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Vakuumbeschichtungen in der Medizintechnik: Grundlagen für biokompatible Anwendungen -

Verfahren und Produkte - Probleme und Risken

Jürgen M. Lackner, Wolfgang Waldhauser JOANNEUM RESEARCH Forschungsges.m.b.H. Laserzentrum Leoben Leobner Straße 94 A-8712 Niklasdorf Tel. +43 3842 81260 2305 Fax. +43 3842 81260 2310 Email. [email protected] Kurzfassung Die Oberfläche von Biomaterialien (Implantaten) steht in ständigem Kontakt zum menschlichen Organismus. Dadurch ergeben sich hohe Anforderungen an deren Biokompatibilität. Vakuumbeschichtungsverfahren (PVD, CVD) sind bereits heute Stand der Technik für eine Reihe von Anwendungen wie künstliche Gelenksimplantate und Netze zum Schließen von Bindegewebsbrüchen, wobei vielfach auf bewährte Beschichtungen wie Titannitrid, Titan und diamantähnlicher Kohlenstoff (DLC) zurückgegriffen wird. Die vorliegende Arbeit beschreibt einerseits die Problematik der Biokompatibilität von Beschichtungswerkstoffen und deren Herstellverfahren, zeigt andererseits aber auch eine Vielzahl von derzeitigen medizintechnischen Anwendungen und Produkten auf, deren Oberfläche bereits mit PVD- und CVD-Verfahren biofunktional optimiert wird. Keywords Biokompatibilität, PVC, CVD, Beschichtungen, Medizintechnik

J.M.Lackner et al. 1

mailto:[email protected]

1. Einleitung

Als Biomaterial werden allgemein synthetische oder nichtlebende natürliche Materialien oder Werkstoffe bezeichnet, die in der Medizin für therapeutische oder diagnostische Zwecke eingesetzt werden und dabei in unmittelbaren Kontakt mit biologischem Gewebe des Körpers kommen. Diese Materialien treten dabei in chemische, physikalische und biologische Wechselwirkungen mit den entsprechenden biologischen Systemen. Biomaterialien und insbesondere Implantatmaterialien haben in der medizinischen Anwendung eine zunehmende Bedeutung. Die steigende Lebenserwartung der Bevölkerung erfordert auch Mobilität bis ins hohe Alter, wodurch Gelenks- und Zahnersatz, aber auch chirurgische Eingriffe am Herz-Kreislauf-System notwendig werden. Zusätzlich benötigen auch unfallchirurgische und plastisch-chirurgische Behandlungstechniken körperverträgliche Biomaterialien. Betrachtet man den menschlichen Organismus, werden Implantate in fast allen Bereichen eingesetzt. Eine Übersicht dazu gibt Abb. 1.

Abb. 1: Einsatzgebiete von Implantaten im menschlichen Körper Wie bei vielen technischen Anwendungen werden auch bei Biomaterialien an die Oberfläche – d.h. an die Kontaktfläche zum menschlichen Organismus – und an das Innere des Bauteils deutlich unterschiedliche Anforderungen gestellt. Diesen nachzukommen, stellt die Oberflächentechnik vor neue, hohe Herausforderungen, bietet aber ein sehr weites Anwendungsgebiet für innovative Konzepte, sind doch fast alle derzeit in der Implantologie verwendeten Werkstoffe technische Werkstoffe und nicht primär für biologische Belange entwickelt worden. Entsprechend erfüllen die in der Implantologie verwendeten Biomaterialien die mechanischen Anforderungen in exzellenter Weise, während von biologischer Seite in zweierlei Hinsicht Optimierungsbedarf besteht: Einerseits sind alle


metallischen Implantatwerkstoffe besonders in bakteriell entzündlichen Situationen korrosionsanfällig und andererseits denaturieren sie an der Oberfläche adsorbierte Eiweiße [Repenning 2006]. Im Folgenden werden wir zunächst die Wechselwirkung von synthetischen Materialien zu biologischen Systemen und die möglichen auftretenden Problemstellungen darstellen. Daran anschließender Abschnitt wird sich mit den Möglichkeiten der Oberflächenbehandlung mittels Plasmabeschichtungsmethoden und die derzeit verwendeten Beschichtungsmaterialien und Produkte detailliert in Abhängigkeit der biologischen Umgebung (Knochen, Bindegewebe, Blut) beschäftigen. Schlussendlich soll noch auf die Testverfahren zur Biokompatiblitätsprüfung kurz eingegangen werden.

2. Reaktionen von biologischen Systemen auf synthetische Materialien

2.1 Biokompatibilität Materialien sind biokompatibel, falls sie die Eigenschaft besitzen, in einer biologischen Umgebung eine gewünschte Funktion zu erfüllen und eine bestimmte („milde“) Reaktion des biologischen Gastgebers hervorrufen [Williams 1987]. Je geringer die Wechselwirkung des Implantats mit seiner biologischen Umgebung ist, desto „bioinerter“ kann dieses Biomaterial bezeichnet werden. Die Biokompatibilität wird hauptsächlich von den folgenden vier Einflussfaktoren bestimmt:

• Gastgeber (umliegendes biologisches System) o Gewebetyp und -ort o Alter und Geschlecht o Gesundheitszustand

• Implantiertes Material o Chemische Zusammensetzung im Inneren und an der Oberfläche sowie

chemische Stabilität und sich gegebenenfalls bildende Abbauprodukte o Oberflächenrauhigkeit, -energie und -ladung o Physikalische Stabilität

• Implantat o Größe und Form o Mechanische Eigenschaften (Elastizität)

• System o Operationstechnik – Verbindung des Implantats zum Gewebe

Mangelnde Biokompatibilität äußert sich meistens in lokalen Entzündungsreaktionen, Infektionen und systemischen Reaktionen des umliegenden Gewebes oder des gesamten Organismus, welcher im Kontakt zum synthetischen Material steht [Ratner 2004]. Lokale Entzündungsreaktionen des Gastgebers werden immer durch Verletzung des zuvor gesunden Gewebes ausgelöst. Damit kommt es zum Austritt von Blut aus Blutgefäßen, wodurch es sehr rasch zur Wechselwirkung von zum Beispiel der Implantatoberfläche mit den Blutbestandteilen kommt. Proteine (z.B. Fibrinogen) adsorbieren sogleich auf der synthetischen Oberfläche und bilden eine vernetzte Matrix, ähnlich wie dies auch bei der Blutgerinnung zu beobachten ist (genauere Erklärung: siehe Abschnitt 5.1.1). Weiße Blutzellen (Neutrophile) erreichen diese vernetzte Fibrinmatrix und bilden eine provisorische


Matrix aus, die das Implantat umschließen (akute Entzündung, bis ~3 Tage nach Implantation). Der Übergang von diesen akuten in chronische Entzündungsphasen wird durch die Differentierung von Neutrophilen in Makrophagen (Riesenzellen) und deren Angriff auf das synthetische Material (sog. Fremdkörperreaktion) beschrieben (ab ~3 Tage nach Implantation). Gleichzeitig werden verstärkt neue Blutgefäße gebildet, um die Verletzung mit Nährstoffen und weiteren Zellen zu versorgen, wodurch die Regeneration beschleunigt wird. Je mehr chemische Signalstoffe (Cytokine) ausgeschüttet werden, desto mehr Fibroblasten werden an die Oberfläche des synthetischen Materials transportiert und können Kollagen herstellen, welches für die Einkapselung (Fibrosis) des Biomaterials verwendet werden kann (ab etwa ~2 Wochen nach Implantation). Derartige Einkapselung (Isolierung) durch die Kollagenhülle führt zu geringerem Stofftransport und zu einem Abklingen dieser chronischen Entzündung. Ein Problem durch das implantierte Material tritt dann auf, wenn diese Kollagenkapsel zu einem späteren Zeitpunkt aufbricht, und wiederum der Kreislauf der chronischen Aktivitäten starten kann. Ist der Angriff durch die Makrophagen auf das synthetische Material erfolgreich, so spricht man von Resorption (Abbau) von nicht-toxischen Materialien. Ist das synthetische Material toxisch, kann dies auch zum Gewebstod – beginnend in der Umgebung des Implantats – führen. Infektionen treten immer dort auf, wo Bakterien Grenzflächen besiedeln können. Durch das Bakterienwachstum auch unter extremen Bedingungen, sind z.B. ~10% aller metallischen Biomaterialoberflächen bei der Implantation mit Bakterien infiziert. Eine Vermeidung von Infektionen ist durch die Gabe von Antibiotika, eine Besiedlung der Biomaterialoberflächen durch Zellen vor der Implantation oder durch chemische Modifizierungen der Biomaterialoberfläche zur Blockade der Bakterienadhäsion und des Bakterienwachstums erreichbar. Zu den systematischen Komplikationen im Kontakt von synthetischen Materialien und biologischer Umgebung zählen die chemische Toxizität, die Ansammlung von Abbauprodukten und übermäßige Entzündungen. Derartige Komplikationen treten meist weit entfernt vom eigentlichen chirurgischen Eingriff (Implantat) auf und können durch Anhäufung von chemisch oder mechanisch abgebauten Produkten gesteigert werden. Dies sind z.B. Veränderungen der Atmung, Gelenksschwellungen, Veränderungen des Blutbilds und des Urins. Vielfach treten nicht-immunogene Reaktionen (d.h. ohne Beteiligung des Immunsystems, z.B. Zell- oder Proteinschädigungen) auf, wobei diese generell konzentrationsabhängig sind und nur bei Überschreitung eines Schwellwerts auftreten. Bedeutender sind aber systemische Toxizitätskomplikationen als Folge der Beteilung des Immunsystems. Bei einem erneuten Kontakt steigt das Ausmaß der Reaktionen (Hypersensitivität, allergischer Schock). Eine Explantation ist dann unvermeidlich, da keine physikalische Barriere zur biologischen Umgebung bei implantierten Biomaterialien vorhanden ist. 2.2 Abbau von Biomaterialien in biologischen Umgebungen Wie bereits im vorhergehenden Abschnitt geschildert, kommt es bei fast jedem Kontakt eines Biomaterials mit biologischer Umgebung zu einem chemischen Angriff auf das Biomaterial (ausgenommen bei vollkommen bioinerten Materialien). Vielfach ist der damit verbundene Bioabbau wünschenswert (z.B. bei chirurgischen Fäden), in anderen Anwendungen bereitet dieser aber Probleme bzgl. der Langzeitstabilität und wird als (Bio-)Korrosion bezeichnet. Die


physikalisch-chemischen Rahmenbedingungen für den Angriff im Organismus lassen sich einfach definieren:

• pH-Wert „neutral“ (Blut: 7.4, Zellen/Gewebe: 5-8, Magen: 2-3, Darm: 8-11) • Temperatur „niedrig“ (36.5 bis max. 41°C) • Ionenkonzentration „mittel“ (< 0.15 mol/l)

Unter diesen äußeren Einflüssen neigen die einzelnen für Implantate verwendeten Werkstoffgruppen zu unterschiedlichen Degenerationsphänomenen: Ein chemischer Abbau geht über das Lösen von chemischen Bindungen (Solvolyse, Photolyse, Thermolyse) oder eine Oxidation, der physikalische Abbau über Mineralisation (Calzifizierung, Ablagerung von Kalzium-Salzen aus insbesondere Blut auf den synthetischen Implantatoberflächen), Ausbluten, Brechen, Plastifizieren und Quellen. Generell werden alle Kunststoffe (Polymere) in biologischen Umgebungen angegriffen. Bioabbaubare Polymere enthalten zum schnelleren Abbau funktionelle Gruppen, die leicht gelöst werden können – z.B. durch Hydrolyse mit zum Teil katalytisch wirkenden Säuren/Basen, Salzen oder Enzymen. Bei Metallen spielt vor allem wässrige Korrosion eine bedeutende Rolle: Ionen werden in anodischer Reaktion von Metalloberflächen abgelöst, andererseits rekombinieren Sauerstoff und Wasserstoff zu Wasser oder verbinden sich zu OH-Gruppen. Im Gleichgewicht bildet sich eine Doppellage an Ladungen an der Metalloberfläche, durch welche die Korrosion zum Stillstand kommt. In biologischen Umgebungen kann sich dieses Gleichgewicht aber nicht einstellen: Metallionen reichern sich in der biologischen Umgebung des Implantats an, und Elektronen können von der Metalloberfläche z.B. mit Hilfe von Proteinen abfließen. Das Metall löst sich somit kontinuierlich auf. Dabei haben die Oberflächeneigenschaften (Rauhigkeit, etc.) großen Einfluss. Folge sind kleinräumiger Lochfraß in Löchern einer passivierenden Schicht und Spannungsrisskorrosion bei gleichzeitiger Einwirkung von mechanischen Beanspruchungen, oder großräumige Reibkorrosion durch gleichzeitige tribologische Beanspruchung. Keramische Werkstoffe (z.B. Aluminiumoxid, Titanoxid, Siliziumoxid) sind im Allgemeinen sehr beständig in biologischen Umgebungen. Nur sehr wenige biokompatible keramische Werkstoffe können einem Bioabbau unterliegen, z.B. Kalziumphosphat (Ca3(PO4)2) und Natriumchlorid (NaCl). Zuletzt sei noch auf den mechanischen Abbau von Biomaterialien hingewiesen. Die mechanische Stabilität ist Voraussetzung für viele Implantate. Die Materialien müssen in Form und Lage kohärent bleiben, auch wenn das Implantat selbst mechanisch tätig ist (z.B. Herzklappe). Problemstellungen ergeben sich kaum bei Metallen (eventuell Schwächung durch Korrosion) sondern vielmehr bei Polymeren. Lösungsmittel können über lange Zeiten adsorbiert werden und Polymerketten plastifizieren. Ein steigender Elastizitätsmodul ist dann zu erwarten, wenn Polymerketten vernetzt werden. Im Gegensatz dazu kann auch der Verlust von Ketten oder Kettenfragmenten (Ausbluten) und sinkender E-Modul auftreten.

3. Oberflächenmodifikation – Möglichkeiten und Verfahren Die kurze Darstellung der auf Biomaterialien in biologischer Umgebung einwirkenden Einflüsse und die von diesen auf die Umgebung ausgelösten Reaktionen zeigt die Komplexität in der Werkstoffauswahl, aber auch im Design von Implantaten. Neben der Beachtung des chemischen Aufbaus des Werkstoffs sind andere physikochemische Eigenschaften der Grenzfläche (Topographie, Oberflächenchemie, Elastizität, Rauhigkeit,


Hydrophilie, Ladungen, etc.) zu berücksichtigen, welche sich drastisch auf die Anhaftung von Proteinen auf der Nanometer-Skala und Zellen auf der Mikrometer-Skala auswirken. Da vielfach die Anforderungen an die Oberfläche verschieden jenen an den Grundwerkstoff sind, spielt die Oberflächenmodifizierung von Biomaterialien eine entscheidende Rolle. Die Herausforderung dabei ist die Einstellung der Oberflächenphysik und -chemie unter Beibehaltung von erwünschten Bulkeigenschaften des Biomaterials. Dies kann entweder durch physikalische oder chemische Veränderung der bestehenden Oberflächenchemie erfolgen, aber auch durch ein Beschichten des Materials mit einer Schicht, die bestimmte (chemische) Zusammensetzung besitzt. Verfahren zur physikalischen („non-kovalenten“) Modifizierung der Oberflächen sind beispielsweise die Physisorption von Molekülen aus Lösungen, die Langmuir-Blodgett-Kuhn-Methode zur Übertragung von dünnen organischen Beschichtungen und die Gasphasenabscheidung von Metallen und organischen Materialien. Chemische („kovalente“) Modifizierungsverfahren schließen Pfropf- und Photoreaktionen an Oberflächen ein, zudem werden selbstorganisierende Monolagen, die Plasmamodifikation und die Gasphasenabscheidung zu diesen Techniken gezählt. Wird eine Schicht aufgetragen, muss sie grundsätzlich folgenden Anforderungen genügen [Repenning 2006]:

• Biokompatibilität gegenüber Proteinen, Zellen, etc. • hohe Haftfestigkeit auf dem Grundmaterial • frei von bis zum Grundmaterial durchgehenden Poren, welche biologischen

Korrosionsangriff auf den Grundwerkstoff erlauben und durch welche Korrosionsprodukte an die Schichtoberfläche (und damit den Körper) gelangen können

• keine Risse in der Schicht bzw. anschließende Delamination der Schicht • Erhalt der Dauerwechselfestigkeit des Grundmaterials • Keine dauerhaften elektrochemischen Kurzschlusselemente zum Grundmaterial • sehr geringe Ionenabgabe (< 10-9 Coulomb) (wenn es sich nicht um bioaktive

Materialien handelt) Zusammengefasst sollte eine Schicht nur so dick wie nötig, aber so dünn wie möglich sein. Wie bei der direkten Plasmamodifikation wird auch bei vielen Gasphasenabscheideverfahren auf die Veränderung der Oberfläche mittels Plasmen zurückgegriffen. Niederdruckplasmen erfordern dabei Vakuumkammern mit Pumpsystemen, die einen erforderlichen Druck zur Aufrechterhaltung der Plasmen zwischen 10-2 und 102 Pa (103 Pa) gewährleisten können. Die Ionisation der dosiert zugegebenen Prozessgase in dieser Vakuumkammer wird durch elektrische Energie in kapazitiver oder induktiver Kopplung oder durch Lichtenergie (Laserstrahlung) erreicht. Die reaktive Wirkung von Plasmen auf Oberflächen führt zur [Mertz 2001]:

• Entfernung (Reinigung) der obersten Atomlagen (10-1000 Å) zumeist schwach kovalent gebundenen Verunreinigungen durch Ablation mit inerten Spezies,

• Aktivierung der Oberfläche mit hochreaktiven Sauerstoff- und Kohlenwasserstoffplasmen und Erzeugung von Radikalen (und/oder Peroxiden),

• Implantation von Atomen in die Oberfläche und damit: o bei Metallen und Keramiken zur Erzeugung von oberflächlichen

Druckspannungen o bei Polymeren entweder zur Vernetzung („Cross-linking“) oder zur

Depolymerisation („Chain-scissoring“)


• Abscheidung von Polymeren durch Plasmapolymerisation bei Zugabe von Kohlenwasserstoffen, Alkyl-Silanen, etc.

Vornehmlich führen die ersten drei angeführten Wirkungsmechanismen zur Verbesserung der Haftfähigkeit von anschließend abgeschiedenen Schichten durch z.B. Einstellung hydrophiler Eigenschaften. Für Biomaterialien bedeutsam ist zudem auch die Sterilisationswirkung von Plasmen. Die besonders wichtige Forderung nach hoher Homogenität der Beschichtungen und Porenfreiheit können einige Verfahren der Gasphasenabscheidung (prinzipielle Verfahrensgrundlagen siehe Abb. 2) sehr gut erfüllen. Gegenüber reinen Vakuumverfahren (z.B. thermische Verdampfung des Ausgangsmaterials im Vakuum ohne Bildung eines Plasmas) unterstützen bei Plasmen höherenergetische Teilchenströme die Verdichtung der abgeschiedenen Schichten (Senkung der Porosität) und die Ausbildung von kristallinen Phasen.

Abb 2: Schematische Darstellung der Prinzipien für die am häufigsten verwendeten PVD- und CVD-Beschichtungstechniken Hauptsächlich kommen als physikalische Gasphasenabscheideverfahren (Physical Vapour Deposition, PVD) Sputterverfahren im Bereich der Beschichtung von Biomaterialoberflächen zum Einsatz. Beim Sputtern werden von metallischen oder keramischen Oberflächen eines „Targets“ in einer Vakuumkammer im Druckbereich von 10-2 bis 1 Pa mit zumeist inerten Argon-Atomen Oberflächenatome abgestäubt („gesputtert“), welche sich dann auf der zu beschichtenden Oberfläche („Substrat“) als Schicht anlagern. Das Sputtern wird entweder durch starke elektromagnetische Felder (Magnetronsputtern) oder durch einen Ionenstrahl ausgelöst. Bei Verwendung von reaktiven Gasen kommt es zu chemischen Reaktionen und zur Abscheidung von Verbindungen (i.a. Oxide, Nitride, Carbide und Mischungen von diesen). Neben den Sputterverfahren kommen auch Laserablationsverfahren (Abtrag der Targetoberfläche mittels gepulstem Laserstrahl = Pulsed Laser Deposition) und Lichtbogenverdampfungsverfahren (Abtrag des Targets durch den Lichtbogen) zur Anwendung.


Generell werden die besten Biomaterial-Eigenschaften von dabei abgeschiedenen anorganischen Schichten mittels Sputterverfahren erreicht. Dies ist auf die niedrigen Substrattemperaturen, die dichten und porenfreien Schichten mit hoher Haftung zur Werkstückoberfläche (Metalle, Keramiken und Kunststoffe) und der Erhaltung der vorhandenen Oberflächentopographien des Substrats zurückzuführen. Neben den PVD-Verfahren haben auch chemische Gasphasenabscheideverfahren (Chemical Vapour Deposition, CVD) für die Beschichtung von Biomaterialien mit anorganischen Beschichtungen größere Bedeutung. Dabei werden reaktive gasförmige „Precursor“-Verbindungen bei ungefähr 1-100 Pa durch thermische oder Plasma-Aktivierung (PA-CVD) zur chemischen Reaktion gebracht, wobei die Reaktionsprodukte auf der Oberfläche die gewünschte Schicht ausbilden. Durch die im Allgemeinen gegenüber den Sputterverfahren höheren Temperaturen bilden sich zumeist gut haftende, dichte Beschichtungen aus, wobei jedoch nur Grundwerkstoffe aus Metalle und Keramiken beschichten werden können [Mertz 2001]. Ähnlich den PA-CVD-Verfahren sind auch die Verfahren der Plasmapolymerisation, wobei jedoch organische, polymere Beschichtungen (z.B. Parylen) ausgehend von organischen Precursor-Verbindungen mittels Anregung durch hochfrequente elektromagnetische Felder (Mikrowelle, Radiofrequenz, etc.) abgeschieden werden. Im Folgenden soll nun eine Übersicht über die in der Medizintechnik durch den Einsatz von Plasma- und Vakuumbeschichtungsverfahren (PVD, CVD, Plasmapolymerisation) einsetzbaren Materialien und deren Biokompatibilität sowie über die dadurch möglichen medizintechnischen Entwicklungen gegeben werden.

4. Schichtmaterialien für biokompatible Anwendungen 4.1 Diamant-ähnlicher Kohlenstoff In den letzten Jahren wurde durch eine Vielzahl von Forschungsgruppen die Biokompatibilität von diamantähnlichem Kohlenstoff (Diamond-like Carbon, DLC) bestätigt (siehe Zusammenfassungen in [Hauert 2003, Dearnaley 2005, Roy 2007]). Makrophagen, Fibroblasten, Embrionalzellen und anderen menschliche Zelltypen wurden unter verschiedenen Bedingungen auf DLC-Oberflächen gezüchtet und die Überlebensrate, Lebensfähigkeit, Zellanhaftung, Zellmorphologie, etc. mit äußerst positiven Ergebnissen untersucht. Langzeituntersuchungen zeigten zudem keinerlei, toxische und chronische Entzündungs-Reaktionen auch nach 1 Jahr Implantation in Muskelgewebe von Hasen oder Knochengewebe von Schafen [Butter 1995, Cui, 2000, Freitas 1999]. In Abhängigkeit der Herstelltechnologie werden verschiedene Arten von DLC-Beschichtungen durch ihren Wasserstoffgehalt (H) und ihre chemische Bindungsstruktur (das Verhältnis and sp2/sp3 hybridisierten Kohlenstoffatomen) unterschieden: a-C, a-C:H, ta-C, ta-C:H (a: amorph, t: tetrahedral). Bis dato zeigte sich aber keine konsistente Abhängigkeit des Zellverhaltens von diesen Einflussfaktoren [Roy 2007]. Zur Erzielung bestimmter biologischer Reaktionen und zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften (speziell Zähigkeit) wurden zudem verschiedene dotierte bzw. legierte DLC-Schichten getestet. Die Zugabe von Siliziumdioxid reduziert zum Beispiel Entzündungsreaktionen [Scheerder 2000], Silizium verbessert die Blutgerinnung. Kalziumoxid erlaubt eine verbesserte Lebensfähigkeit von Zellen [Dorner-Reisel 2002]. Ist


keine Zell- oder Bakterienanhaftung auf bestimmten Oberflächen(bereichen) erstrebenswert, zeigten cytotoxische Elemente wie Silber, Kupfer oder Vanadium als Dotierungselement in DLC-Schichten gute Wirkung [Francz 1999]. Die metallischen Bestandteile lösen sich dabei langsam aus der Schicht – somit kann auch ein temporärer Schutz vor Bakterienanhaftung und/oder Bakterien- und Zellwachstum (antibakterieller Effekt) erreicht werden. Bei der Anwendung von Titan als Dotierungselement konnte gezeigt werden, dass in Abhängigkeit des Titangehalts die Proteinabsorption gesteuert werden konnte, wodurch auch gezielt die Zelladhäsion, das Überleben und die Modifizierung (Umwandlung) bestimmter Zelltypen auf der Oberfläche gesteuert wird. Damit kann etwa eine verbesserte Fixierung im Knochen durch die Unterdrückung der Umwandlung von knochenbildenden in knochenabsorbierenden Zellen (Osteoklasten) erreicht werden. Im Kontakt zu Blut können reine DLC-Beschichtungen die Gefahr der Thrombenbildung (siehe Kapitel 5.1.1) verringern [Tran 1999]. Deren Bildung hängt entscheidend vom Verhältnis der Albumin-/Fibrinogen-Bedeckung der Implantatoberfläche ab, wobei vorteilhafte extrem niedrige Fibrinogen-bedeckte Anteile für DLC-Beschichtungen von vielen Autoren berichtet wurden [Hauert 2003]. Zudem verhindert DLC die Korrosion des darunterliegenden Grundmaterials und damit die Freisetzung von Ionen [Gutensohn 2000]. 4.2 Metalle, Oxide und Nitride 4.2.1 Titan Reines Titan ist nach einer großen Anzahl an verschiedenen, meist für Titanimplantate durchgeführten Studien in höchstem Maße biokompatibel. Dies kann auf die Bildung der Passivschicht (Titanoxid bzw. Titanhydroxid) zurückgeführt werden, welche eine hohe Dielektrizitätskonstante (keine elektrische Leitfähigkeit) besitzt und zudem thermodynamisch sehr stabil ist. An passivierten Titanoberflächen werden daher Elektronenaustausch und ein Ionenfluss in das umgebende biologische Milieu weitgehend verhindert. Eine Hydrolyse oder Lösung in Körperflüssigkeit ist daher nicht möglich [Breme 1996]; Auch findet keine Resorption von Titan in Zellen und Gewebe statt, wie es durch in-vitro und in-vivo-Studien bestätigt wurde. Die Fremdkörperreaktionen führten in Tierversuchen zu einer durchgehenden bindegewebigen Abkapselung [Limberger 1991]. Klinische Beobachtungen zeigten weder lokaltoxische noch allergische Reaktionen [Wirz 1994]. Ähnliches trifft auch für Beschichtungen zu, wie Untersuchungen von [Neumeyer] für titanbeschichtete Kunststoffe gezeigt wurde. Die vorteilhafte, selbständige Bildung der Titanoxidschicht auf Titanbeschichtungen wird von [Sovak 2000] beschrieben. Titannitrid-Beschichtungen (TiN) wurden fast ausschließlich für Anwendungen in Dental- und Gelenksimplantaten untersucht, wobei neben den biokompatiblen Eigenschaften auch der optisch-dekorative, ästhetische goldene Farbton ein Grund für die geplante Verwendung war. Für Epithel-Zellen wurden keinerlei cytotoxische Effekte nachgewiesen [Behrndt 1991]. In Organkulturen und Tierexperimenten wurde von [Suka 1986] auch eine bessere Biokompatibilität von TiN-beschichteten im Vergleich zu unbeschichtetem rostfreien Stahl festgestellt. Im Kontakt von TiN auf Co-Cr-Mo-Grundmaterialien mit in-vitro Speichellösungen als auch im in-vivo-Kontakt mit physiologischer Salzlösung zeigten sich weder Korrosions- noch Anlauferscheinungen [Knotek 1992]. Schichtporositäten, wie von [Kola 1996] in gesputterten Beschichtungen nachgewiesen, waren aber Ausgangspunkte für Korrosion, welche aber im Vergleich zu unbeschichteten Co-Cr-Mo-Legierungen deutlich


vermindert auftrat. Als Nachteil ist die Ionenabgabe von TiN in Langzeittests in physiologischer Salzlösung zu erwähnen, die aber keine Bildung cytotoxischer Verbindungen mit sich zieht [Wisbey 1987]. Auch wurde von [Satomi 1988] die Ausbildung einer Kapselmembran um TiN-Oberflächen nachgewiesen. Optimale Einsatzbedingungen für TiN-Oberflächen sind aufgrund deren Härte, Zähigkeit und Verschleißbeständigkeit Abrasionsverschleiß-anfällige Gelenksgleitflächen aus z.B. TiAlV 6-4 [Mishra 1992]. TiN-Beschichtungen auf Oberflächen im Blutkontakt wurden erstmals von [Mitamura 1986] auf künstlichen Herzklappen aus pyrolytischem Kohlenstoff beschrieben – die hämolytische Aktivität von TiN war nicht messbar, wodurch dieses Schichtmaterial als nicht-toxisch eingestuft werden konnte [Dion 1993]. Weitere Biokompatibilitäts-Tests von TiN- und Titancarbonitrid-Beschichtungen im Kontakt zu Fibroblast-Zellen unter statischen und dynamischen Bedingungen wurden von den Autoren dieses Beitrags [Lackner2008, [Major 2008] auf Kunststoffoberflächen durchgeführt, wobei keinerlei cytotoxische Wirkung und nur geringe Anhaftung von Zellen für PLD-TiN nachgewiesen werden konnte. Zudem konnte die Zelladhäsion mit zunehmendem Kohlenstoffgehalt in den Titancarbonitrid-Schichten gesteigert werden. Weiters zeigte sich ein Einfluss der Stöchiometrie auf die Überlebensrate von Fibroblast-Zellen, welche bei knapp 100% für stöchiometrische TiN-Beschichtungen liegt [Major 2008]. Im Falle von Titanoxid (TiO2) wurde vor allem für die beiden kristallinen Phasen Anastas und Rutil bioaktives Eigenschaftspotential gezeigt [Lin 2006], welches mit dem Auftreten von Hydroxylgruppen an der Oberfläche und damit verbundenen negativen Ladungen erklärt wird. Dadurch können Kalzium- und Phosphor-Atome als Nährstoffe vom Knochen an die Implantatoberfläche her herangeführt werden. [Heinrichs 2008] zeigte dies für reaktiv Magnetron-gesputterte Schichten und das Wachstum von Hydroxylapatitn aus Lösung auf diesen Oberflächen. 4.2.2 Tantal

Tantal und speziell das sich auf Tantal-Oberflächen spontan ausbildende Tantaloxid ist das am besten biologisch-verträgliche Material unter den biokompatiblen Metallen und Keramiken. Durch die hohe elektrische Isolationswirkung des Oxids wird es durch Unterbindung des Elektronentransports nicht von Körperflüssigkeiten angegriffen. Auch ein Einbau in Zellen oder toxische Wirkungen wurden für Tantal-Niob-Oxynitrid-Bechichtungen nicht nachgewiesen [o.m.t. 2008]. 4.2.3 Silizium Silizium bietet vor allem in keramische Oxid- und Nitridbeschichtungen hohe Biokompatibilität, welche vergleichbar ist mit Gläsern. Von [Ulrich 2000] wurde die Anhaftung von retinaler Zellen in-vitro auf Siliziumoxid- und Siliziumnitridbeschichtungen untersucht, wobei kein Unterschied zu den Kontrollsubstraten (Deckgläsern) gefunden werden konnte. Dies steht auch im Einklang mit Ergebnissen der Zelladhäsion und des Zellwachstums von menschlichen Erythrocyten [Grattarola1988] und Knochenmark-Stromazellen [Howlett1989].


4.3 Hydroxylapatit Künstlich erzeugter Hydroxylapatit (HA, Ca10(PO4)6(OH)2) ist sehr ähnlich der mineralischen anorganischen Matrix im Knochen, besitzt aber für eine Verwendung als Strukturwerkstoff zu geringe Festigkeit und Zähigkeit. Zum Einsatz kommt HA daher zumeist als plasmagespritzte, etwa 40-80 µm dicke Schicht, wobei dessen Anwendung z.B. bei Patienten mit geringer Knochenqualität des Kieferknochens zur Beschleunigung des Wachstums von natürlichem Knochen rund um Implantat generell empfohlen wird [Lacefield 1988]. Gesteigerte Zähigkeit auch bei plasmagespritzten Beschichtungen wird durch Ausgangspulvermischungen mit ultrafeine Kristallitgröße (~ 125 nm) in den HA-Pulverkörnern sowie durch Legieren mit Zirkonoxid-Nanokristallen (2 %) erreicht [Catledge 2003]. Da generell beim Plasmaspritzen eine Mindestgröße der Pulverkörner von ~35 µm erforderlich ist, um während des Kontakts zum Plasma Änderungen in der chemischen Zusammensetzung durch Verdampfungsvorgänge zu vermeiden, welche negativ auf die Biokompatibilität wirken, sind die Schichtdicken nach unten mit ~40 µm begrenzt. Dünnere Beschichtungen können durch ionenunterstützte Sputterverfahren und PLD-Techniken erreicht werden [Chen 1994, Lucas 1993]. Vorteile von dünnen HA-Beschichtungen sind neben der hohen Abrasions-Verschleißbeständigkeit die Möglichkeit zur Freisetzung kleiner Mengen and Kalzium- und Phosphationen zur Stimulation des Knochenwachstums. Da diese Auflösung bei amorphen HA in wässrigen Umgebungen jedoch zu schnell erfolgt, sind kristalline HA zwingend erforderlich, wie in-vitro-Tests zeigten [Bell 2004, Catledge 2003]. Diese können sich entweder bei höheren Temperaturen direkt ausbilden oder aber nach der Vakuumbeschichtung durch eine Wärmebehandlung erreicht werden. 4.4 Parylen Als Parylene werden kristalline organische Poly(para-Xylylen)-Verbindungen bezeichnet, welche zumeist über CVD-Prozesse in Schichtdicken von 0.1 bis 100 µm hergestellt werden. Während es eine größere Anzahl von verschiedenen Derivaten von Parylenen gibt, sind kommerziell nur Parylen N, C und D von Verwendung, wobei bei Parylen C ein und bei D zwei Wasserstoffatome durch Chloratome am aromatischen Kohlenstoffring ersetzt sind. Für Parylen N lautet die Strukturformel

Die abgeschiedenen Schichten sind biokompatibel, chemisch inert und bieten neben Korrosionsschutz auch eine Permeationsbarriere. Auch sehr dünne Schichten sind bereits frei von kleinsten Löchern (Pinholes). Verschiedenste menschliche Zelltypen zeigten in in-vitro Tests mit Parylen-beschichteten Oberflächen keinerlei Anzeichen von Schädigungen. Zudem zeigt sich Parylen als ausgezeichnet hämokompatibel [Kahn 1973, Nuwayser 1973].


5. Vakuumbeschichtungen und medizintechnische Produkte

5.1 Dauerhafte Anwendung direkt in biologischen Umgebungen 5.1.1 Materialien im Blutkontakt – künstliche Herzklappen, Blutgefäße und

Herzprothesen Der Kontakt zwischen Blut und Biomaterialien stellt die größten Anforderungen an das Biomaterial, da durch den Blutfluss laufende neue Blutzellen und Blutplasma durch das Biomaterial beeinflusst werden können und sich eventuell bildende Reaktionsprodukte und toxische Abbauprodukte sehr rasch im gesamten Organismus verteilen können. Entscheidende Bedeutung haben die durch die Mechanismen der Blutgerinnungskaskade gebildeten Thromben. Das Blut selbst besteht zu 45% aus Zellen sowie zu 55% aus Plasma. Man unterscheidet rote Zellen (Erythrozyten) für den Sauerstofftransport, weiße Zellen (Leukozyten) zur Immunabwehr und Blutplättchen (Thrombozyten) zur Blutgerinnung. Blutplasma wird als Gesamtbezeichnung für Proteine (hauptsächlich Fibrinogen) zur Blutgerinnung und Blutserum (Albumin, Immunoglobin, Hämoglobin an Erythrozyten, etc.) für den Stofftransport und zur Immunabwehr verwendet. Auf jede Verletzung (Zerstörung von Blutgefäßen und Blutaustritt) folgt die „normale“ Wundheilung, wobei oberstes Gebot für den Körper der Verschluss des verletzten Gefäßes ist. Ähnlich verhält es sich auch, wenn ein „Fremdkörper“ (= das Implantatmaterial) in Kontakt zum Blut kommt. Innerhalb von Sekunden bis Minuten bildet sich an der Verletzungsstelle oder an der Implantatoberfläche eine geschlossene Monolage an Proteinen aus, noch bevor die erste Zelle diese Stelle erreicht (siehe Abb. 3). Diese Absorption von Proteinen ist nahezu irreversibel – die Proteine verlassen die Fremdkörperoberfläche oder den Verletzungsrand nicht mehr, zeigen jedoch starke Wechselwirkung zu Rezeptoren an Zelloberflächen über Rezeptor-Liganden-Anziehung. Damit bildet sich durch Adhäsion von Thrombozyten im Zuge der Blutgerinnung an der Verletzungsstelle ein Propfen, der den Blutverlust physikalisch unterbindet. Bei Implantaten bildet sich durch ähnliche Mechanismen eine Thrombozytenschicht auf der Oberfläche, welche die Implantatoberfläche vom Blutstrom trennt. Die Aktivierung der Dehnung (Vergrößerung) der Thrombozyten geht dabei von z.B. einem Blutdruckabfall, chemischen Signalen, etc. aus, die sich über Proteine an deren Grenzflächen zum Propfen (zur Thrombozytenschicht) hin aggregieren. Die Aggregation wird dabei durch gebildetes Thrombin von den Thrombozyten selbst stimuliert. Zudem wird durch Thrombin auch globulär im Blut vorliegendes Fibrinogen in fibrillar-vernetztes umgewandelt, das in Fibrin umgewandelt wird und die Bildung einer Fibrinmatrix mit kovalent-vernetzter Struktur im Propfen (in der Thrombozytenschicht) ermöglicht, was diese weiter stabilisiert. Für diese komplexen Vorgänge spielen auch einige weitere Proteine und Kalzium-Ionen eine große Rolle. Der stabilisierte Propfen wird dann als Thrombus bezeichnet. Im Normalfall werden Thromben durch Fibrinolyse unter Beteiligung verschiedener Enzyme wieder aufgelöst. Werden derartige große Propfen aber vom Blutstrom mitgerissen, besteht die (tödliche) Gefahr der Verstopfung von Blutgefäßen (Embolie). Letztere stellt vor allem bei implantierten Biomaterialien neben der Hemolyse (Zerstörung roter Blutzellen durch cytotoxische Rekationen) eine große Problematik dar [Ratner 2004].


Abb. 3: Vorgänge bei der Blutgerinnung bei der Verletzung eines Blutgefäßes oder nach dem Einbringen eines Implantats in den Blutkreislauf (Abb. nach Monash University, Victoria, Australia) Die Vermeidung von Thrombenbildung hat daher oberste Priorität für Biomaterialien im Kontakt zu Blut. Neben der Oberflächenchemie und – topographie des Implantats sind die lokalen Blutströmungen von entscheidender Bedeutung. Zur in-vitro-Simulation der Scherströmungen und damit Scherspannungen in den das Biomaterial bedeckenden Zellschichten stehen unterschiedliche Möglichkeiten wie Parallelplattenanordnungen mit z.B. radialer Strömung zur Verfügung, womit die Thrombozyten-Anhaftung, -Aktivierung und -Aggregation an Implantatoberflächen vorab getestet werden können [Decave 2002]. Je größer die anfängliche Absorption von Albumin im Vergleich zu Fibrinogen am Implantat ist, desto weniger Thrombozyten werden an der Oberfläche schlussendlich anhaften. Als Grundwerkstoffe werden für Implantate im Blutkontakt bei Stents und künstlichen Organen häufig Kunststoffe (thermoplastisches Polyurethan (TPU), Polytetrafluorethylen (PTFE; Teflon®)), Stähle (AISI 316 L, DIN X3 CrNiMo 18 4) und Titan (Grade 2 und Grade 4) verwendet. Metalle besitzen dabei zwar höhere Stabilität, neigen aber zur allergenen Sensibilisierung und zur Freisetzung von Metallionen. Grundmaterial für künstliche Herzklappen ist zumeist pyrogener Kohlenstoff (mit leicht thrombogener Wirkung), aber auch Polyoxymethylen (POM), Teflon®, und andere Kunststoffe [Repenning 2006]. DLC-Beschichtungen auf künstlichen Herzklappensystemen aus Titan wurden erstmals von Cardio Carbon Ltd. unter den Namen „Angelini Lamina-flo“ (Herzklappe) und „Angelini Valvulo-plasty“ (Haltering) klinisch getestet und angeboten. Sorin Biomedica S.r.l. (Saluggia, Italien) brachte ähnliche Systeme mit etwa 0.5 µm dicken PVD-DLC-Beschichtungen (CarbofilmTM) auf den Markt (Abb. 4b). Die Schicht hat dabei eine turbostratische Struktur ähnlich dem pyrolytischen Kohlenstoff, welche vermindernd auf Gefäßverschlüsse (Restenose) wirkt. Zur Vermindung der Thromboseneigung von künstlichen Herzklappen wird von Sulzer CarboMedics ein siliziumdotierter pyrolytischer Kohlenstoff verwendet (Pyrolite®). Im Bereich von Stents zur Behandlung von koronaren Herzkrankheiten, welche zumeist aus einem dünnen, während des Einsetzens dehnbaren Drahtgerüst zur Abstützung/Aufweitung


der verengten Gefäßwände bestehen (Abb. 4c), werden fast auf allen Produkten Beschichtungen eingesetzt. Vakuumbeschichtungen (ausgenommen Parylen-Beschichtungen) kommt dabei eine nur kleine Rolle zu, da deren Entwicklungen nicht von den weltweiten Großkonzernen getragen werden. Erfolge konnte vor allem im Bereich deutlich verminderter Restenose-Raten beim Einsatz von cerid®-Tantal/Tantaloxid beschichteten Stents von o.m.t. GesmbH (Lübeck) aufgezeigt werden. DylinTM-Beschichtungen (Silizium(oxid)-dotierte DLC-Beschichtungen) von Bekeart (Belgien) zeigten wie DLC-beschichtete Produkte von Phytis Medical Devices GmbH (nicht mehr am Markt) ebenfalls diese Wirkung. Einen Stent mit Zwischenschicht aus DLC und Deckschicht aus biologischer Substanz bietet PlamaChem GmbH (Berlin, D) an, welcher in langjährigen in-vivo und klinischen Studien vermindertes Anwendungsrisiko (Restenose und Thrombosebildung) gegenüber Vergleichsprodukten zeigte. Die Entwicklungsrichtung bei Stents weist aber hin zu „drug-eluting“ Stents (zum Teil basierend auf modifizierten Parylen-Beschichtungen), welche kleine Mengen von Arzneistoffen freisetzen, die die Zellneubildung hemmen (angebotene Produkte z.B. von Kisco Conformal Coating LLC, Para Tech Coating Inc., Specialty Coating Systems, Inc.). DLC-Beschichtungen auf künstlichen Herzprothesen (centrifugal ventricular blood pump) wurden von SunMedical Technology Research Cooperation (Nagano, Japan) vorgestellt, welche bereits ohne postoperative Gabe an Antikoagulantien (Arzneimitteln zur Verhinderung der Thrombosebildung) in Tierversuchen an Kälbern nur sehr geringe Thromboseneigung zeigten. Ähnliches wurde vom Diamond-like Carbon Coatings Center (Brunell University, Großbritannien) berichtet. Künstliche Herzprothesen aus thermoplastischen Polyurethan-Polymeren zur Unterstützung oder als Ersatz des menschlichen Herzens werden von Fundacja Rozwoju Kardiochirurgii (Zabrze, Polen) entwickelt und auch klinisch angewendet (System POLVAD®), wobei entscheidende Schritte hin zur Langzeitanwendung durch biokompatible PVD-Beschichtungen (auf Titan- oder Kohlenstoffbasis) erreicht werden sollen, welche am Laserzentrum Leoben durch die Autoren dieses Beitrags entwickelt wurden (Abb. 4a). Auch andere Hersteller von Herzprothesen in Deutschland und den USA greifen auf verschiedene, meist DLC-basierte Beschichtungen für Oberflächen im Blutkontakt zurück.


Abb. 4: Hämokompatibel-beschichtete Implantate für den Kontakt mit Blut: (a) Künstliche Herzprothese POLVAD® mit Titan-basierter Beschichtung, (b) Halteringe für künstliche Herzklappe mit DLC-Beschichtung (CarbofilmTM), (c) Prinzip des Einsetzens eines Stents in ein verengtes Blutgefäß: Aufblasen des Blutgefäßes mit einem Ballon und Einschieben des Stents. 5.1.2 Materialien im Kontakt zu Bindegewebe – Silikonimplantate, Netze für den Gewebsersatz und implantierte funktionelle Geräte Als Bindegewebe versteht man ein aus Zellen (aktive Fibroblasten und inaktive Fibrozyten) und Zwischenzellsubstanz (extrazelluläre Matrix) bestehendes Grundgewebe. Es füllt als Stützgewebe die „Lücken“ im Körper, stabilisiert die Wände der Organe und Gefäßwände, findet sich in Muskeln, Sehnen und in der Haut. Zur Erzielung der Stützwirkung sind im Bindegewebe in alle Richtungen angeordnete Bündel kollagener Fasern zu finden, welche bei auf Zug belastetem Bindegewebe (z.B. in Muskeln, Sehnen und Bändern, in der Knochenhaut und in Gelenk-/Organkapseln, der Hornhaut des Auges) fast ausschließlich in der Belastungsrichtung ausgerichtet sind. Zur Nährstoffversorgung ist das Bindegewebe mit feinen Blutgefäßen durchzogen, wobei der Blutfluss aber sehr gering ist. Die Implantation eines Biomaterials in das Bindegewebe führt immer zu lokalen akuten Entzündungserscheinungen (siehe Abschnitt 2) und durch die Anwesenheit von Fibroblasten teilweise zur Einkapselung des Biomaterials. Im Vergleich zum Kontakt des Biomaterials zu Blut in Blutgefäßen mit großem Durchmesser ist die Gefahr der Thrombosebildung jedoch sehr gering, wodurch vor allem chronische Entzündungsreaktionen, Infektionen, toxische und immunogene Wirkungen des Implantats und dessen Biokorrosionsprodukte entscheidend für die Auswahl der Oberflächen sind.


Implantierbare funktionelle Geräte (Herzschrittmacher, Induktionsspulen bei Cochlea-Implantaten, etc.) und Sensoren (Elektroden) sind häufig mit Parylen beschichtet, wie es z.B. von Kisco Conformal Coating LLC, Para Tech Coating Inc. und Specialty Coating Systems Inc. im industriellen Fertigungsmaßstab angeboten wird. Für Herzschrittmacher-Elektroden bietet Sulzer Innotec Ltd. (Winterthur, Schweiz) fraktal strukturierte Oberflächen an (HyFraSurf®), welche optimierte Übertragung der elektrischen Impulse in den Muskel erlauben. Bei Silikonimplantaten für die plastischen Chirurgie (ästhetische „Schönheits-“Chirurgie und rekonstruktive Chirurgie nach Unfällen, Tumorerkrankungen und Fehlbildungen) kommt es vielfach zu Komplikationen wie der dauerhaften Einkapselung und Verhärtung, bakteriellen Infektionen und Hämatomen (Blutergüsse). Diese können zum Platzen des Implantats und zum Austritt des Füllmediums (Sojaöl, Hydrogel, Silikongel, Salzlösung, etc.) führen. Zudem verringern bereits nicht-gesundheitsbedenklichen Komplikationen psychologisch die Lebensqualität des Patienten. Dünne Beschichtungen der Oberflächen mittels z.B. PVD-Schichten können das Risiko des Platzens der Implantate durch Verringerung der Neigung zur Einkapselung und Infektion verringern. Unter dem Markennamen TiBreze® werden dafür von der australischen Firma Medical Vision Australia Ltd. Titan-beschichtete, Silikongel-gefüllte Brustimplantate angeboten. Alloplastische Bänder und Netze werden derzeit vielfach chirurgisch verwendet um Bruchstellen des Bindegewebes (Hernien) im Bereich des Zwerchfells, der Leisten, des Beckenbodens und Oberschenkels zu schließen. Im urologischen Bereich ist zudem eine druckfreie Positionierung der Harnröhre mittels Netzen zur Vermeidung von Inkontinenz notwendig. Derartige Netze mit Porengrößen um 1 mm werden im Allgemeinen aus Polypropylen-Kunststoff (PP) gefertigt und sollen eine feste, dauerhafte Verbindung mit dem umgebenden Bindegewebe eingehen. GfE Medizintechnik GmbH (Nürnberg, D) bietet für diese Anwendung etwa 30 nm dick Titan-beschichtete Netze und Netzbänder in den chirurgisch notwendigen Formen an (z.B. TiMESH®, TiLENE® Plug, TiLOOP®, TiPATCH®, TiSURE®, etc.), welche bereits in vielen 100.000 Stück zur chirurgischen Anwendungen kamen (Abb. 5). Die Titan-beschichteten Netzstrukturen mit extrem hoher Haftung (kovalenter Bindung Titan-PP) bieten gegenüber unbeschichteten PP-Kunststoffen den Vorteil geringerer Fremdkörperwechselwirkungen und allergischer Reaktionen. Die geringe Schichtdicke des Titans führt einerseits zu keinen Änderungen der mechanischen Eigenschaften, andererseits ist sie auch bei Röntgenuntersuchungen nicht sichtbar [Neymeyer]. Urologische Stents und Katheder werden bei schweren Harnwegsinfektionen eingesetzt und sind im Allgemeinen sehr anfällig für die Ausbildung von kristallinen Biofilmen (Inkrustation). Um diese Kristallisation und damit einhergehende Verstopfung dieser Implantate zu vermeiden, besteht die Möglichkeit der Beschichtung mit DLC, wie sie von NTTF Coatings GmbH als „Cardient® Uro“-Beschichtung angeboten bzw. als Produkte unter „ProntoSafe Diamond®“ von uroVision GmbH vertrieben werden. Als Grundmaterial werden dafür Kunststoffkatheder und –stents angewendet, welche durch dünne DLC-Beschichtungen weder mechanisch noch chemisch verändert werden, aber durch diese zusätzlich eine leichtere Gleitfähigkeit für chirurgische Instrumente erhalten.


Abb. 5: (a) Titan-beschichtete Herniennetze von GfE Medizintechnik GmbH und (b) Detailansicht der Netzstruktur. 5.1.3 Materialien im Kontakt zu Knochen – künstliche Gelenke und chirurgische Verbindungselemente Im Vergleich zum Kontakt zum Blut und zum Bindegewebe ist für Biomaterialien im Kontakt zum Knochen vor allem die mechanische Tragfähigkeit der Verbindung der Materialoberfläche hin zum Knochengewebe von entscheidender Bedeutung, da Gelenksimplantate und Fixierungselemente (Dentalimplantate, Knochenschrauben und -nägel) die Lastübertragung im Skelett ermöglichen sollen. Das Knochengewebe selbst ist für diese Stützwirkung als „faserverstärktes Bio-Werkstoff“ ausgezeichnet geeignet. Die Knochenmatrix setzt sich zu 10% aus Wasser, 20% aus organischen Materialien (Kollagen-Fibrillen (Fasern), Osteonectin, Osteocalcin, Proteoglycane) und zu 70% aus mineralisierten anorganischen Stoffen (Hydroxylapatit, Karbonatapatit) zusammen. In diese Knochenmatrix sind Knochenzellen (Osteozyten) eingebettet, welche untereinander verbunden sind und durch ein eigenes Blutgefäßsystem mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt werden. An der Knochenoberfläche am Übergang zum Bindegewebe (Knochenhaut) liegen einschichtig Osteoblasten, welche am Knochenwachstum (Bildung von neuem, aber noch weichen Osteoids) und der Knochenmineralisation (Aushärtung und Einlagerung von Hydroxylapatit) beteiligt sind. Knochenabbau (Osteolyse) wird durch Osteoklast-Zellen unter Absenkung des pH-Werts betrieben. Den Aufbau des Knochens im Größenmaßstab zeigt Abb. 6:


Abb. 6: Knochenaufbau und Größenskala der einzelnen den Knochen zusammensetzenden Bestandteile (nach IMTEK, Freiburg) Gelenksimplantate als ein Beispiel eines Knochenimplantats bestehen aus einer Gelenkspfanne, dem Gelenkskopf und einem oder zwei Schäften. Die Pfanne und der Schaft bzw. beide Schäfte müssen starr mit dem anschließenden Knochen verbunden werden – z.B. im Falle eines Hüftgelenksimplantats mit dem Beckenknochen sowie dem Oberschenkelknochen. In der Gleitverbindung am Gelenkskopf/Pfanne werden die Bewegungen ausgeführt. Diese Beweglichkeit des Implantats unterscheidet Gelenksimplantate (Ellbogen, Schulter, Hüfte, Knie, Finger, Kiefer etc.) von Dental- und Fixierungsimplantaten (Schrauben und Nägel für Knochen und Wirbelverbindungen, etc.). Die Komplexität der Biokompatibilität derartiger Implantate steigert sich durch die dynamische Belastung, die ein Lösen der Implantatoberfläche vom umgebenden Knochen durch Osteolyse forciert. Zudem können sich durch tribologische Belastung in der Gleitverbindung Verschleißpartikel bilden. Da diese Verbindung zumeist aus einem Gelenkspfannen-Einsatz aus sehr gut gleitfähigem, aber vergleichbar weichem Material (UHMW-Polyethylen-Kunststoff (PE)) gefertigt ist, finden sich im umgebenden Bindegewebe von durch Ermüdung verschlissenen Implantaten sehr große Mengen an UHMW-PE-Partikeln. Diese führen zu chronischen Entzündungsreaktionen und der Ausbildung von fasrigem Wundgewebe. Beschichtungen können zum Lösung der Problematik der Osteolyse sowie der Verschleißpartikeln beitragen. Grundwerkstoffe für Gelenks- und Dentalimplantate sind überwiegend Reintitan und Titanlegierungen (z.B. TiAlV 6 4), rostfreier Stahl (z.B. AISI 316L, DIN X3 CrNiMo 18 4, DIN X2 CrNIMON 17 13 3) und CoCr-Legierungen. Seitens der Biokompatibilität (allergene Sensibilisierung, Freisetzung von Metallionen) ist Titan überlegen. Es neigt aber zu erhöhtem Verschleiß (Abrieb). Zusätzlich ist vor allem ein ähnlicher Elastizitätsmodul von Biomaterial und Knochen von entscheidender Bedeutung für die Kraftübertragung und eine mögliche Osteolyseproblematik, wofür Reintitan mit 110 GPa (Knochen: 10-30 GPa) seitens der metallischen Werkstoffe am besten geeignet ist. Wegen der höheren Verschleißbeständigkeit wird aber auf das kerbempfindlichere TiAlV 6 4 (124 GPa) zurückgegriffen. Daneben kommt


das bereits oben genannte UHMW-PE für Gelenkspfannen zum Einsatz. Die Verbindung zwischen Implantat und Knochen wird teilweise über den aus medizinischen Gesichtspunkten zu bevorzugenden Hydroxylapatit, aber auch durch Polymethylmethacrylat-Zemente (PMMA) (mit stärkerer Neigung zum Lösen unter mechanischen Beanspruchungen) verwendet. Zudem kommen verschiedene (Aluminium-)Oxidkeramiken für die in der Gelenkspfanne gleitenden Kugeln zur Anwendung [Bell 2004]. Als Beschichtungen für den Kontakt der (Gelenks-)Implantatoberfläche zum Knochen werden derzeit überwiegend plasmagespritzte Hydroxylapatit-Schichten verwendet. Neue Entwicklungen basieren teilweise bereits auf Oberflächenmodifikationstechniken im Nanometer-Bereich (d.h. dünne Vakuumbeschichtungen), wodurch z.B. Osteoblast-Zellen besser anhaften. Ein derartiges Produkt wird von medthinTM (Ionbond AG, Olten (Schweiz)) unter dem Markennamen Medthin TST® vertrieben. PVD-titanbeschichtete Polyetherketon-Implantate (PEEK) für Fingergelenksprothesen werden entsprechend der Angaben von Invibi® zur verbesserten Anbindung von Knochenzellen auf den Implantatschäften verwendet. Für Gleitflächen von Gelenksimplantaten kommen zunehmend beschichtete Oberflächen zum Einsatz, um der Verschleißproblematik des Pfanneneinsatzes aus Kunststoff Herr zu werden. Multi-Arc Inc., Rockaway (NJ, USA) bietet dafür biokompatibel zertifizierte TiN-Beschichtungen für Hüftprothesen an. Ebenfalls mittels Lichtbogenverdampfen hergestelltes TiN. TiN, DLC, Chromnitrid und Chromkarbonitrid wird auch von medthinTM (IonBond AG, Olten, CH) als einsetzbarer Beschichtungswerkstoff angeboten. TiN und DLC wird zudem von TecVac Ltd. (Cambridge, UK), zusammen mit Biomet Merck Ltd., für unfallchirurgische Zwecke (Hüftgelenksersatz, Schlüsselbeinersatz) als Beschichtungswerkstoff vertrieben. DLC wird nach Angaben von R. Hauert [Hauert 2003] durch die französische Firma M.I.L. SA (Matériels Implants du Limousin SA) auf Schultergelenksimplantaten aus Titan verwendet (Carbioceram®). Für Hüftprothesen bietet Teer Coatings Ltd. (Großbritannien) eine DLC-Schicht (Graphit-IC) an. Einen Misserfolg in der Anwendung von Beschichtungen musste jedoch das nicht mehr erhältliche Hüftimplantat „Diamond Rota Gliding“ der Implant Design AG (Schweiz) verbuchen, da es ohne die notwendigen FDA-Zertifikate auf den Markt gebracht wurde und nach der Implantation starke Verschleißerscheinungen zeigte. Für Zahnimplantate (vertrieben unter der Marke „biocer®“) bietet o.m.t. GesmbH (Lübeck, D) mehrere Schichtsysteme in den verschiedenen Kontaktbereichen zu Knochen und Zahnfleisch/Speichel bzw. bei der Verschraubung Zahnstift-Knochenhülse: Während Titan-/Zirkonoxid ((Ti,Zr)O2) als Beschichtung einiger µm Dicke im enossalen Bereich (Knochenkontakt) zur Verminderung der Reibkorrosion des Titanimplantats zum Einsatz kommt, wird der gingivale Bereich (Zahnfleischkontakt) mit einer goldfarbenen Titan-Niob-Beschichtungen (cerid®, (Ti,N)O1-xNx) versehen. Diese Schicht ist resistent gegen mikrobielle Korrosion und ermöglicht ein entzündungsfreies Einheilen des Implantats. Die Verschraubung wird mit Tantaloxid (Ta2O5) beschicht, um lösbare Verbindungen (Vermeidung von Kaltverschweißungen) zu ermöglichen.


Abb. 7: (a) Aufbau und angewendete Beschichtungen für Zahnimplantate (biocer®, o.m.t. Ges.m.b.H.) und (b) beschichtetes Hüftimplantat (medthinTM) sowie Prinzip des Einbaus als Hüftgelenksersatz. 5.2 Kurzzeitige Anwendung im Kontakt zu biologischen Umgebungen

Im Gegensatz zu Langzeitanwendungen von Implantaten steht bei kurzzeitigen Anwendungen fast ausschließlich die Toxizität des Biomaterials und dessen möglicher Korrosionsprodukte im Vordergrund. Zumeist handelt es sich um chirurgische Werkzeuge, die nur für wenige Sekunden (Skalpelle) bis zu einigen Stunden (Klammern) Kontakt zum menschlichen Organismus haben. In einigen Fällen wird zudem noch antibakterielle Wirkung gefordert. Im Allgemeinen werden aber Beschichtungen auf chirurgischen Werkzeugen aus mechanischen oder optischen Gründen aufgebracht. Dabei erlaubt die Beschichtung von chirurgischen Werkzeugen neben besserer Schneidhaltigkeit (z.B. bei Knochensägen, -bohrern und Skalpellen), verminderte Reflexion (z.B. bei minimalinvasiv genutzten Pinzetten) und farbliche Markierung bzw. Differenzierung verschiedener Werkzeuge. Anbieter für derartige Werkzeuge sind z.B. Sulzer Innotec (Winterthur, Schweiz), Teer Coatings Ltd. (UK), medthinTM (Ionbond, Olten, Schweiz). Als Schichtwerkstoffe kommen unter anderem TiN, Titancarbonitrid, Titanoxid, Chromnitrid, DLC zur Anwendung. Bei Führungsdrähten zum Einführen von Kathedern oder Stents ist eine der Forderungen die Erzielung von niedriger Reibung mit den Wänden der Blutgefäße, um den chirurgischen Eingriff möglichst ohne Schädigung gesunden Gewebes ausführen zu können. Neben Polymer- und Silikon-Beschichtungen wurde auch die Anwendung von DLC und Silizium- oder Fluor-dotierten DLC angedacht.


6. Zusammenfassung und weiterer Ausblick Die Anforderungen an Implantate und Implantatwerkstoffe sind je nach Einsatzbereich sehr vielfältig: Neben der primär notwendigen biologischen Verträglichkeit sind mechanische Eigenschaften (Zähigkeit, Elastizität, Härte) bedeutsam. Da ein einzelner Werkstoff diesen komplexen Anforderungen kaum genügen kann, ist der Einsatz von oberflächenverändernden Technologien von großer Bedeutung. Vakuumbeschichtungsverfahren zur Herstellung anorganischer (metallischer, keramischer und diamantähnlicher Kohlenstoff-) Beschichtungen können einen kleinen, aber stark wachsenden Anteil an Funktionalisierungsmöglichkeiten für medizintechnische Produkte, insbesondere Implantate, abdecken, wie die vorliegende Arbeit im Überblick für den Kontakt zu Bindegewebe, Knochen und Blut zeigt. Während einige dieser Produkte schon in serienmäßig beschichtet werden (z.B. Hüftimplantate, Netze zur Bindegewebsrekonstruktion), öffnet die Forschung und Entwicklung zu neuen Beschichtungsmaterialien und Herstelltechnologien durch Dotieren und Legieren ein zukünftig großes Feld für neue Innovationen.

7. Anhang: Prüfung der Biokompatibilität von Biomaterialien Besondere Bedeutung kommt bei Biomaterialien der Prüfung ihrer Biokompatibilität zu, die in umfangreichen Testreihen vor der Anwendung im Menschen bzw. der Markteinführung der Produkte nachgewiesen werden muss, um gesundheitsschädigende bzw. letale Auswirkungen ihrer Anwendung möglichst zu vermeiden. Daher soll in der Übersichtung über die Verwendung von Vakuumbeschichtungen in der Medizintechnik dieser Punkt nicht unbehandelt bleiben. Die Grundfragestellungen zur Prüfung der Biokompatibilität und somit der Funktion in biologischen Umgebungen sind daher [Ratner 2004]:

• Wann muss das Implantat funktionieren? • Wie lange muss ein Implantat funktionieren? • Welche Reaktionen des Körpers auf das Material dürfen toleriert werden? • Wie lange muss ein Bauteil implantiert sein, bevor man Aussagen über dessen

Biokompatibilität machen kann? Tests zur Biokompatibilität werden entweder in-vitro (außerhalb eines lebenden Organismus) oder in-vivo (innerhalb eines Tiers oder Menschen) durchgeführt. Während in-vitro-Tests mit Zellmonolagen (Zelllinien von Mäusen, Hamstern oder Menschen) und Gewebsproben (Zellen und Proteine als Matrix) im zellbiologischen Labor einfach durchzuführen sind, wird ihre Relevanz in vielen Fällen kontrovers diskutiert. Limitierungen ihrer Anwendung kommen vor allem durch die ungleichmäßige, nur diffusionskontrollierte Nährstoffversorgung von Zellen in dreidimensionalen Gewebskulturen zustande. In-vitro-Tests reduzieren aber die Zahl an durchzuführenden in-vivo-Tests mit Tieren. In-vivo-Tests sind im Gegensatz dazu sehr aufwendig (zum Teil auch durch die ethischen, strengen Auflagen) und damit teuer. Trotz der Testdurchführung im lebenden Organismus werden die Ergebnisse ebenfalls kontrovers diskutiert. Im Allgemeinen steigen Aufwand und Umfang von Biokompatibilitätstests stark an, wenn das Biomaterial in seiner geplanten Anwendung auch innerhalb eines lebenden Organismus in


Kontakt mit physiologischen Materialien kommt (z.B. direkter Kontakt zu Blut, Gewebe und Knochen). Im Folgenden soll nun eine kurze Übersicht über die zu untersuchenden biologischen Effekte von Biomaterialien und die durchzuführenden Tests gegeben werden:

• Cytotoxizität: Zellen zeigen nach Kontakt mit Biomaterial oder einem Extrakt (z.B. Abbau- oder Korrosionsprodukt) abnormales Verhalten wie z.B. Verlust der Membranintegrität, Morphologieänderung, Apoptosis. Cytotoxizitätstests laufen im Allgemeinen in-vitro ab, wobei die Zellmorphologie (Größe, Form) und Zellfunktion nach einer bestimmten Zeit mit Positiv- und Negativprobe verglichen wird. Die Testdurchführung in Zellkulturen kann in direktem Kontakt Biomaterial-Zelle, als Diffusionstest mit einem Zwischenfilm aus Agar (chinesische Gelantine) oder als Elutionstest mit einem Extrakt des Biomaterials (extrahiert mit isotonischer Natriumcholoridlösung, pflanzlichem Öl, 5%-Ethanol, Polyethylenglykol, etc.) erfolgen.

• Sensibilisierung: Nach dem Kontakt zum Biomaterial bzw. Extrakt kommt es zu einer Sensibilisierung, d.h. einer lokal begrenzten Aktivierung des Immunsystems zum Biomaterial. Die Testdurchführung erfolgt in-vivo.

• Irritation: Der Kontakt führt zur Irritation (Rötung / Schwellung) der Haut (zumeist als in-vivo-Test).

• Akute systemische Toxizität: Gegenüber der lokal begrenzten Sensibilisierung des Immunsystems kommt es nach dem Kontakt zum Biomaterial oder einem Extraxt zur lokal nicht-begrenzten Aktivierung des Immunsystems. Test erfolgen entweder in-vivo oder in-vitro.

• Implantation: Nach Implantation (in-vivo) kommt es durch verschiedenste Prozesse und Wechselwirkungen der Biomaterialoberfläche zu lokalen Reaktionen des Körpers (z.B. Einkapselung des Bauteils).

• Hämokompatibilität: Der Kontakt zum Biomaterial führt sehr schnell zu Veränderungen im Blut. Die Aktivierung von Thrombozyten führt zur Bildung von Thromben, die schlussendlich zu einer Embolie führen können. (Rote) Blutzellen können durch blutfremde Materialien zerstört werden, was zur Hämolyse (Zerfall) dieser Zellen und zur Freisetzung von Hämoglobin führt. Koagulationskaskaden können aktiviert werden, die zur Verstopfung von Bauteilen, aber auch Blutgefäßen führen. Schlussendlich sind auch systemische Reaktionen im Blut möglich (z.B. Ausschüttung von Antikörpern durch Immunsystem-Aktivierung). Die Durchführung der Tests erfolgt entweder statisch oder dynamisch in-vitro oder dynamisch in-vivo, wobei deutlich realistischere Resultate bei dynamischer Durchführung und in-vivo erreicht werden können.

• Chronische Toxizität und Cancerogenität: Derartige Wirkungen treten erst nach einigen Wochen bis Jahren des Kontakts von Biomaterial und menschlichem Gewebe auf und erfordern in-vivo Langzeitstudien.

Die entsprechenden Teststandards für Biokompatibilitätstests sind ausführlich in der Norm ISO 10993 (Teil 1-20) festgelegt.


Danksagung

Für die finanzielle Unterstützung zur Durchführung dieser Arbeiten sei dem Österreichischem Bundesministerium für Verkehr, Innovation und Technologie (BM VIT) im Rahmen des Nanotechnologie-Schwerpunkts (Austrian Nanoinitiative), der Österreichischen Forschungsförderungsgesellschaft (FFG), der Steiermärkischen Landesregierung und der Europäischen Union gedankt.

Literaturangaben

[Behrndt 1991] H. Behrndt, A. Lunk, Mater. Sci. Eng. A (1991) 58. [Bell 2004] B.F. Bell, Functionally graded, multilayer DLC-Hydroxylapatite nanocomposite coatings for orthopaedic implants, PhD Thesis, Georgie Institute of Technology, 2004. [Breme 1996] J. Breme, in: M. Peters et al. (Hrsg.): Titan und Titanlegierungen, DGM, 1996, 225. [Butter 1995] R.S. Butter, A.H. Lettington, J. Chem. Vapor Dep. 3 (1995) 182. [Catledge 2003] S.A. Catledge, M. Fires, Y.K. Vohra, Encyclopedia Nanoscience Nanotechnology 10 (2003) 1. [Chen 1994] T.S. Chen, W.R. Lacefield, J. Mater. Res. 9 (1994) 565. [Cui 2000] F.Z. Cui, D.J. Li, Surf. Coat. Technol. 131 (2000) 481. [Dearnaley 2005] G. Dearnaley, J.H. Arps, Surf. Coat. Technol. 200 (2005) 2518. [Decave 2002] Decave E. Decave, D. Garrivier, Y. Brechet, B. Fourcade, F. Bruckert, Biophysical Journal 82 (2002) 2383. [Dion 1993] I. Dion, F. Rouais, L. Trut et al., Biomaterials 14 (1983) [Dorner-Reisel 2002] A. Dorner-Reisel, C. Schürer, C. Nischan, O. Seidel, E. Müller, Thin Solid Films 420-421 (2002) 263. [Franzc 1999] G. Francz, A. Schroeder, R. Hauert, Surf. Interface Anal. 28 (1999) 3. [Freitas 1999] R.A. Freitas, Foresight Update 39, Nanomedicine, Foresight Institute, Palo Alto, CA, USA, 1999. [Grattarola 1988] M. Grattarola, M. Tedesco, A. Cambiaso, G. Perlo, G. Giannetti, A. Sanguineti, Biomaterials 9 (1988) 101. [Gutensohn 2000] K. Gutensohn, C. Beythien, J. Bau et al, Thrombosis Res. 99/6 (2000) 577. [Hauert 2003] R. Hauert, Diam. Rel. Mater. 12 (2003) 583. [Heinrichs 2008] J. Heinrichs, T. Jarmar, U. Wiklund, H. Engqvist, Trends biomater. Artif. Organs 22 (2008) 100. [Howlett 1989] C.R. Howlett, E. McCartney, W. Ching, Clin. Orthop. (1989) 293. [Kahn 1973] R.H. Kahn, W.E. Burkel, In Vitro 8 (1973) 451. [Knotek 1992] O. Knotek, F. Loffler, K. Weitkamp, Surf. Coat. Technol. 54/55 (1992) 536. [Kola 1996] P.V. Kola, S. Daniels, D.C. Cameron, M.S.J. Hashmi, J. Mater. Process Technol. 56 (1996) 422. [Lacefield 1988] W.R. Lacefield, Ann. NY Acad. Sci. 72 (1988). [Lackner 2008] J.M. Lackner, W. Waldhauser, R. Major et al., Proc. High-Power Laser Ablation VII, SPIE Vol. 7005. [Limberger 1991] F. Limberger, E. Lenz, Quintessenz 42 (1991) 1635. [Lin 2006] C.M. Lin, S.K. Yen, Materials Science and Engineering C 26 (2006) 54. [Lucas 1993] L.C. Lucas, W.R. Lacefield, J.L. Ong, R.Y. Whitehead, Colloids Surfaces 77 (1993) 141. [Major 2008] R. Major, F. Bruckert, J.M. Lackner, Acta Biomaterialia 2009, submitted [Mertz 2001] K.W. Mertz, H.A. Jehn, Praxishandbuch moderne Beschichtungen. Advanced Surface Coatings, Fachbuchverlag Leipzig, 2001. [Mishra 1992] A.K. Mishra, J.A. Davidson, Advances Biomaterials 10 (1992) 111. [Mitamura 1986] Y. Mitamura, T. Mikami, T. Yuto, Transaction Amer. Soc. Artif. Internal Organs 32 (1986) 444. [Neumeyer] J. Neumeyer, J. Spethmann, M. Beer et al, Animal experiment-based investigation of the compatibility of titanium-coated polypropylene mesh implants for urogynecological plastics under conditions of accompanying intestine surgery, GfE Medizintechnik GmbH [Nöbel 2007] D. Nöbel, Untersuchungen zur Osteointegration und Resorbierbarkeit von Implantatbeschichtungen für den Knochenersatz, MD Thesis, Universität Leipzig, 2007. [Nuwayser 1973] E.S. Nuwayser, P.B. Mansfield, A. Wechazak et al., Trans. Am. Soc. Artif. Intern. Organs 19 (1973) 168. [o.m.t. 2008] Produktbroschüre “biocer® Implantatsysteme”, o.m.t. Ges.m.b.H., Lübeck 2008.


[Ratner 2004] B.D. Ratner, A.S. Hoffman (Hrsg.), Biomaterials Science: An introduction to materials in medicine, Elsevier, San Diego, 2004. [Repenning 2006]D. Repenning, in: R. Gradinger, H. Gollwitzer (Hrsg.), Ossäre Integration, Springer, Berlin, 2006. [Roy 2007] R.K. Roy, K.-R. Lee, Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater. 83 (2007) 72. [Satomi 1988] K. Satomi, Y. Akagawa, H. Nikai, H. Tsuru, J. Oral Rehabil. 15 (1988) 339. [Scheerder 2000] I. de Scheerder, M. Szilard, H. Yanming et al., J. Invasive Cardiol. 12/8 (2000) 389. [Sovak 2000] G. Sovak, A. Weiss, I. Gotman, J. Bone Joint Surg. 82 (2000) 290. [Suka 1986] T. Suka, Nippon. Seikeigeka. Gakkai. Zasshi. 60 (1986) 637. [Tran 1999] H.S. Tran, M.M. Puc, C.W. Hewitt, et al., J. Investigative Surg. 12/3 (1999) 133. [Ulrich 2000] B. Ulrich, Biologische Verträglichkeit von Implantatmaterialien für Netzhautzellen in vitro, MD Thesis, Justus-Liebig-Universität Gießen, 2000. [Williams 1987] D. F. Williams, Definitions in Biomaterials. Progress in biomedical Engineering, 4 ed., Elsevier, Amsterdam, 1987. [Wirz 1994] J. Wirz, Quintessenz 45 (1994) 731. [Wisbey 1987] A. Wisbey, P.J. Gregson, M. Tuke, Biomaterials 8 (1987) 477.


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