Vera Reichel, Gabriel Peinkofer

Parkinson Disease

Morbus Parkinson

Entdecker:James Parkinson (1755-1824)

Neurodegenerative Erkrankung

~250000 Neuerkrankungen

>50. Lebensjahr

Akinese Rigor Tremor Lewy-Körper Veränderung in Mimik

und Sprache Haltungsinstabilitäten Psychische

Symptome

Foto: Dt. Parkinson Vereinigung

Symptome

Entstehung

Degeneration von Nervenzellen in der Substantia nigra

Verminderte Dopamin konzentration im Striatum

Ungleich-gewicht mit anderen Überträger-stoffen

Biogene Amine

Physiologisch aktive Amine stammen von Aminosäuren ab fungieren als Hormone oder Neurotransmitter Adrenalin Noradrenalin Dopamin Serotonin - Aminobuttersäure Histamin

Catecholamine

Biosynthese

Funktion

Ursachen

Degeneration von Nervenzellen In der Substantia Nigra

Bekannte Ursache10-20% der Fälle

Unbekannte Ursachen80-90% der Fälle

Idiopathisches Pakinson Syndrom

Symptomatisches Parkinson Syndrom

Bekannte Ursachen symptomatischer Parkinsonsyndrome

Shy-Drager-Syndrom Medikamentöses Parkinson Syndrom CO- oder Mangan Vergiftungen Kopf-/Hirnverletzungen, z.B. bei Boxern Tumore Durch Viren hervorgerufene Meningitis

Parkinson-Varianten

sporadisch (> 90 % der Fälle)Mögl. Ursachen: Umweltgifte (Herbizide,

Insektizide) [evntl. bei genetischer Prädisposition] familiär

Beteiligte Proteine: -Synuclein Parkin Ubiquitin-Hydrolase (UCHL1) ...

Sporadische PD

Essential Cell Biology

Umweltgifte inhibieren Mitochondrien-Komplex 1 (MC1)

Atmungskette unterbrochen

Freie Radikale

Oxidativer Stress

MC1 …

-Synuclein

140 Aminosäuren Masse: 14 kDa reichlich vorhanden in Synapsen zytosolisch bindet an Membranen

-Synuclein

Drei Teile: N-terminale Region NAC-Region:

Sehr hydrophob notwendig für

Aggregation C-terminale Region:

Sehr sauer

Bekannte Mutationen im -Synuclein Gen

PARK1: -Synuclein Ala53Thr (Polymeropoulos et al, 1997) Ala30Pro (Krüger et al, 1998) Glu46Lys (Zarranz et al, 2004)

Folie übernommen von A. Giese

Wieso schaden S-Aggregate? S-Oligomere

Löcher in Vesikeln

freies Dopamin

oxidativer Stress

Mögl. Funktion von Lewy-Körpern: Schutz vor Protofibrillen

Folie übernommen von T. Langer

Familiäre PD

PARK2: Parkin (E3 Ubiquitin Ligase) Abbau von beschädigten Proteinen

PARK5: UCHL1 (Ubiquitin C-terminale Hydrolase 1) Recycling von Ubiquitin (Ub)

Proteinabbau

Ub-Recycling

Ub-Markierung

Möglichkeiten der Therapie

L-DOPA (Levodopamin) Dopamin-Precursor überquert die Blut-Hirn-Schranke

Dopaminangonisten: Ropinirol Hemmung der -Synuclein-Aggregation Viel Bewegung! Tiefe Hirnstimulation Zukunft: Implantation von gentechnisch

manipulierten dopaminbildenden Zellen

Problem: Keine Heilung, nur Linderung der Symptome: zerstörte Verbindungen zwischen Gehirnzellen werden nicht wieder hergestellt.

Lösung: Mann muss die molekularen Mechanismen in Parkinson vollständig kennen um eine Behandlung zu finden.

Therapie

Die Zukunft ist heute

Ärzte Zeitung, 11.04.2002: Erfolg mit adulten Stammzellen bei Parkinson-Patienten

LOS ANGELES (mut). Ärzte in den USA berichten erstmals über eine erfolgreiche Therapie mit körpereigenen Nervenstammzellen bei einem schwer erkrankten Parkinson-Patienten. Ein Jahr nach dem Eingriff haben sich Rigor, Bradykinesie und Tremor deutlich gebessert.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Molekulare Mechanismen in PD

Lotharius et al. 2002

Lokus Erb-gang

Genort Gen Lewy-Körperchen

PARK1 AD 4q21 -Synuklein Ja

PARK2 AR 6q25.2-27 Parkin Nein/ eine Ausnahme

PARK3 AD 2p13 Unbekannt Ja

PARK5 AD 4p14 UCH-L1 Unbekannt

PARK6 AR 1p35-36 Unbekannt Unbekannt

PARK7 AR 1p36 DJ-1 Unbekannt

PARK8 AD 12p11.2-q13.-1 Unbekannt Unbekannt

PARK9 AR 1p36 Unbekannt Unbekannt

Genorte bekannter Mutationen