Clostridium difficile:

Diagnostik und Managment

Assoz. Prof. Priv. Doz. Dr. Ines Zollner-Schwetz

Sektion Infektiologie und Tropenmedizin

Universitätsklinik f. Innere Medizin

Medizinische Universität Graz

Jahresbericht, C. difficile Referenzlabor der Ages, 2016

Anzahl von C. difficile Infektionen (CDI)

in österreichischen Krankenhäusern

Mortalität ~ 5%

CDI assoziierte Mortalitätsraten in Europa

Wiegand PN, et al. J Hosp Infect 2012.

• Daten eines systematisch Reviews zeigte eine Schwankung der gewichteten 30-Tages

Mortalität durch CDI zwischen 3–30%

Gewichtete mittlere 30 Tages Mortalitätsraten

bei Patienten mit nosokomialer CDI 45

40

35

20

10

0

30

-day m

ort

alit

y (

%)

25

30

15

5

14% 16%

14%

3%

16%

7%

15%

22%

9%

20%

30%

Pathophysiologie

Exposition zu

C. difficile

Sporen

Dysbiose,

Gestörte

Kolonisierungs-

resistenz

Verminderte

Antikörper-

bildung gegen

Toxin A/B

CDI

Risikofaktoren für C. difficile Infektion

• Alter > 65 Jahre

• Krankenhausaufenthalte

• Operationen am GI Trakt

• DM

• Immunsuppression

• HIV Infektion

• Malnutrition

• ↓ Serumalbuminspiegel

• Maligne Erkrankungen

• CED

• Therapie mit Antibiotika

• Zytostatische Therapien

• Einnahme von PPI

• Organtransplantationen

• Hämatopoetische

Stammzelltransplanationen

Lo Vecchio A, Curr Opin Gastroenterol. 2012

Ambulant erworben

• Häufiger als bisher angenommen

– Punktprävalenz Studie in Spanien 2012

– Nur 50% der CDI Patienten stationär

– Etwa 50% der CDI Fälle wären nicht

diagnostiziert worden (< 65 a, ambulant)

• Auch ohne Antibiotika Vortherapie möglich

Alcala L, CMI, 2012

Huhulescu S, Infection, 2009

Klinisches Spektrum

• Asymptomatischer Träger

– Gesunde Erwachsene < 1%

– Patienten in Pflegeheimen etwa 5%

• Diarrhö ohne Colitis

• Unspezifische Colitis ohne Pseudomembranen

• Pseudomembranöse Colitis

• Rezidivierende Colitis (10-30%)

Arvand M, PlosOne, 2012

Definition: C. difficile Infektion (CDI)

• Klinisches Bild vereinbar mit C. difficile

Infektion (CDI) und Nachweis von Toxin

und C. difficile im Stuhl

ODER

• Pseudomembranöse Colitis

Debast et al., CMI, 2013

Diagnostik

Zytotoxin Test

Enzym Immunassays

Kultur + Toxintest

PCR Methoden für Toxingene

Referenzmethoden

• Zytotoxin Test

– Zellkultur Methode

– Zeit aufwändig (2 Tage)

• Kultur und Toxintest

– Sensitivität 90-100%

– 1-2 Tage

„Schnelltest“ (EIAs)

• Schnell und einfach

• Verbreitet verfügbar

• Antigen Nachweis

– Clostridien Enzym (GDH)

– Auch von anderen Clostridien Spezies produziert

– Sensitivität 90%

• Toxin A und B Nachweis

– Sensitivität 50-75%

viele falsch negative Surawicz CM, Am J Gastro, 2014

PCR

• Nachweis von Toxingenen

• Sehr hohe Sensitivität und Spezifität

• Schnell

• Teurer als Schnelltest

• Nicht überall verfügbar

• Keine Aussage, ob Toxin im Darm vorliegt

Toxin und Mortalität

• Multizentrische Studie in Großbritannien

• >12.000 Stuhlproben

• Gruppe 1 höhere 30-Tage Mortalität

Planche TD, Lancet Infec Dis, 2013

Gruppe 1:

Toxin im Stuhl (+)

Gruppe 2:

Toxin im Stuhl (-)

Kultur (+)

Toxin aus Kultur (+)

2-Schritt-Algorithmus

M.J.T. Crobach, CMI ,2016

Beispiel 1

CDI

Beispiel 2

Keine CDI

negativ

Beispiel 3

1. CDI, aber wenig Toxin in Probe (falsch negativ)

2. Besiedelung mit nicht-Toxin bildenden C. difficile

3. Besiedelung mit anderen Clostridien Spezies

Klinische Einschätzung:

Symptomatik, Zustand des Patienten

Allgemeines

• Nur ungeformten Stuhl testen lassen.

• Wiederholen der Diagnostik bei negativem

Ergebnis nur in Ausnahmefällen.

• „Do not test for cure!“

Crobach MJT, CMI, 2016

Management und Therapie

• Absetzen des auslösenden Antibiotikums

• Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich

• Keine Medikamente, die Peristaltik hemmen

• PPI notwendig?

Metronidazol

• p.o. 3x 500mg für 10 d

• Vorteile:

– Niedrige Kosten

– i.v. Gabe möglich, aber schlechteres Outcome

• Nachteile:

– Zeit bis zum klinischen Ansprechen länger als bei Vancomycin

– Geringe Konzentration im Darm

Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013

Vancomycin

• p.o. 4x 125mg (-250mg) für 10 d

• Keine i.v. Gabe bei CDI !!

• Vorteile:

– Nicht resorbiert hohe Konzentration im Darm

– Kürzere Zeit bis zum klinischen Ansprechen

– Therapie der Wahl bei Schwangeren

• Nachteile:

– Mögliche Entstehung von VRE

– Höhere Kosten

Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013

Fidaxomicin

• p.o. 2x 200mg für 10 Tage

• nicht resorbierbares Antibiotikum

• Vorteile:

– bakterizid und verhindert Sporenbildung

– wenig Effekt auf Darmflora

– Weniger Rezidive bei Älteren, NINS, AB Therapie

• Nachteile:

– Deutlich höhere Kosten

– Wenig Daten für schwere & komplizierte CDI

Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013

Louie , NEJM 2011

Cornely, Lancet Infect Dis, 2012

Mullane KM, CID, 2011

Definition schwere CDI

• 2013 Practice Guidelines

– Albumin < 3 g/dl plus

– Leucozyten > 15.000/µl ODER

– Abdomineller Druckschmerz

• ECCMID Guidelines 2013

– Fieber oder Schüttelfrost

– Hämodynamisch instabil

– Zeichen der Peritonitis (zB: abgeschwächte DG, abd. Druckschmerz)

– Ileuszeichen (zB: Erbrechen)

– Leucozyten > 15.000/µl

– Anstieg von Kreatinin (> 50%)

– Erhöhtes Laktat

– Vermindertes Albumin

– Pseudomembranöse Colitis

– Radiologische Zeichen

• Ausweitung des Colon

• Verdickung der Colonwand

• Aszites (sonst nicht erklärbar)

Surawicz CM, Am J Gatstro, 2013 Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013

> 1 Kriterium

Therapie milde-moderate CDI

Substanz Dauer Empfehlungsgrad

p.o. Metronidazol 3x 500mg 10 Tage A I

p.o. Vancomycin 4x 125mg 10 Tage B I

p.o. Fidaxomicin 2x 200mg 10 Tage B I

Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013

Vergleich Mortalität von CDI

Vancomycin versus Metronidazol

Stevens VW et al. JAMA Intern Med, 2017.

Kein Unterschied in der Rate an CDI Rekurrenz

*

*

* P=0,01

Therapie schwere CDI

Substanz Dauer Empfehlungsgrad

p.o. Vancomycin 4x 125mg 10 Tage A I

p.o. Fidaxomicin 2x 200mg 10 Tage B I

Debast SB, Clin Microbiol Infect 2013

Schwere, komplizierte CDI

• Hypotension / Schock

• Megacolon

• Ileus

• Medikamentöse Therapie:

– p.o. Vancomycin 4x 500mg +

i.v. Metronidazol 3x 500mg

– i.v. Tigecyclin 2x 50mg (nach 100mg Startdosis)

Gergely Szabo B, CMI, 2016

Chirurgische Therapie

• Indikationen

– Perforation des Colons

– Verschlechterung der klinischen Situation

trotz maximaler antimikrobieller Therapie

• Optionen

– Totale/subtotale Colektomie mit Ileostoma

• Mortalität 10-70%

– Ileostomie mit Lavage

• Mortalität 19% vs. Colektomie

Debast SB, CMI, 2013

Neal MD, Ann Surg, 2011

Krankenhaushygiene

• Infektionsquelle sind Sporen

– Stuhl von Patienten

– Betten, Toiletten, Fußböden

– Hände von Krankenhauspersonal und

Patienten

Krankenhaushygiene

• Räumliche Isolierung von CDI Patienten

(Zimmer mit eigenem Sanitärbereich) bis

48h nach Sistieren der Diarrhoe

• Einmalhandschuhen und Schutzkleidung

bei Patientenkontakt

• Untersuchungsutensilien (z.B. Stethoskop)

Patienten bezogen verwenden

Prävention von CDI

• Verantwortungsvoller Einsatz von

Antibiotika (und PPI)

– Strenge Indikationsstellung

– Adäquate empirische Therapie

– Therapiedauer beachten

Zusammenfassung

• C. difficile Infektion hat eine hohe Mortalität.

• „Klassische“ Risikofaktoren, aber auch ambulant

erworben OHNE Antibiotikatherapie möglich!

• Diagnosesicherung durch 2 verschiedene

mikrobiologische Verfahren.

• Therapie abhängig von der Risikokonstellation:

– Metronidazol

– Vancomycin

– Fidaxomicin

• Prävention durch Krankenhaushygiene und

klugen Einsatz von Antibiotika.

Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit!