Update for Beginners Trends und Entwicklungen in der Onkologie · Informationsquellen Leitlinien...

Update for Beginners Trends und Entwicklungen in der

Onkologie

PD Dr. P. Markus Deckert

Update for whom?

• Wie werde/bleibe ich „up to date“? Informationsquellen, „quick reference“

• Perioperative Therapiekonzepte Neoadjuvante und adjuvante Therapien

• Targeted Therapies Antikörper Tyrosinkinaseinhibitoren

• Personalisierte Medizin Prädiktion des Therapieerfolgs

Informationsquellen Leitlinien

• Versuch, evidence based medicine zu kanonisieren Sehr unterschiedlicher Umfang und variable Qualität – teils Lehrbuchcharakter mit

100 Seiten Text, teils Algorithmen und Checklisten im Präsentationsformat • Begrenzte Halbwertzeit, bedürfen ständiger Pflege und Überarbeitung, erscheinen

jedoch nur in mehrjährigen Abständen • Unterschiedliche Systeme der Evidenzlevel durch verschiedene Fachgesell-

schaften, Vereinheitlichung für den deutschsprachigen Raum durch Arbeits-gemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)

S3 Systematisch entwickelt mit Logik-, Entscheidungs- und (Behandlungs-) Ergebnisanalyse, Bewertung klinischer Bedeutung der verwendeten Studien und regelmäßiger Überprüfung), detaillierte und geschlossen dokumentierte Beweislage.

S2 formale Konsensfindung oder formale Recherche der Beweislage mit offen zugänglicher Dokumentation

S1 Expertengruppe, informeller Konsens, bisher ohne geschlossen dokumentierte Beleglage

Leitlinien Evidenzklassen und Empfehlungen

Evidenzklasse Ia wenigstens eine Meta-Analyse methodisch hochwertiger, randomisierter, kontrollierter Studien Ib mindestens eine große, methodisch hochwertige randomisierte, kontrollierte Studie IIa mindestens eine hochwertige, jedoch nicht randomisierte und kontrollierte Studie IIb mindestens eine gut angelegte quasi-experimentelle Studie III gut angelegte (methodisch hochwertige), nicht-experimentelle deskriptive Studien IV Evidenz aufgrund von Berichten der Experten-Ausschüsse oder Expertenmeinungen oder

klinischer Erfahrung anerkannter Autoritäten; beschreibende Studien V Fallserie oder eine oder mehrere Expertenmeinungen Empfehlungsgrad A „Soll“: randomisierte kontrollierte Studie von guter Qualität und Konsistenz, die sich direkt auf die

jeweilige Empfehlung bezieht und nicht extrapoliert wurde (Evidenzebenen Ia und Ib) B „Sollte“: klinische Studien guter Qualität, nicht randomisiert, mit direktem Bezug zur Empfehlung

(Evidenzebenen II oder III) oder Extrapolation, falls Bezug zur spezifischen Fragestellung fehlt C „Kann“: (Konsentierte) Expertenmeinung oder klinische Erfahrung anerkannter Autoritäten

(Evidenzkategorie IV) oder Extrapolation von Evidenzebene IIa, IIb oder III. Auf die Fragestellung anwendbare Studien von guter Qualität nicht vorhanden oder nicht verfügbar

Informationsquellen Leitlinien

• Deutsche S3-Leitlinien http://www.awmf.org/leitlinien

• ESMO Clinical Practice Guidelines http://www.esmo.org/education-research/esmo-clinical-practice-guidelines.html

• NCCN-Guidelines http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp

• DGHO Onkopedia http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien

http://www.awmf.org/leitlinien

http://www.esmo.org/education-research/esmo-clinical-practice-guidelines.html

http://www.esmo.org/education-research/esmo-clinical-practice-guidelines.html

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp

http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien

Informationsquellen Kommerzielle Online-Dienste

• Up do Date www.uptodate.com

Anspruch: Gesamte Medizin teuer, nur auf Englisch, häufig sehr US-spezifisch

• Onkologie 2012/13 www.onkologie2013.de

Website und Druckausgabe, kostenlos, sehr knapp

http://www.uptodate.com/

http://www.onkologie2013.de/

Informationsquellen „Urquell“: Originalartikel

• PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?db=pubmed

• Originalartikel häufig online und kostenlos, meist aber immer noch kostenpflichtig

• Reviewzeitschriften

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?db=pubmed

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?db=pubmed

Informationsquellen Kongresse und „Update“-Seminare

• Jahreskongresse der DGHO, DKG, ESMO, ASCO, ASH

• Update Onkologie jährlich im Juni/Juli in Duisburg/Essen, München, Dresden, Hamburg

• OnkoUpDate jährlich im Januar / Februar in Berlin und Wiesbaden

Perioperative Therapiekonzepte Adjuvante Therapien

• Postoperative Therapie, Rationale: Elimination von mikroskopischem Resttumor und zirkulierenden Tumorzellen nach kompletter Resektion Ziel: Verhinderung von lokalen und metastatischen Rezidiven

• Grundsätzlich etabliertes Konzept, aber: Wer profitiert wirklich?

• Beispiele (willkürlich ausgewählt): Mamma-Ca Ovarial-Ca NSC-Bronchial-Ca Magen-Ca Colon-Ca GIST




• Beispiele Mamma-Ca Ovarial-Ca NSC-Bronchial-Ca Magen-Ca Colon-Ca GIST

Adjuvante Radiatio nach brusterhaltender Therapie gesichert LR! OS?

Systemische adjuvante Therapie: Individuelle Entscheidung nach Rezidiv- und Mortalitätsrisiko sowie Ansprechwahrscheinlichkeit auf eine Therapie (Entscheidungshilfe: Adjuvant!Online).

Therapieauswahl anhand Luminal-Typ (Hormonexpression), Her2-Expression, Ausdehnung, Proliferationsrate und Präferenz der Patientin: Hormontherapie, Aromataseinhibitoren, Trastuzumab, Chemotherapie (Anthrazykline, Taxane)

Genexpressionsprofile (Mammaprint, Oncotype) in klinischen Studien MINDACT, TAILORx





Kontroverse Diskussion.

Metaanalyse: mit platinbasierter Adjuvanz besseres Gesamt- (Hazard ratio 0,71) und progressionsfreies Überleben (HR 0,67)

Allerdings 2/3 der Pat. mit suboptimaler Staging-OP!

Empfehlung: 6 Zyklen Carboplatin bei intermediären oder hohem Risiko

Alternative: Carboplatin / Paclitaxel 3 Zyklen (darüber hinaus nur höhere Toxizität)

·





Im Gegensatz zu anderen erst seit Mitte 1990er systematisch verfolgt.

Metaanalyse: Stadium BSC mit Cisplatin-haltiger Adjuvanz IA schlechtere Prognose! IB 64 % 67 % II 39 % 49 % III 26 % 39 %

2007, 8.147 Patienten aus 30 Studien: signifikanter OS-Vorteil von 4 % (60 → 64 %) nach 5 Jahren.

Aber: Mehrzahl der Patienten > 70 J, Raucheranamnese, relevante kardiovaskuläre, pulmonale und metabolische Komorbidität, deshalb ungeeignet.





„Cunningham vs. MacDonald“

Adjuvante Radiatio in den USA Standard, dort Überlegenheit gegenüber Nachsorge gezeigt – Grund: geringere D2-Resektionsrate als in Europa?

Standard hier: neoadjuvante + adjuvante ECF-Chemotherapie ab T3 / N+ (MAGIC-Studie, Cunningham et al 2006): 5J-OS von 23 % auf 36,3 % verbessert. ECF-Protokoll gleichwertig mit DCF, EOX...

Neuere Daten zeigen ähnlichen Vorteil gegenüber Nachsorge für MacDonald-Protokoll auch bei optimal D2-resezierten Patienten: Option, falls neoadjuvante Therapie „verpasst“ wurde?





Adjuvante Chemotherapie empfohlen im Stadium III (N+), zu diskutieren im Stadium II mit Risikofaktoren: - weniger als 12 exstirpierten Lymphknoten - schlecht differenziertem Tumor - vaskulärer, lymphatischer oder perineuraler Invasion, - Tumorobstruktion oder Perforation oder pT4 [II]

Neuere Risikoprädiktoren

-Mikrosatelliteninstabilität (günstig) - Deletion 18q- (ungünstig) - K-RAS-Mutationen, - TP53, TGFBR 2, DCC und TS-Genexpression

(Oncotype DX Colon Cancer: 12-Gen multivariater PCR-Assay)





Adjuvante Therapie mit Imatinib

Zugelassen bei Hochrisiko-Patienten (> 5 cm oder Mitosen >5/50 HPF) ohne bisher eindeutige Überlebensdaten (sekundäre Imatinib-Resistenz?)

Unklar: Bedeutung für Patienten mit intermediärem Risiko? Behandlungsdauer?

Mutationsanalyse von KIT und PDGFRA (weiterer Hochrisikofaktor) empfohlen

Perioperative Therapiekonzepte Neoadjuvante Therapien

• Präoperative Therapie, Rationale: Verkleinerung des Tumors, um Resektabilität zu verbessern Präemptive Verhinderung von Metastasen


• Beispiele Mamma-Ca Lokal fortgeschrittene Stadien oder um BET zu ermöglichen Cervix-Ca Laufende EORTC-Studie, frühere Ergebnisse ohne klares Ergebnis Ösophagus Standard, distales Adeno-Ca wie Magen-Ca, Plattenepithel: Radiochemo Magen-Ca Neoadjuvant-adjuvante Kombination mit ECF Standard bei T3 oder N+ Rektum-Ca Neoadjuvante Radiochemo und adjuvante Chemo bei T3 oder N+ Prostata-Ca Neoadjuvante und adjuvante Hormontherapie definitive Radiatio flankierend Sarkome Verschiedene neoadjuvante Ansätze zur Erzielung von Operabilität / Extremitätenerhalt

Molekulare Therapie Antikörper

Alemtuzumab

MabCampath

humanisiert

CD52-Antigen auf Lymphozyten

CLL, T-NHL, ALL

Apolizumab Remitogen

humanisiert

HLA-DR-Antigen auf B-Lymphozyten

Solide Tumoren, ALL, CLL, NHL

Bevacizumab

Avastin

humanisiert

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

Darmkrebs, Brustkrebs, NSCLC

Cetuximab

Erbitux

chimär

EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Rec.)

Darmkrebs, Kopf-/Halstumoren

Eculizumab

Soliris

humanisiert

C5 Komplement-Faktor

Paroxysm. nächtl. Hämoglobinurie

Epratuzumab LymphoCide

humanisiert

CD22-Antigen

NHL, ALL

Galiximab -

chimär

CD80-Antigen

Non-Hodgkin-Lymphome

Gemtuzumab-Ozogamicin

Mylotarg

humanisiert, Calicheamicin

CD33-Antigen

Akute myeloische Leukämie

Ibritumomab-Tiuxetan

Zevalin

murin, 90Y-markiert

CD20-Antigen auf B-Lymphozyten

NHL (Radioimmuntherapie)

Lumiliximab -

chimär (Macaque/human)


Chronische lymphatische Leukämie

Mepolizumab Bosatria

humanisiert

Interleukin-5

Hypereosinophilie-Syndrom,

Oregovomab OvaRex

murin

CA-125

Ovarialkarzinom

Panitumumab

Vectibix

human

EGF-Rezeptor (Epidermal Growth Factor Rec.)

EGF-R-pos. Tumoren, insb. CRC

Pertuzumab Omnitarg

humanisiert

HER2/neu-Rezeptor Klinische Studien

Rituximab

MabThera

chimär


Non-Hodgkin-Lymphome

Tositumomab

Bexxar

murin, 131I-markiert


NHL (Radioimmuntherapie)

Trastuzumab Herceptin

humanisiert

HER2/neu-Rezeptor

Brustkrebs, Magenkarzinom

Zanolimumab HuMax-CD4

human

CD4-Antigen auf T-Lymphozyten

T-Zell-Lymphome

Name

Präparat

Typ

Zielstruktur

Anwendungsgebiet


• Im weitesten Sinne heute nur noch Stoffgruppe mit verschiedensten Wirkprinzipien

– „Dumb targets“: gezielte Aktivierung des Immunsystems

– Unterbrechung von Signalkaskaden – Antiangiogenese

• Gegenwärtig vor allem Erweiterung von Indikationen (Bevacizumab, Cetuximab)

Fc – receptor ADCC

EpCAM

CD3 – T-Zellen


• Im weitesten Sinne heute nur noch Stoffgruppe mit verschiedensten Wirkprinzipien

– „Dumb targets“: gezielte Aktivierung des Immunsystems

– Unterbrechung von Signalkaskaden – Antiangiogenese

• Gegenwärtig vor allem Erweiterung von Indikationen (Bevacizumab, Cetuximab)

• Neu zugelassen (USA): Pertuzumab Blockade auch von Erb-Heterodimeren Verlängertes PFS bei Her2-positivem metastasiertem Mamma-Ca

erbB-2

P P

P P

Trastuzumab

P P

P P

RAS-MAP-Signalweg Proliferation mTOR Anti-Apoptose

erbB-3

erbB-2/3 Dimer

P P

P P

Pertuzumab

RAS-MAP-Signalweg Proliferation mTOR Anti-Apoptose

Molekulare Therapie Tyrosinkinaseinhibitoren

• Intrazelluläre Blockade aktivierender Phosphorylierungsschritte von Signalwegen

• Häufig Antikörper mit extrazellulärer Wirkung auf Rezeptoren derselben Signalweges

• „Prototyp“: Imatinib (BCR-ABL Fusionsgen, Resistenz bei Mutationen Nilotinib, Dasatinib

• EGFR: Erlotinib, Gefitinib • Her-2: Lapatinib • Multi-Kinase-Inhibitoren

VEGF PDGF FLT-3 raf c-kit EGFR Substanz R1 R2 R3 α β Vandetanib + + Pazopanib + + + + + + Sorafenib + + + + + Sunitinib + + + + + + +

Molekulare Therapie EGFR-Ras-Signalweg Extrazellulär • Cetuximab • Panitumumab

Intrazellulär • Erlotinib • Gefitinib

EGFR Expression in soliden Tumoren Kopf / Hals Tumore 90-100 % NSCLC 40 - 80 % Prostata-Ca 40 - 80 % Mamma-Ca 14 - 91 % Kolorektales Ca (25) - 80 % Magen-Ca 33 - 74 % Ovarial-Ca 35 - 70 % Pankreas-Ca 30 - 50 %

EGF

EGF-Receptor

JAK

Grb2

SOS Ras

STAT1

Raf

MEK

STAT3 ERK

DNA-Synthese, Zellwachstum

P P

P P

P P

P P

JAK

Grb2

SOS Ras

STAT1

Raf

MEK

STAT3 ERK

DNA-Synthese, Zellwachstum

Molekulare Therapie Antiangiogenese Prototyp: • Bevacizumab

extrazelluläre VEGF-Neutralisierung

Intrazellulär Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren • Sunitinib Nierenzell-Ca • Sorafenib Leberzell-Ca • Pazopanib Nierenzell-Ca • Vandetanib medull. Schilddrüsen-Ca

Molekulare Therapie Proteasom-, mTOR-Inhibitoren Proteasom Kontrollfunktion über:

-Proliferation -Zellzyklusregulation: Cycline, CDKs -Aufrechterhaltung der Apoptose -Transkriptionsprozesse -Immunfunktionen: CD-4, DC

• Bortezomib Multiples Myelom

mTOR Zentrum komplexer Signalwege, Integrator von Wachs-

tumssignalen und Nährstoffangebot

• Temsirolimus • Everolimus Vorwiegend kombinierte Wirkung auf

Tumorproliferation und Angiogenese

Personalisierte Medizin Individuelle molekulare Therapie • Mamma-Ca

Hormonrezeptorexpression (Luminal-Typ A oder B) Antiöstrogene Her2-Expression Trastuzumab uPA/PAI-1 – Rezidivrisiko adjuvante Therapie?

• Bronchiales Adeno-Ca

ALK-Translokationen, ROS (3-4 % der Fälle) Crizotinib EGFR-Aktivierung (12 %) Erlotinib, Gefitinib in klinischen Studien: K-RAS, BRAF, Her2, cMet

• Malignes Melanom BRAF-Mutation (40 – 50 %) Vemurafenib (Dabrafenib in Studien) c-KIT Imatinib in Studien NRAS, MET Trametinib in Studien PD-1 – Expression („programmed death): Antikörper in Studien

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