Vorlesung Neuropathologie SS 2017

Hirntumore I

Prof. Dr. med. Walter Schulz-Schaeffer

Zeichen intrakranieller Drucksteigerung Kopfschmerzen Erbrechen Papillenödem fokale Anfälle Persönlichkeitsveränderungen Hirnorganisches Psychosyndrom

Hirntumor- Symptome

Hirneigene Tumore - entstehen aus Zelltypen des ZNS,

- metastasieren generell nicht außerhalb des ZNS,

- deshalb keine TNM-Klassifikation

Metastasen im Gehirn - werden dem Primarius zugeordnet

Hirntumor

Hirntumore Inzidenz primärer maligner Hirntumore: Erwachsene: 7 Neuerkrankungen auf 100.000 Einwohner pro Jahr (Mortalität: 5/100.000) etwa 2% aller malignen Tumore Kinder: 3 Neuerkrankungen auf 100.000 Kinder/Jugendliche pro Jahr (Mortalität: 1/100.000) etwa 17% aller malignen Tumore damit zweithäufigste Tumorerkrankung bei Kindern

Morphologie der Hirntumoren

• Gliale Tumore • Neuronale Tumore • Meningeale Tumore • Nervenscheidentumore • Metastasen

Hirntumore des Kindesalters Medulloblastom (hochmaligne)

pilozytisches Astrozytom (Entität)

Hirntumore des höheren Erwachsenenalters Glioblastom (hochmaligne)

Meningeom (meist benigne)

Alterstypische Tumore

Altersverteilung ausgewählter Hirntumore:

0-20 Jahre 21-45 Jahre > 45 Jahre Medulloblastom 74% 23% 3% pilozytisches Astrozytom 74% 20% 6% Astrozytom (WHO II) 10% 61% 29% Glioblastom (WHO IV) 3% 25% 72% Meningeom 2% 26% 72%

Klassifikation = Zuordnung nach Tumortyp Lichtmikroskopische Befunde Immunhistochemische Befunde Molekulargenetische Befunde Gradierung = Zuordnung nach Malignitätsgrad Tumor-/zellmorphologische Befunde (Anaplasie) (Molekulargenetische Befunde)

Gehirntumoren - Einteilungskriterien

Hohe Zelldichte

(Zell- und) Kernpleomorphie

Verlust zelltypischer Wachstumsmuster

Verlust von Differenzierungsproteinen

Hohe Mitoserate

Tumorgewebenekrosen

Gefäßproliferation

Kriterien der Anaplasie

Gliazellen im Zentralnervensystem

• Astrozyten → Astrozytome

• Oligodendrozyten → Oligodendrogliome

• Ependymzellen → Ependymome

Malignitätskriterien

Pleomorphie: Variation der Tumorzellen in Form und Größe sowie der Tumorzellkerne in Form, Größe und Chromatingehalt

Malignitätskriterien

Mitosen: Kernteilungsfiguren

Malignitätskriterien

Endothelproliferationen / glomeruloide Gefäßproliferation

Malignitätskriterien

Strichnekrosen oder flächige Nekrosen

Gradierung von Gliomen

• Keine Gradierung nach dem TNM-Schema

• Vierstufige Einteilung nach WHO-Schema,

wobei Grad I eine Entität darstellt und

Grad IV der höchste Malignitätsgrad ist

Literatur: WHO Press, 2016, ISBN 978-92-832-4492-9

WHO-Gradierung von Gliomen

Tumor-Familie Tumor-Entität WHO I II III IV Astrozytome Pilozytisches Astrozytom x

Niedrig-malignes Astrozytom x

Anaplastisches Astrozytom x

Glioblastoma multiforme x

Oligodendrogliome Niedrig-malignes Oligodendrogliom x

Anaplastisches Oligodendrogliom x

Ependymome Niedrig-malignes Ependymom x

Anaplastisches Ependymom x

Literatur: WHO Press, 2016, ISBN 978-92-832-4492-9

Diagnostisches Vorgehen

• Morphologische Zuordnung des Tumors zu einer Zell-Linie

• Charakterisierung der Malignität anhand morphologischer Kriterien

• Molekularbiologische Charakterisierung des Tumors

• Integrierte Diagnose unter Berücksichtigung aller Informationen

Erweiterte Diagnostik • Immunhistochemie:

Zellinienmarker z.B.: saures Gliafaserprotein (GFAP) Vimentin Epitheliales Membranantigen zahlreiche weitere neuronale, epitheliale und mesenchymale Marker • Proliferationsmarker:

Proliferations-assoziiertes Antigen Ki-67 (MIB-1) – alle Zellen, die sich nicht in der Ruhephase befinden

PHH3 (phosphorylierte Form des Histon 3) für Mitosen

Erweiterte Diagnostik Molekularbiologie: • Immunhistochemisch bestimmbare Marker:

- Mutationen der Isozitrat-dehydrogenase 1 (IDH1) bei Astrozytomen und sekundären Glioblastomen: Antikörper gegen R132H Mutation

- Nukleäre Expression des α-Thalassemia and mental retardation X-linked protein (ATRX)

- V600E-Mutation im B-Raf-Gen (aktivierende Mutation des Proto-Onkogens; kann pharmakologisch geblockt werden)

Erweiterte Diagnostik Molekularbiologie: Molekulargenetisch bestimmbare Marker:

- MGMT (O6-Methylguanin-DNS-Methyltransferase) Promotormethylierung – Regulation der Expression eines DNA-Reparaturgens (Temozolomid-Therapie)

- Verluste von Chromosom 1p und 19q bei Oligodendrogliomen

Diagnostisch, prognostisch oder prädiktiv

• Diagnostisch: dient der Erkennung und Einordnung einer Erkrankung/eines Tumors;

• Prognostisch: Vorhandensein eines Zusammenhangs zwischen natürlichem Krankheitsverlauf und Testergebnis;

• Prädiktiv: Testergebnis korreliert mit Ergebnis für ein spezifisches Verfahren; z.B. identifiziert die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine spezifische Therapie.

IDH-Mutation: Prognostische Relevanz

Pearsons et al., Science 2008

Niedrig-malignes Astrozytom WHO Grad II

• Inzidenz: ca. 10-15% aller astrozytären Tumoren

• Lokalisation: Großhirn, Hirnstamm, Rückenmark

• Mikroskopie: Varianten: fibrillär, protoplasmatisch, gemistozytär mäßige Zelldichte und Pleomorphie oft mikrozystisch keine Mitosen, Nekrosen oder Endothelproliferationen

• Immunhistochemie: Expression von GFAP

Niedrig-malignes Astrozytom WHO Grad II

GFAP

Anaplastisches Astrozytom WHO Grad III

• Inzidenz: ca. 10-15% aller astrozytären Tumoren Altersgipfel: 30.-50. Lj.

• Lokalisation: Großhirn, Hirnstamm, Rückenmark

• Mikroskopie: erhöhte Zelldichte und Pleomorphie gesteigerte mitotische Aktivität keine Nekrosen oder Endothelproliferationen

• Immunhistochemie: Expression von GFAP

Anaplastisches Astrozytom WHO Grad III

Glioblastom WHO Grad IV • Inzidenz:

ca. 60% aller astrozytären Tumoren Altersgipfel: 50.-70. Lj.

• Lokalisation: Großhirn, Hirnstamm, Rückenmark

• Mikroskopie: „buntes Bild“ hohe Zelldichte und Pleomorphie hohe mitotische Aktivität Nekrosen (strichförmig oder flächenhaft) und/oder Gefäßendothelproliferationen

• Immunhistochemie: Expression von GFAP

Glioblastom WHO Grad IV

Glioblastom WHO Grad IV

Glioblastom WHO Grad IV

Glioblastom WHO Grad IV

Ki-67