17/03/2016
1
1
Evaluation einer Innovation am Beispiel eines
Kinderarzneimittels
D/A/CH Symposium fr Klinische Prfungen, Freiburg, Mrz 2016
Dunja PfeifferLeitung Market Access Pierre Fabre
2
Agenda
Kinderarzneimittel als Innovation
PUMA Projekt Hemangiol
Indikation Entdeckung Entwicklung Scientific Advice EMA/FDA Studienprogramm Pivotale Studie
Evaluation Zulassung Nutzenbewertung Deutschland Andere HTA
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
17/03/2016
2
3Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
Bedarf in der pdiatrischen Versorgung
Abhngig von Indikation und Alter sind mindestens 50 % aller bei Kindern verwendeten Arzneimitteln nicht geprft Neonatologie: ca 90% off-Label Use Andere Altersgruppen: 45-60% off-Label Use
Knopf et al., BMC Public Health 2013
4Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
Kinderarzneimittel als Innovation
EU: 2007 Einfhrung der Pediatric Regulation (EC) No 1901/2006 zur verbesserten Arzneimittelversorgung fr Kinder
1. Kinder Prfplan-Verfahren: prospektiv, PIP fr Neuzulassungen2. Kinder Worksharing-Verfahren: retrospektiv, fr bereits zugelassene
patentfreie Arzneimittel Pediatric Inventory
3. PUMA
PUMA: Pediatric Use Marketing Authorization nach (EC) No1901/2006 Zentrale Zulassung durch EMA fr generischen Wirkstoff in pdiatrischer
Indikation mit geeigneter Darreichungsform und Zusammensetzung Incentives fr PUMA: Neuer Unterlagenschutz Verlngerter Vermarktungsschutz Ermigung bei Gebhren EMA
17/03/2016
3
5Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
Zahlen PIP und PUMA
PIP 2007- Feb 2014Einreichungen : 1556, davon
74% neue Wirkstoffe, 7% patentgeschtzte Arzneimittel, 2% patenfreie Arzenimittel
PEDCO positiv beschieden: 714Waiver: 329Umgesetzt: 54
54 PIP fhrten zu Zulassungen fr Kinder
PUMA Zulassungen seit 2007: 2
Aftenaki A., Bundesgesundheitsbl 2014
6
PUMA Projekt
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
Zur Behandlung proliferativer infantiler Hmangiome, die eine systemische Therapie erfordern
17/03/2016
4
7
Infantiles Hmangiom I
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
Das Bild kann zurzeit nicht angezeigt werden.
Gutartiger vaskulrer Tumor frhes Suglings-/Kleinkindalter Klassifikation nach Lokalisation, Morphologie, Klinik Inzidenz Literatur 2-10%, prospektiv 4,5-6,5 %*, 3:1 Frhgeborene ca. 22%
* Munden et al., Br. J. Dermatol 2014Skrobal et al., JDDG 2014
8
Infantiles Hmangiom II
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
tiologie/Pathogenese nicht vollstndig geklrt (lokale/regionale Gewebehypoxie?)
Dreiphasiger Verlauf:
Behandlungsbedarf in ca. 10-12 % der Flle
Drolet et al., Pediatrics 2012Schmittenbecher et al. 2015, S2 LL Infantile Hmangiome im Suglings- und Kleinkindalter
17/03/2016
5
9
Behandlungsbedarf
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
10
Behandlungoptionen
1967-68 1992 2000 2004 2008
Keine zugelassenen und/oder in RCT geprften Optionen
17/03/2016
6
11
Entdeckung Wirksamkeit Propranolol
C.Laut-Labrze, MD
Pediatric Dermatologist
Bordeaux University Hospital, France
Zahlreiche Publikationen und kleinere StudienWeltweit Aufnahme in Behandlungsempfehlungen/LeitlinienAber: kein zugelassenes und suglingsgeeignetes AM verfgbar
Ab 2008
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
12
Hemangiol - bersicht Entwicklung
2007 April 2014
Entdeckung
Vereinbarung
Universitt
Bordeaux PFD
Phase I
PK-Studien (Erwachsene)
Phase II/III
Weltweite
Hemangiol-Studie
Hemangiol
Zulassung
EMA
Compassionate Use
Jan. 09
Pharmazeutische
Entwicklung
Lsung zum Einnehmen fr Kinder
Nov. 09 Mai 12Juli 08 13. Apr. 10
EMA/FDA-
Antrag
Mrz/Mai 13
5 JahreEntwicklungParalleler Scientific Advice Prozess
eingeleitet (EMA FDA Sponsor
Experten)
Phase I
PK-Studien (Suglinge)
Feb. 10 Juni 11
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
Pierre Fabre erhlt
weltweite Exklusivlizenz
fr Entwicklung,
Produktion, Vermarktung
Propranolol-Lsung zum
Einnehmen fr Kinder
* Leaute-Labreze et al., NEJM 2015
17/03/2016
7
13
Pharmazeutische Entwicklung
5 Workstreams
Pharmazeutische Hilfsstoffe
Geschmacksmaskierung und -prfung
VerabreichungshilfeAltersangepasste
DareichungQualitt
Gem LeitlinienErdbeer- und
VanillegeschmackProduktspezifische
Spritze zur Verabreichung
17/03/2016
8
15
Studiendesign pivotale Studie
1 mg/kg/Tag
Placebo
3 mg/kg/Tag
Placebo
Placebo
3 Monate 6 Monate
1 mg/kg/Tag
3 mg/kg/Tag
Auswahl Dosis/Dauer/Komparator
gem
EMA/FDA Advice
Randomisierung 24 Monate
Follow-up
Patienten
102
98
101
55
Monatliche Kontrollen:
Fotodokumentation, sekundre Endpunkte
100
Primrer Endpunkt (independent
investigator):
Vollstndige/nahzu vollstndige
Rckbildung Zielhmangiom
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
16
Ergebnis pivotale Studie 201
Primrer Endpunkt vollstndige/nahezu vollstndige Rckbildung Zielhmangiom : Analyse nach 24 Wo (ITT-Population)
Ergebnisse in PP-Population = 60,2 % vs. 1,9 % (p
17/03/2016
9
17
Ergebnis pivotale Studie 201
5,4%
88,0%
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
50,0%
60,0%
70,0%
80,0%
90,0%
Placebo 3 mg/kg/day
Patienten (%) mit Besserung des Hmangioms nach 5 Wochen
Frhe Besserung
whrend der Behandlung
88% der Patienten zeigten Besserung nach 5
Wochen
(3-mg/kg/Tag-Arm)
Sekundrer Endpunkt Zeit bis zum Rckbildungsbeginn
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
18
Realitt Studie
Vorzeitiges Absetzen der Studienbehandlung
Hauptgrund fr Abbruch: Unwirksamkeit der Behandlung (103/137 Fllen: 75%)
% tatschlich behandelte Patienten (n=456)
Placebo 1 mg/kg/Tag 3 Monate 1 mg/kg/Tag 6 Monate 3 mg/kg/Tag 3 Monate 3 mg/kg/Tag 6 Monate
34,5%
63,6%
85,4%
64,4%
86,3%
0
20
40
60
80
100
Baseline T7 T14 T21 5 Wo. 8 Wo. 12 Wo. 16 Wo. 20 Wo. 24 Wo.
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
17/03/2016
10
19
Datenlage fr Zielindikation
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
20
Klinische Daten Zulassung EMA
Datenquellen fr Efficacy/Safety/PK
Phase II/IIISB 201
Phase II 102CUP
FrankreichLiteratur
Efficacy/Safety/Posology
PK, Safety/Efficacy
Safety/Efficacy Efficacy/Safety
Subjects: 456/424
Subjects: 23Subjects:
Efficacy 363Safety: 1367Subjects: 922*
Phase IISB 102, 101, 101
2A
PK
Subjects: 35
Zustzlich: SB 301 als Anschlustudie fr Patienten aus 201 und 102 mit weiterem Therapiebedarf* Finale Anzahl Patienten in CUP: 1661
RCT Open label Open label Various Open label
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
17/03/2016
11
21
Zulassungsstatus 2016
Legende MAO Orphan Status MA anhngig
PUMA
O O
O
O
O
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
22Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
Obligatorische Nutzenbewertung aufgrund nderung VerfO G-BA Oktober 2011Zweckmige Vergleichstherapie: Patientenindividuell ausgerichtete Behandlung
Frhe Nutzenbewertung I
17/03/2016
12
23
Frhe Nutzenbewertung II
IQWiG
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
Grnde: Fr Subpopulation mit Risiko fr bleibende Entstellung hochsignifikanter Effekt im Hinblick auf Mortalitt Fr die beiden weiteren Subpopulationen keine RCT Daten verfgbar
24
Frhe Nutzenbewertung IIIG-BA
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
17/03/2016
13
25
Nutzenbewertung
Erstes Arzneimittel mit erheblichem Zusatznutzen Positives Ergebnis mglich durch Status kurative Therapie in neuer
Indikation Probleme im Verfahren
Evidenzlage: Zahl und Qualitt verfgbare Studien (ausgenommen SB 201) Umsetzung des Kontrollarms als zVT Extrapolation der Ergebnisse SB 201 auf nicht eingeschlossene
Patientengruppen analog Zulassung Umdefinifierung des primren Endpunkts durch IQWiG Gewichtung der sekundren Endpunkte Verzerrung durch Studienabbrche Endpunkt Lebensqualitt fr Suglinge/Kinder?
nderung der Verfahrensordnung/Gesetzeslage fr PUMA Bewertung dringend erforderlich
Anerkennung der zulassungsrelevanten Studien (auch niederen Evidenzgrades)
Standpunkt pU: Zusatznutzen eines PUMA besteht regelhaft in berfhrung off-Label in on-Label Use
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
26
Erstattungsbetrag
Preisanker fr EB PUMA-Arzneimittel: zVT? Magistralrezeptur? Festbetrag? Vergleichbare Arzneimittel? Europische Preise?
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
17/03/2016
14
27
Innovation in Versorgung?
Ambulante Versorgung: Praxisbesonderheit Implementierung auf regionaler KV Ebene?
Stationre Versorgung: Vergtung Klinik - NUB 2 Antragsverfahren 2015/2016 mit jeweils Status 2 (negativ) Generischer Wirkstoff wird nicht als neue Behandlungsmethode
bewertet Wirtschaftlicher Impact auf betreffende DRG nicht ausreichend
(daher in Kliniken teilweise weiterhin Anwendung der Magistralrezeptur)
Versorgungsdaten: Umsetzung des RMP/DUS im Bereich sektorenbergreifender Versorgung
problematisch
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
28Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
Europische HTA
Country HTA Authority Comparator CE required Appraisal Reimbursement(ex factory)
Germany IQWiG/G-BA SoC No Major/non-quantifiable benefit
Yes, 190, 100%
France HAS Corticosteroids Waiver (CU) SMR importantASMR III
Yes, 171, 65%
Spain MoH Compounding Yes; CE n.a. Yes, 171, 100%
Italy AIFA Corticosteroids Yes; CU (CE) pending Pending, (100%)
Netherlands ZIN - Waiver Category 1b Yes, 186, 100%
Belgium RIZIV Compounding(CS)
Yes; CE pending Pending, (100%)
Slovak Rep SUKL SoC (Placebo) Yes; CE n.a. Yes, 177, 100%
Czech Rep MoH SoC (Placebo) Yes; CE pending pending
Denmark DHMA - No - Yes, DKK 1340( 180), 100%
Sweden TLV BSC Yes; CE n.a. Yes, SEK 1686( 180), 100%
Finland PPB No treatment Yes; CE n.a. Yes, 186, 35%
17/03/2016
15
29
Fazit
Kinderarzneimittel sind dringend bentigte Innovationen, aber
bisher nur in unbefriedigender Zahl zugelassen - trotz regulatorischer Incentives. Planung und Durchfhrung von Studien bei Kindern sind aus juristischen,
ethischen und klinischen Grnden anspruchsvoll. die fr Zulassung und HTA bentigten RCT sind abhngig von der Indikation
nicht immer mglich. die nachgeschaltete HTA sind problematisch auf Grund der schwierigen
Comparator-Situation. kommen in der Versorgung bisher nur ungengend an.
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
30
Vielen Dank fr Ihre Aufmerksamkeit!
Dunja Pfeiffer, Leitung Market Access Pierre Fabre
Top Related