BRUSTKREBS
Moderne Behandlungsmethoden und ihre Auswirkungen auf das Knochensystem
Dr. Klaus Tögel
Gustav Klimt
Die drei Lebensalterder Frau (1905)
Galleria Nationale d´Arte Moderna, Rom
Osteoporose
Veränderungen von• Körperhaltung • Körpergrösse
• Schmerzen
Beeinträchtigung der
Lebensqualität
In Österreich leiden ca. 600.000 Frauen an Osteoporose,fast 2/3 aller Frauen im Wechsel
Osteoporose
Osteoporose („Knochenschwund“) ist eine systemische
Störung des Skelettsystems, gekennzeichnet durch• Abnahme der Knochendichte und • Störungen der Mikroarchitektur des Knochengewebes
Die Folge ist eine Verringerung der Knochenmasse mit einem entsprechend hohen Risiko für Knochenbrüche
Knochenstoffwechsel
Ausgewogenheit in Knochenabbau (Osteoklasten) undKnochenaufbau (Osteoblasten) sorgt für ein
Gleichgewicht der Knochenmodellierung.
Verschiedene lokale und systemische Faktoren regeln das Knochengleichgewicht
Dazu gehören auch die Östrogene, ein wesentlicher negativer Regulator der Knochensynthese
Östrogen und Brustkrebs
In der Menopause kommt es zu einem physiologischen Abfall des Östrogenspiegels im Blut.
und damit zu einerAbnahme der Knochenmasse
Die Folge ist ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche
Das lebenslange Risiko eine Fraktur zu entwickeln beträgt bei– Frauen über 50 Jahren 40%– Männern über 50 Jahren 13%
höher als -1 entspricht einem Normalbefund.–1 bis –2,5 Vorstufe der Osteoporose („Osteopenie“) –2,5 oder darunter Osteoporose und damit erhöhtes Frakturrisiko
T-Score
Knochendichtemessung
Therapieoptionen der Osteoporose
T-Score Basismassnahmen Spezifische Therapie
-1 bis -2,5 Osteopenie
Lebensstilmodifikation
Risikofaktorenbekämpfung
Kalzium / Vitamin D3
Hormonersatztherapie
SERM
Biphosphonate
unter -2,5
OsteoporoseLebensstilmodifikation
Risikofaktorenbekämpfung
Kalzium / Vitamin D3
Biphosphonate
SERM
PTH (Parathormon) Alternativen ohne
ausreichenden
Wirkungsnachweis:
Calcitonin
Vitamin-D-Metabolite
Fluorid
Anabolika (im Senium)
Ursachen (Formen) der Osteoporose
• Primäre Osteoporose (95 %):– Idiopathische Osteoporose junger Menschen– Postmenopausale Osteoporose (Typ I –
Osteoporose)– Senile Osteoporose (Typ II – Osteoporose)
• Sekundäre Osteoporose (5 %): – Hormonell– Medikamentös– Neoplastisch………………..
Brustkrebs ist der häufigste Krebs bei der Frau
Altersverteilung
75% der Frauen sind bereits im Wechsel (postmenopausal)
Operation
Brusterhaltende OperationTumorektomie
+ Sentinel Node Biopsie(wenn im Schnellschnitt N+:
Axillendissektion)
in AusnahmefällenMastektomie
Strahlentherapie
• Immer nach brusterhaltender Operation !• nach Brustentfernung wenn mehr als 4 Lymphknoten befallen sind• bei Metastasen (Knochen, ZNS)
Adjuvante systemische Therapie
Sie zielt darauf ab, möglicherweise vorhandene, nicht sichtbare Metastasen(„Mikrometastasen") zu zerstören und somit die Wahrscheinlichkeit des
Wiederauftretens des Tumors (Rezidiv oder Metastasierung) zu senken.
Pathologische Formen des Brustkrebses
Wahl der adjuvanten Therapie nach Prädiktiven Faktoren
Faktor Therapie
Hormonrezeptoren (ERp, PgRp)
pos.
60-80%
Endokrine Therapie
neg. Chemotherapie
HER-2 +++ (Chemotherapie +) Herzeptin®
Endokrine Effekte der Chemotherapie
Bei bei 63% bis 96% der prämenopausalen Patientinnen
die eine adjuvante Chemotherapie erhalten entsteht innerhalb eines Jahres eine
Insuffizienz der Eierstöcke
Der damit verbundene Abfall des Östrogenspiegels imBlut bewirkt typische „Wechselbeschwerden“:
• Hitzewallungen, Schweißausbrüche, „flushes“• Schwindel, Kopfschmerzen• Amenorrhoe (Ausbleiben der Regelblutung)• sowie einen zunehmenden Knochenabbau, d.h. eine
verfrühte Osteoporose
Adjuvante endokrine Therapie in der Prämenopause
die therapeutische Strategie bei Patientinnen vordem Wechsel mit positiven Hormonrezeptoren ist die
vorzeitige Ovarialinsuffizienz d.h. die Patientin wird medikamentös in den Wechsel
gebracht
• Tamoxifen 20 mg tgl. per os über (3 -) 5 Jahre
• ± Goserelin (Zoladex®) 3,6 mg 1 Injektion s.c. alle 4Wochen zur Unterdrückung der Funktion der
Eierstöcke
•.
Aromataseinhibitoren (AI)
Senkung des Östrogenspiegels
durch Hemmung der peripheren
„Aromatisierung“
- weniger Metastasen
- weniger kontralaterale Mammakarzinome
- verbessertes rückfallsfreies Überleben
gegenüber Tamoxifen
Wechsel nach 2 Jahren Tamoxifen auf Anastrazol (ABCSG-8 und ARNO-Studie)
Adjuvante endokrine Therapie in der Postmenopause
Knochendichte unter Therapie mit Aromatasehemmern
Carlson Robert W. et al,.
Abfall des Östradiol-Spiegels unter Zoladex® + Anastrazol bei prämenopausalen Patientinnen
Endokrine Effekte der Brustkrebs-Therapie
(Zoladex®)
AnastrazolLetrozolExemestan
Ovarektomie
Chemotherapie
Östrogene
Knochenschwund nach Krebstherapie
tritt rascher ein und ist bis zu 10 mal stärker als beim physiologischen Wechsel
Natürlicher Knochenschwund
Krebstherapie-induzierter Knochenschwund
Basistherapie mit Kalzium und Vitamin D
ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist die Basis für jede spezifische medikamentöse
Osteoporosetherapie!
Empfohlene Dosierung• Kalzium bei 500mg bis 1500mg täglich sowie für • Vitamin D3 bei 400 bis 2000 IE täglich
• Besonders reich an Kalzium sind Milchprodukte• ein Glas Milch täglich und ein halbstündiger Spaziergang im
Freien!
• Cal-D-Vita Kautabletten – Calcium 600 mg– Colcalciferol (Vitamin D3) 400 I.E.
Antiresorptiva
• Biphosphonate– Hemmung der
Osteoklasten
• RANKL-Inhibitoren– Regulation der
Osteoklastenbildung
Orale Biphosphonate
Einnahmevorschriften: „mindestens 30 Minuten vor der ersten Tagesmahlzeit in aufrechter Körperhaltung mit einem Glas Leitungswasser unzerkaut einnehmen. Die gleichzeitige Einnahme mit andern Medikamenten und Nahrungsmitteln ist unbedingt zu vermeiden…“
• nur 5% der verabreichten Dosis wird im Verdauungstrakt resorbiert• schwierige Einnahme
Hohe Dosen verursachen beträchtliche Nebenwirkungen am Verdauungstrakt:
• Ösophagus- und Magengeschwüre • Speiserörenentzündungen • Schluckstörungen• Übelkeit und Erbrechen
z.B. Fosamax, Bonviva, Actonel
Compliance (Therapietreue) bei oralen Biphosphonaten
In einer Untersuchung wurdenbei wöchentlicher Einnahme69,2%, bei täglicher Einnahmesogar nur 57,6 % derverordneten Tabletteneingenommen.
Nach einem Jahr nahmen nurnoch 44,2 bzw. 31,7 % derPatientinnen das Medikament.
Die oralen Biphosphonate können zu Hause in wöchentlichen oder monatlichen Verabreichungen angewandt werden und sind daher bequemer für die Patientinnen. Aber:
Intravenöse Biphosphonate
Intravenöse Biphosphonate werden besser vertragen.Typische Nebenwirkungen
Akut-Phase-Reaktion: vorübergehende grippeartige Symptome wie
• Übelkeit• Muskelschmerzen, Gelenksschmerzen• Subfebrile Temperaturen• Knochenschmerzen
Etwa 1/3 der Patientinnen haben solche Symptome,üblicherweise nach der 1. Infusion. Sie hören nach wenigenStunden oder Tagen spontan auf oder lassen sich mit leichtenSchmerzmitteln oder nieder-dosierten Steroiden behandeln.
Nephrotoxizität (Dosisreduzierung bei erhöhtem Kreatinin)Unter Zoledronat: VorhofflimmernKiefernekrosen (Osteonecrosis of the jaw, ONJ)
z.B. Aredia, Bonviva, Zometa
ABCSG Studie 12
LWS Schenkelhals
Gnant M., et al. JCO
- 17,3%
- 11,6%
Prämenopausale Patientinnen (unter Zoladex) Anastrazol vs. Tamoxifen ± Zoledronat
Knochendichte (T-Score)
Zoledronat (Zometa®) 4 mg Kurzinfusion 2x jährlich
Gnant M. et al.
3.2% = - 36%
ABCSG Studie-12Endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen ± Zometa
1803 Pat.Tam oder ANA
Krankheitsfreies Überleben
ABCSG-12: Gesamtüberleben nach 8 Jahren
99,1% nach 3 Jahren97,5% nach 5 Jahren95,5% nach 7 Jahren
Denosumab (Prolia®, X-Geva®)
Humaner monoklonaler RANKL – Antikörper, 120 mg s.c.Anwendung:
• Behandlung von Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche
• Behandlung von Osteoporose bei Männern, verursacht durch Hormontherapie bei Prostatakrebs
• Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren, z.B. Brustkrebs– Reduktion der Hyperkalziämie– Reduktion von Frakturen– Reduktion von Knochenschmerzen– Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Knochenmetastasen– Prävention der Tumortherapie-induzierten Osteoporose– Therapie der Tumortherapie-induzierten Osteoporose
„Freedom Trial“
Veränderung der KnochendichteWeniger WirbelbrücheWeniger und spätere Schenkelhalsbrüche
Cummings et al.
Nebenwirkungen von Zoledronat und Denosumab
ABCSG-Studie 18
3600 Postmenopausale
Patientinnen mit frühem
Brustkrebs unter
Aromataseinhibitor
Fortgeschrittener (= metastasierter) Brustkrebs
Metastasen bei Brustkrebs
• Knochenmetastasen: 50-85% der Metastasen
– 30% isolierte Knochenmetastasen– 60% multiple Knochenmetastasen– 44% zusätzlich viszerale Metastasen
• Lebermetastasen: ca. 50% der Metastasen
• Lungenmetastasen: Nur 5-12% isoliert, meist als Ausdruck einer generalisierten Metastasierung
• 15-25% der Metastasen
• ZNS-Metastasen: 3-7%
• Haut- und Weichteilmetastasen• Maligner Pleuraerguss: 2-12%
Knochenmetastasen bei Brustkrebs
30% aller Frauen mit frühem Brustkrebs und 65 - 75% aller Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs
entwickeln KnochenmetastasenOft langes Intervall zwischen Primärtumor und Metastasierung!im Mittel Auftreten der Knochenmetastasen 51 Monate nach der
Erstdiagnose
Knochenmetastasen bei Brustkrebs
80-85% Osteolytisch, 15-20% Osteoplastisch
Überleben mit Knochenmetastasen
nur Knochenmetastasen
Knochen- und Organmetastasen
Ausdruck der Unheilbarkeit der Erkrankung. Trotzdem lange Überlebenszeiten wenn keine anderen Organmetastasen vorhanden
sind → immer wieder neue Komplikationen
Mittleres Überleben 24-30 Monate
Komplikationen von Knochenmetastasen bei Brustkrebs
massive Beeinträchtigung der Lebensqualität durch
50-90% Knochenschmerzen- tief, bohrend, schlecht lokalisierbar- auch in Ruhe keine Besserung- sehr hoher Schmerzmittelbedarf
10-45% Pathologische Frakturen- entstehen oft ohne äußere Einwirkungen, meist Rippen, Wirbelkörper, Schenkelhals
5% Rückenmarkskompression- Querschnittssyndrom: motorische und sensible Ausfälle an den
Extremitäten, Kontrolle der Harnblase und des Mastdarmes- mittlere Überlebenszeit 2-6 Monate
10-20% Hypercalcämie
Therapie des fortgeschrittenen Brustkrebs
Endokrine TherapieErste Therapieoption beim metastasierten hormonrezeptor-positiven Brustkrebs ausser bei akuter lebensbedrohlicherErkrankung
Prämenopausal: Goserelin (Zoladex®) + Tamoxifen• Ansprechen bis zu 40%, bei 34% länger als 6 Monate, mittleres
Überleben 11 Monate
Postmenopausal: • Tamoxifen per os (Ansprechen bis zu 60% und bis zu 12
Monate, aber dann oft Resistenzentwicklung)• Aromataseinhibitoren (Anastrazol, Letrozol,
Exemestan) per os (Stabilisierung >24 Wochen 17%) • Fulvestrant (Faslodex®) 1 x monatlich i.m. (Ansprechen 10%,
Stabilisierung > 24 Monate 36%)
Everolimus (Afinitor®)
mTOR-Inhibitor
Orale Therapie, 10mg tgl.
Längeres Progressionsfreies
Überleben
BOLERO-2-Studie: Exemestan + Everolimus / Placebo nach AI oder Chemotherapie bei HRp pos. Patientinnen
Baselga et al.
Chemotherapie bei metastasiertem Brustkrebs
AnthrazyclineTaxaneNavelbine®Gemzar®Xeloda®(Pegylierte)LiposomaleAnthrazykline
(Myocet®, Caelyx®)
HER2-positive Tumore
CLEOPATRA-Studie: Docetaxel + Herzeptin ± Pertuzumab bei HER2-positiven Patientinnen
Gesamtüberleben
Trastuzumab (Herzeptin) → Lapatinib (Tyverb) → Kombination ± CT, ET
Antiresorptiva bei Knochenmetastasen
Antiresorptiva bei Knochenmetastasen
Biphosphonate
Clodronat (Bonefos®) 1600 mg tgl per os
1500 mg i.v. alle 3 (4) Wochen
Pamidronat (Aredia®) 90 mg i.v. alle 3 (4) Wochen
Ibandronat (Bonviva®) 50 mg tgl. per os
6 mg i.v. alle 3 (4) Wochen
Zoledronat (Zometa®) 4 mg i.v. alle 4 Wochen
RANKL-Inhibitoren
Denosumab (Xgeva®) 120 mg s.c. alle 4 Wochen
+ mind. 500 mg Calcium+ 400 IE Vit. D
Angriffspunkt: Osteoblasten
Radioisotope i.v.
• bei Tumorprogression nach Ausschöpfen der Standardtherapie multipler / disseminierter Knochenmetastasen
• Therapieresistente Knochenschmerzen– Ansprechraten ca. 70%– Schmerzlinderung setzt nach 48 Stunden ein und hält zwischen
ein und 12 Monaten an (in den ersten 2-4 Tagen bei 1/3 der Patienten vorübergehende Verschlechterung = pain flare)
– Vollständige Schmerzfreiheit bei ca.30% der Patientinnen
• 153Samarium• 89Strontium• 186Rhenium-hydroxyethyliden-diphosphonat
Operative Massnahmen
• Dekompressionschirurgie bei spinalen Kompressionssyndromen
• Stabilisierung bei osteolytischen Metastasen zur Verhinderung von pathologischen Frakturen
• Stabilisierung der Wirbelsäule • Operative Versorgung von pathologischen Frakturen
(Tumorendoprothese)
Raffaello Santi
Detail aus
„Porträt einer jungen Frau“ („La Fornarina“) (1519)
Galleria Nazionale d‘Arte Antica, Rom
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