Clostridium difficile:
Diagnostik und Managment
Assoz. Prof. Priv. Doz. Dr. Ines Zollner-Schwetz
Sektion Infektiologie und Tropenmedizin
Universitätsklinik f. Innere Medizin
Medizinische Universität Graz
Jahresbericht, C. difficile Referenzlabor der Ages, 2016
Anzahl von C. difficile Infektionen (CDI)
in österreichischen Krankenhäusern
Mortalität ~ 5%
CDI assoziierte Mortalitätsraten in Europa
Wiegand PN, et al. J Hosp Infect 2012.
• Daten eines systematisch Reviews zeigte eine Schwankung der gewichteten 30-Tages
Mortalität durch CDI zwischen 3–30%
Gewichtete mittlere 30 Tages Mortalitätsraten
bei Patienten mit nosokomialer CDI 45
40
35
20
10
0
30
-day m
ort
alit
y (
%)
25
30
15
5
14% 16%
14%
3%
16%
7%
15%
22%
9%
20%
30%
Pathophysiologie
Exposition zu
C. difficile
Sporen
Dysbiose,
Gestörte
Kolonisierungs-
resistenz
Verminderte
Antikörper-
bildung gegen
Toxin A/B
CDI
Risikofaktoren für C. difficile Infektion
• Alter > 65 Jahre
• Krankenhausaufenthalte
• Operationen am GI Trakt
• DM
• Immunsuppression
• HIV Infektion
• Malnutrition
• ↓ Serumalbuminspiegel
• Maligne Erkrankungen
• CED
• Therapie mit Antibiotika
• Zytostatische Therapien
• Einnahme von PPI
• Organtransplantationen
• Hämatopoetische
Stammzelltransplanationen
Lo Vecchio A, Curr Opin Gastroenterol. 2012
Ambulant erworben
• Häufiger als bisher angenommen
– Punktprävalenz Studie in Spanien 2012
– Nur 50% der CDI Patienten stationär
– Etwa 50% der CDI Fälle wären nicht
diagnostiziert worden (< 65 a, ambulant)
• Auch ohne Antibiotika Vortherapie möglich
Alcala L, CMI, 2012
Huhulescu S, Infection, 2009
Klinisches Spektrum
• Asymptomatischer Träger
– Gesunde Erwachsene < 1%
– Patienten in Pflegeheimen etwa 5%
• Diarrhö ohne Colitis
• Unspezifische Colitis ohne Pseudomembranen
• Pseudomembranöse Colitis
• Rezidivierende Colitis (10-30%)
Arvand M, PlosOne, 2012
Definition: C. difficile Infektion (CDI)
• Klinisches Bild vereinbar mit C. difficile
Infektion (CDI) und Nachweis von Toxin
und C. difficile im Stuhl
ODER
• Pseudomembranöse Colitis
Debast et al., CMI, 2013
Diagnostik
Zytotoxin Test
Enzym Immunassays
Kultur + Toxintest
PCR Methoden für Toxingene
Referenzmethoden
• Zytotoxin Test
– Zellkultur Methode
– Zeit aufwändig (2 Tage)
• Kultur und Toxintest
– Sensitivität 90-100%
– 1-2 Tage
„Schnelltest“ (EIAs)
• Schnell und einfach
• Verbreitet verfügbar
• Antigen Nachweis
– Clostridien Enzym (GDH)
– Auch von anderen Clostridien Spezies produziert
– Sensitivität 90%
• Toxin A und B Nachweis
– Sensitivität 50-75%
viele falsch negative Surawicz CM, Am J Gastro, 2014
PCR
• Nachweis von Toxingenen
• Sehr hohe Sensitivität und Spezifität
• Schnell
• Teurer als Schnelltest
• Nicht überall verfügbar
• Keine Aussage, ob Toxin im Darm vorliegt
Toxin und Mortalität
• Multizentrische Studie in Großbritannien
• >12.000 Stuhlproben
• Gruppe 1 höhere 30-Tage Mortalität
Planche TD, Lancet Infec Dis, 2013
Gruppe 1:
Toxin im Stuhl (+)
Gruppe 2:
Toxin im Stuhl (-)
Kultur (+)
Toxin aus Kultur (+)
2-Schritt-Algorithmus
M.J.T. Crobach, CMI ,2016
Beispiel 1
CDI
Beispiel 2
Keine CDI
negativ
Beispiel 3
1. CDI, aber wenig Toxin in Probe (falsch negativ)
2. Besiedelung mit nicht-Toxin bildenden C. difficile
3. Besiedelung mit anderen Clostridien Spezies
Klinische Einschätzung:
Symptomatik, Zustand des Patienten
Allgemeines
• Nur ungeformten Stuhl testen lassen.
• Wiederholen der Diagnostik bei negativem
Ergebnis nur in Ausnahmefällen.
• „Do not test for cure!“
Crobach MJT, CMI, 2016
Management und Therapie
• Absetzen des auslösenden Antibiotikums
• Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich
• Keine Medikamente, die Peristaltik hemmen
• PPI notwendig?
Metronidazol
• p.o. 3x 500mg für 10 d
• Vorteile:
– Niedrige Kosten
– i.v. Gabe möglich, aber schlechteres Outcome
• Nachteile:
– Zeit bis zum klinischen Ansprechen länger als bei Vancomycin
– Geringe Konzentration im Darm
Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013
Vancomycin
• p.o. 4x 125mg (-250mg) für 10 d
• Keine i.v. Gabe bei CDI !!
• Vorteile:
– Nicht resorbiert hohe Konzentration im Darm
– Kürzere Zeit bis zum klinischen Ansprechen
– Therapie der Wahl bei Schwangeren
• Nachteile:
– Mögliche Entstehung von VRE
– Höhere Kosten
Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013
Fidaxomicin
• p.o. 2x 200mg für 10 Tage
• nicht resorbierbares Antibiotikum
• Vorteile:
– bakterizid und verhindert Sporenbildung
– wenig Effekt auf Darmflora
– Weniger Rezidive bei Älteren, NINS, AB Therapie
• Nachteile:
– Deutlich höhere Kosten
– Wenig Daten für schwere & komplizierte CDI
Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013
Louie , NEJM 2011
Cornely, Lancet Infect Dis, 2012
Mullane KM, CID, 2011
Definition schwere CDI
• 2013 Practice Guidelines
– Albumin < 3 g/dl plus
– Leucozyten > 15.000/µl ODER
– Abdomineller Druckschmerz
• ECCMID Guidelines 2013
– Fieber oder Schüttelfrost
– Hämodynamisch instabil
– Zeichen der Peritonitis (zB: abgeschwächte DG, abd. Druckschmerz)
– Ileuszeichen (zB: Erbrechen)
– Leucozyten > 15.000/µl
– Anstieg von Kreatinin (> 50%)
– Erhöhtes Laktat
– Vermindertes Albumin
– Pseudomembranöse Colitis
– Radiologische Zeichen
• Ausweitung des Colon
• Verdickung der Colonwand
• Aszites (sonst nicht erklärbar)
Surawicz CM, Am J Gatstro, 2013 Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013
> 1 Kriterium
Therapie milde-moderate CDI
Substanz Dauer Empfehlungsgrad
p.o. Metronidazol 3x 500mg 10 Tage A I
p.o. Vancomycin 4x 125mg 10 Tage B I
p.o. Fidaxomicin 2x 200mg 10 Tage B I
Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013
Vergleich Mortalität von CDI
Vancomycin versus Metronidazol
Stevens VW et al. JAMA Intern Med, 2017.
Kein Unterschied in der Rate an CDI Rekurrenz
*
*
* P=0,01
Therapie schwere CDI
Substanz Dauer Empfehlungsgrad
p.o. Vancomycin 4x 125mg 10 Tage A I
p.o. Fidaxomicin 2x 200mg 10 Tage B I
Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013
Schwere, komplizierte CDI
• Hypotension / Schock
• Megacolon
• Ileus
• Medikamentöse Therapie:
– p.o. Vancomycin 4x 500mg +
i.v. Metronidazol 3x 500mg
– i.v. Tigecyclin 2x 50mg (nach 100mg Startdosis)
Gergely Szabo B, CMI, 2016
Chirurgische Therapie
• Indikationen
– Perforation des Colons
– Verschlechterung der klinischen Situation
trotz maximaler antimikrobieller Therapie
• Optionen
– Totale/subtotale Colektomie mit Ileostoma
• Mortalität 10-70%
– Ileostomie mit Lavage
• Mortalität 19% vs. Colektomie
Debast SB, CMI, 2013
Neal MD, Ann Surg, 2011
Krankenhaushygiene
• Infektionsquelle sind Sporen
– Stuhl von Patienten
– Betten, Toiletten, Fußböden
– Hände von Krankenhauspersonal und
Patienten
Krankenhaushygiene
• Räumliche Isolierung von CDI Patienten
(Zimmer mit eigenem Sanitärbereich) bis
48h nach Sistieren der Diarrhoe
• Einmalhandschuhen und Schutzkleidung
bei Patientenkontakt
• Untersuchungsutensilien (z.B. Stethoskop)
Patienten bezogen verwenden
Prävention von CDI
• Verantwortungsvoller Einsatz von
Antibiotika (und PPI)
– Strenge Indikationsstellung
– Adäquate empirische Therapie
– Therapiedauer beachten
Zusammenfassung
• C. difficile Infektion hat eine hohe Mortalität.
• „Klassische“ Risikofaktoren, aber auch ambulant
erworben OHNE Antibiotikatherapie möglich!
• Diagnosesicherung durch 2 verschiedene
mikrobiologische Verfahren.
• Therapie abhängig von der Risikokonstellation:
– Metronidazol
– Vancomycin
– Fidaxomicin
• Prävention durch Krankenhaushygiene und
klugen Einsatz von Antibiotika.
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!
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