R i c k et a l , 1978; B e r m a n n et

a l , 1980). In Verbindung mit erhebli­cher individueller Variation der Reak­tion ( M a r c u s , 1975; S m i t h , 1975) erfor­dert diese geringe therapeutische Breite eine genaue Beobachtung des klini­schen Status und in fraglichen Fällen die Bestimmung der Glykosidblutspie-gel. Die klinische Symptomatik von Digi-talistoxizität bei Rindern ist bisher nicht beschrieben worden. Digitalisintoxika­tionen bei Mutterschafen traten bei

Plasmadigoxinspiegeln von 0,9 bis 2,7 ng/ml auf ( B e r m a n et a l , 1980). Die in dieser Arbeit beschriebenen Symptome beschränken sich auf Herzarrhythmien, während Verhaltensveränderungen und andere klinische Befunde nicht be­schrieben werden. Auf der Basis unse­rer Ergebnisse scheinen Lethargie/De­pression, Anorexie und leichter Durch­fall reproduzierbare Symptome der Di ­gitalisintoxikation bei Kälbern zu sein. Die elektrokardiographischen Anzei­chen der Digitaliswirkung scheinen bei Kälbern vor Eintreten der toxischen Wirkung minimal zu sein. Bei den un­tersuchten Kälbern traten keine erkenn­baren Veränderungen im PR-Intervall auf, mit der Ausnahme eines Kalbes, bei dem eine Verlängerung dieser Strecke beobachtet wurde, als jedoch andere Anzeichen der Digitalisintoxi­kation schon deutlich waren. Ausge­prägte Sinusarrhythmie und AV-Block II. Grades wurden auch beobachtet, je­doch als Intoxikationssymptome und nicht als Zeichen der Digitalisierung angesehen. Auch bei erwachsenen Schafen wurde keine Verlängerung des PR-Intervalls nach Digoxinapplikation festgestellt, obwohl einige Tiere Toxi-zitätserscheinungen zeigten ( B e r m a n et a l , 1980). Die Kälber in dieser Untersuchung zeigten Reaktionen auf Serumdigoxin-spiegel, die denjenigen bei anderen Spezies vergleichbar sind. So erschei­nen Digoxinspiegel um 1,0 ng/ml thera­peutisch zu sein (herabgesetzte aber re­gelmäßige Herzfrequenz), während die Herzfrequenz bei Serumkonzentratio­nen unter 0,8 ng/ml gewöhnlich nicht verändert war. Individuelle Unterschie­de und eine geringe Differenz zwischen effektiven und toxischen Serumspie­geln waren ebenfalls festzustellen. An­zeichen von Toxizität traten bei Serum-konzentrationen zwischen etwa 1,8 und 3,8 ng/ml auf. Derartige Erscheinungen wurden jedoch nur bei drei von fünf Kälbern gesehen, deren Serumspiegel

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über einen erheblichen Teil des Dosie­rungsintervalls 2,0 ng/ml überstieg (vgl. Tabelle 2). Diese Ergebnisse legen den Schluß nahe, daß Serumdigoxin-konzentrationen zwischen 0,8 und 1,5 ng/ml als therapeutisch, aber nicht toxisch angesehen werden können, während Spiegel bei oder über 2,0 ng/ ml mit einem hohen Risiko der Toxizi­tät verbunden zu sein scheinen. Diese Verhältnisse sind vergleichbar mit den Befunden bei anderen Spezies ( B u t l e r u n d L i n d e n b a u m , 1975; S m i t h , 1975; D e R i c k et a l , 1978; B e r m a n et a l , 1980). Es ist bemerkenswert, daß die drei Käl­ber, die Anzeichen einer Intoxikation zeigten, diejenigen waren, welche Di­goxin in sechsstündigen Intervallen be­kamen. Obwohl die Kälber 3 und 5 drei Stunden nach den Applikationen hohe Serumdigoxinspiegel hatten, waren ihre Spiegel auch längere Zeit unter 2 ng/ml, bevor die nächste Digoxinappli-kation stattfand. Die ermittelte Halbwertzeit von Di­goxin war bei den Kälbern mit 5,5 bis 7 Stunden geringgradig kürzer als die für erwachsene Rinder beschriebene (7,8 Stunden; K o r i t z et a l , 1983). In ähnlicher Weise war die Digoxinhalb-wertszeit bei Lämmern kürzer als bei erwachsenen Mutterschafen (13,7 bzw. 15,2 Stunden; B e r m a n et a l , 1980; 1982). Bei Durchführung der soge­nannten langsamen Sättigung führen Dosierungsintervalle unter oder bis zur biologischen Halbwertszeit innerhalb von drei Halbwertszeiten zu 90% und innerhalb von fünf Halbwertszeiten zu 97% des endgültigen Steady-state-Spiegels ( B i g g e r , 1975; G i b a l d i u n d P e r r i e r , 1975). Ein Dosierungsintervall von sechs Stunden für die Digox inap-plikation sollte bei Kälbern am zweiten Behandlungstag ein Plateau der Serum-digoxinkonzentration produzieren, was in guter Übereinstimmung mit den hier gewonnenen Ergebnissen steht. Auf der Basis der vorliegenden Ergeb­nisse läßt sich mit Vorbehalt eine Do­sierungsempfehlung für die intravenöse Applikation von 3- bis 4mal 10 bis 12 |ig/kg ableiten. Eine kurze Digoxin-halbwertszeit hat den Vorteil, daß kon­stante Blutspiegel relativ schnell er­reicht werden können, aber den Nach­teil, daß häufige Applikationen des Arzneimittels notwendig sind. Die ora­

le Applikation würde dieses Problem verringern, aber Digitalisglykoside sol­len im Pansen zerstört werden ( J e n k i n s , 1988).

Schrifttum /. B e n t h e , H . H . , G . Dirkseti und A . Weissmüller ( 1 9 8 3 ) : U n t e r s u c h u n g e n über d i e Digitoxinkon-zentration im Blutplasma des R i n d e s hei unter­s c h i e d l i c h e r D o s i e r u n g . B e r t . Münch. Tierärztl. Wschr. 9 6 , 3 9 7 - 4 0 1 . 2. B e r m a n , W., J. M u s s e i man und R. S h o r t e n c a r -r i e r ( 1 9 8 0 ) : The p h y s i o l o g i c effexts of d i g o x i n u n d e r steady-state d r u g c o n d i t i o n s in n e w h o r n a n d adult sheep. C i r c u l a t i o n 6 2 , 1 1 6 5 - 1 1 7 1 . 3. B e r m a n , W., J. M u s s e l m a n a n d R. S h o r t e n c a r -r i e r ( 1 9 8 2 ) : The p h a r m a c o k i n e t i c s of d i g o x i n in n e w h o r n a n d adult sheep. J. P h a r a m a k o k i n e t i c s a n d B i o p h a r m a c e u t i c s 1 0 . 1 7 3 - 1 8 6 . 4 . Bigger, .1. T. ( 1 9 7 5 ) : P h a r m a c o l o g i c a n d clini-c a l c o n t r o l o f a n t i a r r h v t h m i c d r u g s . AmerJ. M e d . 5 8 , 4 7 9 - 4 8 7 . 5. B u t l e r , V. P . , a n d J . L i n d e n b a u m ( 1 9 7 5 ) : S e r u m Digitalis m e a s u r e m e n t s in the assessment ofdigi-talis r e s i s t a n c e a n s sensitivity. A n w . J. M e d . 5 8 , 4 6 0 - 4 6 9 . 6. D a v i s , L . E., a n d S. G a r b ( 1 9 6 3 ) : Treatment of a c o w with c o n g e s t i v e heart f a i l u r e . J. A m e r . Vet. M e d . Ass. 1 4 2 . 2 5 5 - 2 5 7 . 7. D e R i c k , A . , F. M. B e l p a i r e , M . C. B o g a e r t et al. ( 1 9 7 8 ) : Plasma c o n c e n t r a t i o n s of d i g o x i n a n d digitoxin d u r i n g digitalization of healthy dogs a n d dogs woth c a r d i a c f a i l u r e . Am. J. Vet. Res. 3 9 . 8 1 1 - 8 1 5 . 8. D i x . L . P . . S. A . B a i , R . A . Rogers et a l . ( 1 9 8 5 ) : P h a r m a c o k i n e t i c s of d i g o x i n in sheep: limitations of the use of h i o l o g i c a l half-life f o r i n t e r s p e c i e s e x t r a p o l a t i o n . Am. J. Vet. Res. 4 6 . 4 7 0 - 4 7 2 . 9. D o h e r t y , ,1. E. ( 1 9 6 8 ) : The c l i n i c a l p h a r m a c o -togy o f d i g i t a l i s q l v c o s i d e s : a r e v i e w . AmJ. M e d . Sei. 2 5 5 , 3 8 2 - 4 1 4 . 1 0 . D o h e r t y , J. E. ( 1 9 7 3 ) : Digitalis g l y c o s i d e s :

p h a r m a c o k i n e t i c s a n d their c l i n i c a l i m p l i c a t i o n s . A n n . Int. M e d . 7 9 , 2 2 9 - 2 3 8 . 1 1 . F e l l e r s , G . , P . A r d i n g t o n a n d R . C i m p r i c h ( 1 9 7 5 ) : C l i n i c o p a t h o l o g i c a l Conference. J. A m e r . Vet. M e d . Ass. 1 6 6 , 7 0 0 - 7 0 6 . 1 2 . G i b a l d i . M . , a n d D . P e r r i e r ( 1 9 7 5 ) : P h a r m a ­c o k i n e t i c s . M a r c e l D e k k e r . New York. 1 3 . Höngen, T. ./., a n d W. F. F r i e d m a n ( 1 9 8 2 ) : A g e - r e l a t e d effects of d i g o x i n ort m y o c a r d i a l c o n ­t r a c t u itx a n d N a - K p u m p in sheep. Am.,f. P h v s i o l . 243 ( H e a r t C i r c P h y s i o l ) : H 5 1 7 - H 5 2 2 . 1 4 . J e n k i n s . W. L . ( 1 9 8 8 ) : Ruminant p h a r m a c o l o -gy. I n : B o o t h . N . H . . a n d L . E. M c D o n a l d ( H r s g . ) : V e t e r i n a r y P h a r m a c o l o g y a n d T h e r a p e u t i c s 6. Auflage. Iowa State University Press. A r n e s . Iowa. 15. Koritz, G . G . , K . L . A n d e r s o n , C. A . Neff-Davis et a l . ( 1 9 8 3 ) : P h a r m a c o k i n e t i c s of d i g o x i n in cattle, J. vet. P h a r m a c o l . T h e r a p . 6 , 1 4 1 - 1 4 8 . 1 6 . M a r c u s , F. 1 . ( 1 9 7 5 ) : Digitalis p h a r m a c o k i n e ­tics a n d m e t a b o l i s m . A m . 1. M e d . 5 8 , 4 5 2 - 4 5 9 . 17. M c Q u i r k , S. M . , W. W. M u i r . R. A . S a m s et a l . ( 1 9 8 3 ) : A t r i a l f i b r i l l a t i o n in c o w s : c l i n i c a l f i n d i n g s a n d t h e r a p e u t i c c o n s i d e r a t i o n s . . / . A m e r . 'Vet. M e d . Ass. 1 8 2 , 1 3 8 0 - 1 3 8 6 . 1 8 . Smith. T. W. ( 1 9 7 5 ) : Digitalis toxicity: e p i d e -miology a n d c l i n i c a l use of s e r u m c o n c e n t r a t i o n m e a s u r e m e n t . Am. J. M e d . 5 8 . 4 7 0 - 4 7 6 . 1 9 . S t a n l e y . T. H . . .1. K . L u n n . W. S. L i u et al. ( 1 9 8 0 ) : P e r i p h e r al v a s c u l a r a n d d i r e et c a r d i a c effects of d i g o x i n in the calf. Anesth. A n a l q . 5 9 . 1 1 - 1 8 .

Anschrift der Autoren: Prof. Dr. F. B. Garry, Dept. of Clinical Science, Colorado State University, Fort Collins, CO, USA Prof. Dr. W. Klee, Klinik für Rinder­krankheiten, Tierärztliche Hochschule Hannover, Bischofsholer Damm 15, D-3000 Hannover 1

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