Was ist CLL?Risiko und Prognosefaktoren,

Krankheitsverlauf, Therapiemöglichkeiten

Univ.Prof. Dr. Ulrich Jäger

Abteilung Hämatologie und HämostaseologieKilinik für Innere Medizin I

AKH - MUWulrich.jaeger@meduniwien.ac.at

http:// www.haematologie-wien.at

Neuerkrankungen 1999 – 2003Abteilung Hämatologie und Hämostaseologie

Akute Leukämien 296Chronisch myeloische Leukämie 99Chronisch myeloproliferative Erkr. 258Myelodysplastische Syndrome 162Non-Hodgkin Lymphome 561Chronisch lymphatische Leukämie 381Morbus Hodgkin 102M-GUS + multiple Myelome 363

Gesamt 2.222

Ambulante Patienten 2003 2.443

CLL – Neuerkrankungen pro Jahr (4-8/100.000 Einwohner)

Österreich: ca. 300-600 neue Patienten/Jahr

Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL)

Diagnose: leicht (Lymphozytose, CD5+/CD19+/CD23+)

Prognose: schwer zu erstellen (Überlebenszeiten von Monaten bis viele Jahre)

Vorstufe der Erkrankung / besonders gutartige Form:Monoklonale B-Lymphozytose (MBL) : 10-20% der Bevölkerung ab 60.Lebensjahr

CLL: Klinisches Bild

Weisse Blutkörperchen(„Lymphozyten vermehrt“)

Anämie Lymphknotenschwellung

Vorstufe der Erkrankung / besonders gutartige Form:Monoklonale B-Lymphozytose (MBL) : 10-20% der Bevölkerung ab 60.Lebensjahr

Lymphknoten-Ultraschall.

Bösartig Gutartig

Entzündliche Lymphknoten schmerzen!Bösartige Lymphknoten meist schmerzlos!

„Meine Leukozyten sind zu hoch, aber ich fühle mich ganz gesund“

Vorgeschichte

• 51 jährige Patientin• Bei Routineblutuntersuchung Vermehrung

der Leukozyten von 30,000 / ul gefunden• Kein Gewichtsverlust, kein Fieber, keine

Schweissausbrüche

Klinische Untersuchung

• Zwei kirschgrosse Lymphknoten in der linken Achselhöhle, sonst keine vergrößerten Lymphknoten feststellbar

• Leber und Milz palpatorisch nicht vergrössert

• Sonst keine abnormalem Befunde

Blutbild

Hämoglobin 12,3 g/dlMCV 99,8 flRetikulozyten 34,000 / ulLeukozyten 22,900 / ulThrombozyten 240,000 / ul

Diagnose : Isolierte Leukozytose

Differentialblutbild

% Absolut ( /ul)• Segmentkernige 26% 5954• Eosinophile 1% 229• Basophile 1% 229• Lymphozyten 70% 16,030• Monozyten 1% 229

Diagnose : Absolute Lymphozytose ( > 5000)

CLL: Basis-DiagnostikMikroskopisches Bild

Kleine Lymphozyten und Kernschatten

Immunphänotypisierung

• Erkennung von Antigenen an der Zelle mittels markierter Antikörper

• Fragestellung– B - oder T - Lymphozyten ?– Klonalität ( nur eine Kette)– Antigenmuster der Lymphozyten

UJ 18-12-2003

Y Antikörper

CLL - Diagnose

CLL: Basis-DiagnostikDurchfluszytometrie („Typisierung“)

Diagnose mit Antikörpern

Diagnostische Kriterienfür B - CLL

Anhaltende Lymphozytose > 5000 /ulReife aussehende LymphozytenKlonalitätCD 19/CD5/ CD 23 positiver Clon( 30% Lymphozyten im Knochenmark)

KlinischRai & Binet - Klinische StadienLymphozytenverdopplungszeit (LDT, <12 Monate)

Konventionellß2-MicroglobulinCD38

Genetisch / MolekularZytogenetik, FISHImmunglobulin Mutationsstatus

B-CLL Prognosefaktoren

Stadium Lymphozytose Lymphadenopathie Hepatosplenomegalie Hämoglobin ThrombozytenRAI 0 - - > 11.0 > 100

I + - > 11.0 > 100II ± + > 11.0 > 100III ± ± < 11.0 > 100IV ± ± > < 11.0 < 100

Binet A > 10.0 > 100B > 10.0 > 100C < 10.0 oder < 100

*1 Lymphknotengruppe= Zervikale, axilläre, inguinale (uni- oder bilateral) Lymphknoten, Leber, Milz.

< 3 lymphatische Gruppen*> 3 lymphatische Gruppen*> 3 lymphatische Gruppen*

Stadieneinteilung der CLLStadieneinteilung der CLL

Mediane Mediane ÜÜberlebenszeit: 3berlebenszeit: 3--20 Jahre 20 Jahre In frIn früühen Stadien (hen Stadien (BinetBinet A, A, RaiRai 00--II): II): watchwatch & & waitwaitDogma: Dogma: inkurabelinkurabel

Aber:Aber:30% der Patienten in den fr30% der Patienten in den früühen Stadien sind hen Stadien sind rasch rasch progredientprogredient1010--20% der Patienten sind < 60a20% der Patienten sind < 60a

20%

20%

60%

Binet ABinet BBinet C

Chronisch Chronisch lymphatischelymphatische LeukLeukäämie mie

CLL: Basis-DiagnostikChromosomenanalyse

Fluoreszenz in situ Hybridisierung („FISH“)

CLL: Molekulargenetische DiagnostikDNA Sequenzanalyse –

Immunglobulin„Mutationsstatus“

CLL: Neue DiagnostikRNA-Analyse mit Gen-CHIPS

Schlechtes Ansprechen

Gutes Ansprechen

Therapieresistenz

Gutes Ansprechen

....ermöglichen Vorhersage der Medikamentenwirkung:Auf dem Weg zu maßgeschneiderten Leukämietherapien

Genomic Aberrations in CLLDöhner et al., N Engl J Med, 2000

13q- single

Months

11q-+12

17p-

0 36 72 108 144 180

20

40

60

80

100

000080% of cases

Prognostic significance of IGVH mutational status and lipoprotein lipase in B-CLL: Treatment-free survival

0 24 48 72 96 120 144 168 1920

25

50

75

100

Months

TFS

(%)

p<.001

VH mutated(n=49)

VH unmutated(n=53)

0 24 48 72 96 120 144 168 1920

25

50

75

100

p=.001

LPL < 10(n=53)

LPL≥ 10(n=47)

Months

Mutational Status LPL

104 pts. (Vienna & Ulm)

Heintel D et al., Leukemia, 2005

Actuarial survival of 310 patients with CLLcensored for unrelated deaths

0 100 200 300 400 5000

50

100MF

n=182n=128

ms-293m

ms=309m

χ2=7.497p=0.0062

Survival months

% s

urvi

ving

Frauen haben bessere Prognose

CLL7 Studie(GCLLSG, FCLLSG, HOVON)

Patienten mit CLL im Stadium Binet A

Risikoeinteilung:

Thymidine kinaseLymphocyte doubling timeUnmutated IgVH statuscytogenetics

Niedrig Risiko:(<1 risk factor)watch and wait

Hoch Risiko:(>2 risk factors)

therapy (FC+R)

watch and wait

stratification

randomization

CLL: Therapiemöglichkeiten

THERAPIEINDIKATION - Wann ist ein Patient mit CLL zu behandeln ?

Für die asymptomatischen, frühen Stadien (Binet A, Rai 0) konnte bisher kein Benefit (verlängertes Überleben) durch irgendeine Therapie nachgewiesen werden (CLL7 der GCLLSG läuft)

Die absolute Lymphozytenzahl allein ist kein Therapieindikator.

Eine Hypogammaglobulinämie oder eine Paraproteinämie sind ebenfalls keine Gründe für eine Therapieeinleitung. Ab der 2. Pneumonie in kurzem Zeitabstand und Hypogammaglobulinämie sollte an eine Immunglobulinsubstitution gedacht werden.

Mindestens 1 der folgenden Kriterien sollte erfüllt sein, um eine aktive Erkrankung zu dokumentieren:

• Nachweis einer zunehmenden Knochenmarksinsuffizienz durch Entwicklung und Zunahme einer Anämie oder/und Thrombozythämie.

• Massive (d.h. >6cm unter dem linken Rippenbogen) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie

• Massive Lymphknoten(d.h. >10cm im grössten Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie

• Progressive Lymphocytose mit einer über 50% Zunahme über 2 Monate, oder eine Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten; Cave: Aggravierung der Lymphocytose und/oder Lymphadenopathie durch Infektionen !

• AIHA und/oder ITP, die auf die Standardtherapie nicht ansprechen.

• Mindestens 1 Symptom der B-Symptomatik oder signifikante Müdigkeit (i.e. ECOG 2 oder schlechter, unfähig zu arbeiten oder zu gewöhnlichen Aktivitäten)

Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia.

Dighiero G at al., N Engl J Med 1998 May 21;338(21):1506-14

Binet A

Watch & wait

Einteilung, Behandlung und Therapieziel von (älteren) CLL-Patienten nach dem Comprehensive

Geriatric Assessment

Gruppe 1• vollständig unabhängig

• keine Komorbidität

• altersentsprechende

Lebenserwartung

Gruppe 3• gebrechlich

• komorbide

• verringerte

Lebenserwartung

Gruppe 2•beeinträchtigt

„Go go“

Intensivierte Therapie Lang

anhaltende Remissionen!

Heilung?

„Slow go“

Weniger intensive

Chemotherapie, gute Symptom-

Kontrolle.

„No go“

Palliative Therapie

Von konventioneller Chemotherapie.....

UJ 18-12-2003

OBERFLÄCHE:Antikörper

SIGNALÜBERTRAGUNG:Small molecules

ZELLKERN:Transkriptionshemmer

MICROENVIRONMENT:Angiogeneshemmer

....zu zielgerichteter Therapie

Antikörper-Therapie bei CLL

CLLCLLcellcell

effector cell(NK or Ttox)

Apoptosis

Complement-Lysis

Cellular Cytotoxicity

Antigen

Antigen

Antigen

Antigen

Ca++ Interaction with Calcium Channels

Interaction with Lipid Rafts

Rituximab (CD20)Alemtuzumab (CD52)Lumiliximab (CD23)

CLL8 Study Design

Patients with untreated, active

CLL and good physical

fitness(CIRS ≤ 6,

creatinine clearance ≥ 70 ml/min)

R

FCR

FC

6 courses

Follow up

C1 C2 C3 C4 C5 C6

Primary endpoint-Progression-free survival (PFS)

Secondary endpoints- Overall survival- Rates of molecular, complete and partial remission- Rates of treatment-related adverse effects

Erkrankungsfreies Überleben: FCR versus FC

Median PFS: 32.3 months for FC vs 42.8 months for FCR

Median observation time 25.5 months

p=0.000007

B vs Clb: Progression-free survival

The median time to progression was 21.2 months (95% CI 18.1–23.8) with bendamustineand 8.9 months (95% CI 8.1–9.6) with chlorambucil (P<0.0001)

Knauf et al., ASH 2007

R

FludarabineCyclophosphamidRituximab(FCR)

BendamustineRituximab(BR)

CLL 10 CLL 10 StudyStudy of of thethe GLLSGGLLSGPhase III Study in first line therapy of B-CLL

Fludarabine 25 mg/m² i.v., days 1-3Cyclophosphamide 250 mg/m², days 1-3,Rituximab: 375 mg/ m2 i.v. on day 0, cycle 1Rituximab: 500 mg/m² i.v. on day 1, cycle 2-6

Bendamustine 90mg/m² day 1-2Rituximab 375 mg/m² day 0, cycyle 1Rituximab 500 mg/m² day 1, cycyle 2-6

Prephase with Prednisolon 100mg p.o./day for max. 5 days is allowed.

Stand: 5. März 2009

CLL

1st Line

Binet A Binet A – C therapiebed.

CLL 7Observation vers. FCR

CLL 10

R-Bendavs. FCR

LIFT

Lumiliximab+ FCR

CLL 2oAlemtuzumab +

Dexa

Patienten mit p53 Deletion

→TX

Stand: Juni 2009

Stand: 5. März 2009

CLL

2nd Line

HUMAX

refraktärCD 20

Antikörper

Revlimid CC 5013 CLL 002

CLL 2oAlemtuzumab +

Dexa

FLU refraktär

In Planung:

CLL11: GA 101 (CD 20 Antikörper 3rd Generation)

mit Chlorambucil in Elderly

LUCID

Lumiliximab+ FCR

VS. FCR

Stand: Juni 2009

CLL: Warum Klinische Studien

• Neue, zielgerichtete, wirksamere Medikamente

• Zuwarten bei „Hoch-Risiko Patienten“ wahrscheinlich nicht die beste Option

• Patient erhält Zugang zu neuer Diagnostik, noch nicht zugelassenen Medikamenten

• Zufriedenheit vieler Patienten in Studien noch höher

• Aber: Natürlich freie Entscheidung zu Teilnahme/Ausstieg

• unabhängig davon auch ausserhalb von Studien beste Betreuung durch FÄ

CLL: Entstehung?

CLL Entwicklungsfaktoren

Genetik

Erkrankung Umwelt

Familial dispositionSNPs….

Cell-cell interactionSoluble mediatorsImmune cells….

Chromosomal aberrationsSomatic mutations….

The role of antigenic stimulation in lymphomagenesis

•• Autoimmune Autoimmune diseasedisease and and BB--cellcell lymphomalymphoma

•• MALT and MALT and HelicobacterHelicobacter pyloripylori

•• OcularOcular adnexaladnexal lymphomalymphoma and and ChlamydiaChlamydia psittacipsittaci

•• Hepatitis C / B and Hepatitis C / B and BB--cellcell lymphomalymphoma (t(14;18))(t(14;18))

•• EBV and EBV and BB--cellcell lymphomalymphoma

•• HHV8 and HHV8 and BB--cellcell lymphomalymphoma

•• HTLVHTLV--1 and 1 and TT--cellcell leukemialeukemia & & lymphomalymphoma

•• Hodgkin Lymphoma Hodgkin Lymphoma -- InfectiousInfectious agentagent suspectedsuspected butbut notnot defineddefined: : infectiousinfectious mononucleosismononucleosis, EBV, EBV

•• RestrictedRestricted useuse of of IgVHIgVH familiesfamilies / genes/ genes

•• SomaticSomatic mutationsmutations

*Herpes/Varicella-Zoster/Cytomegalovirus

Autoimmune diseases (AI) NAutoimmune/Hashimoto´s thyroiditis 5Psoriasis 5Vasculitis 4Polyneuropathy (PNP, CIDP) 3Allergic asthma 2Celiac disease 1Rheumatoid arthritis 1Sarcoidosis 1

Chronic infections (CI) NHelicobacter pylori gastritis 5Chronic sinusitis/laryngitis 4Chronic respiratory tract infections 3Recurring herpes virus infections* 2Chronic colitis 1Hepatitis C 1Recurring pneumonia 1

Autoimmune diseases: 11,8 % Chronic infections: 9,1 %

Chronic stimulation in CLL

N=186

Vanura K et al. Haematologica 2008

UJ 15-05--2004

Familiäre B-CLL:Subklinische Vermehrung eines

CD5/CD19+ B-Zell Klones

Inherited predisposition to CLL is detectable as subclinical monoclonal B-lymphocyte expansion.Rawstron AC et al., Blood 2002; 100: 2289

A genome-wide association study identifies sixsusceptibility loci for CLL

DiBernardo MC et al.Nat Genet. 2008 Oct;40(10):1204-10

• genome-wide association study of 299,983 tagging SNPs CLL • 1,529 cases and 3,115 controls• identified six previously unreported CLL risk loci at

– 2q13 (rs17483466; P = 2.36 x 10(-10))– 2q37.1 (rs13397985, SP140; P = 5.40 x 10(-10))– 6p25.3 (rs872071, IRF4; P = 1.91 x 10(-20))– 11q24.1 (rs735665; P = 3.78 x 10(-12))– 15q23 (rs7176508; P = 4.54 x 10(-12))– 19q13.32 (rs11083846, PRKD2; P = 3.96 x 10(-9)

First evidence for the existence of common, low-penetrance susceptibilityto a hematological malignancy and new insights into disease causation in CLL.

CLL: Impfungen?

Ja, aber keine „Aktivimpfstoffe“Im Einzelfall mit Ärztin/Arzt besprechen

CLL: Weblinks

www.dcllsg.de

www.ericll.org

www.oegho.at

ulrich.jaeger@meduniwien.ac.athttp:// www.haematologie-wien.at

TheThe professionalprofessional stress of a stress of a BB--cellcell................

AntigenicAntigenic StimulationStimulation

Costimulator.Molecules (CD80/86)

DCDCAGAG

AGAG

T

T

YY

Y

AGAGT

T

T

DNA repair

DNA damage(double-strand break)

V(D)J recombination,(antibody formation)

Pesticides/Toxins

Radiation

CytokinesCytokines(IL(IL--2,GM2,GM--CSF,ILCSF,IL--12,IFN)12,IFN)

Overall survival and type of response

FCR: Overall Survival in relapsed CLL FCR: Overall Survival in relapsed CLL

Wierda et al., 2003

Historical controls !