Medizinische Universität Innsbruck
Individualisierte pharmakologische
Stimmungsstabilisation!
Hotel Adler‘s Innsbruck 10.03.2015
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Was ist ein Stimmungsstabilisierer?
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Struktur einiger Antiepileptika und Lithium
Lamotrigin
Valproinsäure
Carbamazepin
Lithium
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N O O N
N
N
N S
N
N
N
CH3
N
S
N
N
CH3
N CH3
N
O
H
O N
Cl
Cl
N
O
Cl
N
N
S N
H
F
Clozapin
Olanzapin
Quetiapin
Risperidon Ziprasidon
Aripiprazol
O H O
Struktur einiger Antipsychotika
Cl
CH3
N
N
N
N
Cl
CH3
http://www.biopsychiatry.com/structures/index.html
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klassische SST auf Rezeptoren Ebene
• Lithium: Liganden(Botenstoff)-mediierte Ionenkanäle (Na+)
• Glutamatsystem
– Carbamazepin und Valproat sind Antagonisten am NMDA-Rezeptor
(Ligandengesteuerte Ionen-Kanäle)
– Carbamazepin blockiert den Glutamat Transporter
– Lamotrigin inhibiert die Sekretion von Glutamat.
• GABA System
– Carbamazepin und Valproat sind Agonisten an GABA-A-
Rezeptoren (Liganden-aktivierte Ionenkanäle)
– ABER:
– Tiagabin und Gabapentin Antikonvulsiva mit dem gleichen
Wirkmechanismus sind in der Stimmungsstabilisation nicht wirksam
– Vigabatrin, an anderer GABA -Agonist induzierte Psychosen und
affektive Schwankungen bei Epilepsiepatienten.
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Rezeptorprofile von AP im Vergleich
Modifiziert nach: Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96. Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1-2):57-73. Lawler, C, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27. Corbett, R, et al. CNS Drug Reviews. 1997;3(2):120-47.
D1
D4
D2
5-HT2A
5-HT2C
5-HT1A
5-HT6
1
2
M
H1
Olanzapin Clozapin
Risperidon
Quetiapin
Ziprasidon Haloperidol Aripiprazol
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Klinische Definition: Was ist ein
Stimmungsstabilisator?
• Erste Erwähnung des Begriffs „moodstabilizer“: Litchfield Arch Pediatr 1960).
• Engere Definition: Verhindert Rezidive beider Auslenkungen? (Goodwin und Jamison 1990).
• Engste Definition: Akute und Langzeitwirkung? Calabrese und Rapport (J Clin Psychiatry 1999)
• Breitere Definition: Verhindert Rezidive einer Polarität ohne die andere Polarität zu beeinträchtigen. Sachs (J Clin Psychopharmacol 1996) / Bowden (Neuropsychopharmacol 1998)
• SST von unten und von oben (Ketter und Calabrese 2002)
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Antimanische Wirksamkeit
Antidepressive Wirksamkeit
Lithium / Quilonorm
Valproat / Depakine CR
Asenapin / Sychrest
Olanzapin / Zyprexa
Risperidon / Risperdal
Quetiapin / Seroquel
Aripiprazol / Abilify
Ziprasidon / Zeldox
EKT
Polarität der Wirksamkeit bei
akuten Monotherapien
Quetiapin / Seroquel
Antidepressiva (keine TZA oder SNRI bei RC-und gemischten Episoden)
EKT
Hausmann in Fleischhacker, Hinterhuber Lehrbuch der Psychiatrie Springer 2012
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“TYP A” Stimmungsstabilisatoren
“TYP B” Stimmungsstabilisatoren
(Lithium)
Quetiapin
Lamotrigin
Valproat
EKT
Lithium
Quetiapin
Aripiprazol
Olanzapin
Risperidon Depot
(Valproat)
Polarität der phasenprophylaktischen
Wirksamkeit von Monotherapien
Hausmann in Fleischhacker, Hinterhuber Lehrbuch der Psychiatrie Springer 2012
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Was ist mit individualisierter
Stimmungsstabilisation gemeint?
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Samme behandling til alle pasienter
…so unterschiedlich sind wir!
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….und der EBM entsprechend…müßten wir so
sein
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RCT Mittelwerte
YMRS=Young Mania Rating Scale
0 7 14 21 28 35 42
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
Tage
Mit
tle
re Y
MR
S G
esa
mt-
Sco
re
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RCT zeigen Mittelwerte...keine individuellen Werte
Tage
0 7 14 21 28 35 42
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
YMRS=Young Mania Rating Scale
Mit
tle
re Y
MR
S G
esa
mt-
Sco
re
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Die Entscheidungsfindung in der Medizin ist
komplex: Guidelines
Evidenz
Werte
Erfahrung
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> 60 % der Psychiater benutzen Guidelines 1
Die ideale Guideline: 95% der Patienten werden erfasst
Der ideale Behandlungsalgorithmus: 60 % der Patienten
werden erfasst 95%
60 %
1. Perlis, 2006
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Individualisierte Stimmungsstabilisation. Was ist
damit gemeint?
• Genetik / Genotypisierung
• Beschreibende Psychiatrie. Individuelle akute
Psychopathologie und individueller Verlauf
• Pharmakotherapie für spezielle Gruppen
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Genetische Typisierung
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Eine Möglichkeit des individuellen Zugangs:
Personalisierte Medizin der nächsten Jahre
Gentest als Entscheidungshilfe für die Therapie
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Exakte Erfassung der
Psychopathologie
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UP vs BP
Erste
Symptome Erste (hypo)-
manische Episode
Erste psychiatrische
Diagnose
Definitive
Diagnose: Bipolare
Störung
10 20 30 40 50 Jahre
Depression
Manie
Lish et al. J Affect Disord 1994
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Unterschiede zwischen uni- und bipolarer Störung
•Unterschiede im Verlauf
– Früherer Beginn bei BP
– prämorbide hyper- oder zyclothymie
Persönlichkeit
– Höhere Frequenz an depressiven Episoden
bei BP
– Höhere Frequenz an psychotischen
Symptomen bei BP
– Mehr Zeit mit Symptomen bei BP
– Akuter Beginn und abruptes Ende der
Symptome a
– Postpartaler Beginn b
– Säsonales Muster der Depression
– Therapieresistenz
– Erhöhte Anzahl an Verwandten mit affektiven
Störungen c
aBowden CL. Psychiatr Serv. 2001;52(1):51-55. bKadrmas A et al. Br J Psychiatry. 1979;135:551-554. cSwann AC. Bipolar Disorder, New York, NY: M Dekker, 1997. dAkiskal HS. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1995; 34(6):754-763. eBrockington IF et al. Br J Psychiatry. 1982;141:558-562. fHartmann E. Arch Gen Psychiatry. 1968;18(3):280-286. gAbrams R, Taylor MA. Am J Psychiatry. 1980;137(9):1084-1087. hBeigel A, Murphy DL. Arch Gen Psychiatry. 1971;14(3):215-220. iJanowsky DS et al. Bipolar Disord. 1999;1(2):98-108.
Unterschiede der Symptome
• Stimmungsinstabilität d
• PsychomotorischeI Inhibition e
• Hypersomnief
• Weniger Insomnie
• Weniger Gewichtsverlust g
• Psychometrische Daten:
• Extraversion , novelty seeking i
• Komorbiditäten Substanzabhängigkeit Migräne Psychiatrische Komorbiditäten (Angst etc.)
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Korrelation zwischen Therapieresistenz bei UPD
und späterer Entwicklung zu BP
Li et al. Br J Psychiatry 2012
DTT = Difficult To Treat Gruppe ITT = Intermediate difficult To Treat Gruppe = Pat. mit einem AD-Wechsel ETT-1 = Easy To Treat Gruppe = Pat. mit keinem AD ETT-2 = Easy to Treat Gruppe = Pat mit stabiler AD Medikation
Kohorte 2000: n = 1485 Kohorte 2007: n = 2459
ETT-1: Diag. Wechselraten: 6,8-8,9 % ETT-2: Diag. Wechselraten: 8,6-8,8 %
25 %
10%
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Progression von uni- zu bipolar
• Patienten (n=406) mit “major depression”
• Follow up: 20 Jahre (1959/1963-1985)
• Diagnostischer Wechsel von
– unipolarer Depression zu
• Bipolar I bei 1 % der Patienten / Jahr
• Bipolar II bei 0,5 % der Patienten / Jahr
• Risikofaktoren für Bipolar I
• Männlich; früher Beginn
• Risikofaktoren für Bipolar II
• Weiblich, später Beginn, Pos. Familiengeschichte für Manie
Angst et al. J Affect Disord 2005
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Diagnostischer Wechsel über die Lebensspanne
DE (UP) to BP (n=309)
complete censored
Years since onset of first episode
Cu
mu
lativ
e p
rop
ort
ion
su
rviv
ing
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 10 20 30 40 50
Angst 2005
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Hohe Raten an Therapiewechsel!
EMBLEM Studie : 54% der Patienten mit Behandlung der akuten Manie hatten ≥1 Medikamenten-Wechsel am Ende der 12ten Studien-Woche
0
10
20
30
40
kein
e W
irksa
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it
unve
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Pat
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en-E
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h.
Kom
plianz
And
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ache
n
Pati
ente
n (
%)
Ursachen für Medikamenten-Switch
Reed et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:715–721
European Mania in Bipolar Longitudinal Evaluation of Medication (EMBLEM)
N= 3684
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Viktorin et al. Am J Psychiatry 2014
Erhöhtes Switch-Risiko bei AD Monotherapie vs.
AD + SST
Schwedisches National Register: n = 3240 BIP Patienten
ohne AD Therapie im Vorjahr.
2 Gruppen: AD Mono (35%) und AD plus SST
Zeiträume 0-3 Monate und 3-9 Monate
2,8
3
0,7
9
0,6
3
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
AD Mono AD + SST (0-3 Mo) AD + SST (3-9 Mo)
Hazard ratio
Rückgang des Switch Risikos
vom 3.-9. Monat
Kein erhöhtes Switch Risiko
vom 0.-3. Monat
deutlich erhöhtes Switch Risiko
vom 0.-3. Monat
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Post et al. J Clin Psychiatry 2003;64:680-690.
In einem Zeitraum
von einem Jahr bei
258 ambulanten
Patienten mit
bipolarer Störung
verabreicht
Gesamtzahl der Medikamente
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
0,8%
6,6%
17,1%
20,9% 18.2%
12,0% 12,0%
6,6%
3,1%
0,8%
1,9%
Anzah
l P
atien
ten
%
20
10
0
Mediane Anzahl von Medikamenten bei BP
Patienten
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Der Polaritätsindex
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Prädominante Polarität
• Patienten mit manische vs. Depressiver Prädominanz
wurden zum ersten mal in einer klinischen Studie durch
Quitkin et a. (1986) untersucht.
• Die erste großangelegte Studie war die STEP-BD
Untersuchung (Perlis et al. 1995).
• Das Konzept der prädominanten Polarität wurde
operationalisiert und validiert durch Colom et al. (2006).
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DPP
MPP
UPP
Colom F et al, J Affect Disord, 2006; 93: 13-17
Prädominante Polarität
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Prädominante Polarität
• Definition: mindestens doppelt so viele Episoden eines
Pols im Vergleich zum anderen Pol.
• 50 bis 60% der Patienten in Amerika und Europa zeigen
eine depressive und 40% eine manische Polarität
(Tohen et al. 2009).
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Alternativen zu LI, CBZ, VPA
Ein hypothetischer neuer Specifier: Prädominante
Polarität
• Depressive Polarität – 60% der BP Pat.
– mehr BP II
– Öfters depressive Index Episoden
– Öfters seasonales Muster
– Öfters SMV
– Bessere phasenprophylaktische Response auf Lamotrigin
• Manische Polarität – 40% der bipolaren Pat.
– mehr BP I
– Öfters manische Index Episode
– Jünger und früherer Beginn
– Öfters Substanz Missbrauch
– Öfters psychotische Sx
– Kognitive Sx
– Bessere
phasenprophylaktische
Response auf nAP
Colom F et al. Affect Disord. 2006
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Number Needed To Treat (NNT)
• Beispiel für NNT für Response
• z.B. Verum Response Rate = 50%;
Plazebo Response Rate = 25%
100
Verum Resp. Rate - Plz Response Rate NNT =
100
(50- 25)
100
25 = 4 = =
Martinez-Aran et al. Bipolar Disord 2008
Ketter et al. Acta Psychiatr Scand 2011
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Ketter TA (ed). Clinical Manual of Bipolar Disorder, Am Psychiat Pub, Inc., Washington, DC (In Press).
Number Needed to Treat (NNT)
NNT Klin. Vorteil Klinische Implikationen
1 100% Bisher nicht erreicht
2 50%
3 33%
Zugelassene Medikamente in der
Therapie der bipolaren Störung
4 25%
5 20%
6 17%
7 14%
8 13%
9 11%
10 10% Alternativen
15 7%
≥ 20 ≤ 5% Hilfe unwahrscheinlich
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Der Polaritätsindex
• Der Polaritätsindex = PI
• PI = Verhältnis zwischen phasenprophylaktischer
antimanischer und antidepressiver Wirksamkeit
NNT (Prävention depressiver Episoden)
• PI =
NNT (Prävention manischer Episoden)
PI = 1 ausgewogenen Balance zwischen Prävention depressiver
und manischer Episoden
PI ˃ 1 stärkere antimanische prophylaktische Wirksamkeit
PI ˂ 1 stärkere antidepressive prophylaktische Wirksamkeit Popovic et al. Eur Neuropsychopharmacol 2014
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Voraussage der Polarität des Rezidivs bei
Plazebo-Patienten
.
Meistens – mania begets mania, depression begets depression
kürzlich manisch
oder hypoman 30% 40% 1.3 : 1
Index Episode
Relapse in die Mania Relapse in die Depression
Calabrese JR, et al. Biol Psychiatry 2004;56:957–963
kürzlich depressiv 39% 16% 3.4 : 1
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PI von Medikamenten in der Phasenprophylaxe
der BPE
Carvalho et al. Int J Neuropsychopharmacol 2015
PI ˃ 1 stärkere antimanische prophylaktische Wirksamkeit PI ˂ 1 stärkere antidepressive prophylaktische Wirksamkeit
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Quetiapin
Risperidon
Olanzapin Aripiprazol
Lithium
Lamotrigin
Ziprasidon
Vieta 2009
0.1 1 10
wirksamer in der Prävention manischer Rezidive
Gleich gut wirksam in der Prävention manischer wie depressiver Rezidive
wirksamer in der Prävention depressiver Rezidive
Langzeitwirksamkeit nach PI
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Affektive Instabilität
Gemischte Episode
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Patterns of Illness Among 258 SFBN Patients Treated and Followed Prospectively for One Year
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
K
L
Group I: > ¾ year ill 26%
Group II: Episodically Ill 40%
Group III: Minimally Impaired 33%
Ill first 1/3 year, well second 2/3
Hypomanias only
Mild depressions only
Virtually well
Depression + full-blown mania
Depression + hypomania
Depression + no mania
Manias predominate
Plus Ultradian
Depression predominates
Mania predominates
Chronic depression
Die vielen
Gesichter der
bipolaren
Störung
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Bipolare Erkrankung –
Zyklothymie – Temperament:
Ein Kontinuum?
Emil Kraepelin (1856-1926)
Beschrieb „Grundzustände“ als
subaffektive Manifestationen des
„zykloiden Irreseins“
„die milden und mildesten Formen
gehen über in spezifische
Persönlichkeitszüge“.
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Was ist eine gemischte Episode?
• Kraepelin 1921 (Kombinationen von Stimmung,
kognitiver und psychomotorischer Symptomatik)
– Depression mit überstürzenden Gedanken
– Agitierte Depression
– Depressiv-ängstliche Manie
– Verhaltene Manie
– Manischer Stupor
• Konzept der gemischten Episoden von Kurt Schneider
und Karl Jaspers abgelehnt.
• Revival in den 70 igern
• Eingang ins DSM 4 und ICD 10
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Der Ursprung der beschreibenden Psychiatrie
Kraepelin E., 1923. Psychiatrie. 8. Auflage, Barth: Leipzig.
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Wir glauben nicht mehr an
manisch-depressive
„Mischzustände“.
Kurt Schneider 1887-1967
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Diagnostische Kriterien der bipolaren Störung F31 nach
ICD 10
Nosologie Diagnostische Kriterien
Depressive Episode
mit psychotischen
Symptomen (F31.5)
Der Patient ist gegenwärtig depressiv und erfüllt die Kriterien für eine leichte,
mittelgradige (F32.0) oder schwergradige Episode (F32.1) und hat mindestens eine
hypomanische, manische oder gemischte Episode in der Anamnese. Eine depressive
Episode mit psychotischen Symptomen wird automatisch als schwergradig klassifiziert.
Gemischte Episode (F31.6)
Die gegenwärtige Episode ist entweder durch eine Mischung oder schnellen Wechsel
(innerhalb weniger Stunden) von hypomanischen, manischen und depressiven
Symptomen charakterisiert. Der Patient hat mindestens eine hypomanische, manische
oder gemischte Episode in der Anamnese.
Rapid Cycling (F31.81)
Der Patient erleidet mindestens 4 Episoden pro Jahr. Manchmal ist der
Stimmungswechsel so rasch wechselnd, so dass ein Unterschied zur gemischten
Episode unmöglich ist.
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Kontroverse um gemischte Depression im DSM 5
Ausschluß von: Reizbarkeit Psychomotorische Agitation Ablenkbarkeit
Wird kontroversiell diskutiert, da gesteigerte Stimmung sowie Grandiosität nur selten bei unipolar agitierter Depression vorkommen und andererseits Reizbarkeit, psychmotorische Agitation und Ablenkbarkeit die bei gemischter Depression oft vorkommen weggefallen sind. Maj World Psychiatry 2012
Gemischte Depression stellt im DSM V eine Specifyer dar der sowohl bei unipolarer Depression als auch bei bipolarer Störung eingesetzt werden kann
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Klinische Charakteristika gemischter Episoden
• Stimmungsschwankungen oft schwer1,2
• Sind begleitet von Angst und Agitation 7
• Comorbide Substanzabhängigkeiten1,3
• Suizidgedanken und Versuche 4,5
• Psychose1 Zeigen öfters stimmungsinkongruente psychotische Symptome 9
• Weniger häufig Remission/ Hohes Rezidivrisiko 1,6
• Haben eine schlechtere Prognose als reine Manien 8
• Schlechteres Ansprechen auf manche Medikamente6
1. Akiskal HS et al, J Affect Disord, 2000; 59(suppl 1): S5-S30 2. DSM-IV-TR, American Psychiatric Association, 2000 3. Swann AC et al, Arch Gen Psychiatry, 1997; 54(1): 37-42 4. Shah NN et al, Psychiatr Q, 2004; 75(2): 183-196 5. Goldberg JF et al, J Affect Disord, 1999; 56(1): 75-81 6. Prien RF et al, J Affect Disord, 1988; 15(1): 9-15 7: Swann et al. 1993 8. Kraepelin 1899 9. dell’Osso et al. 1993
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Subsyndromale Symptome
►Über 2/3 aktuell depressiver bipolarer Patienten weisen
auch, subsyndromale manische/hypomanische
Symptome auf. 1
►Daten von derzeit eingeschlossenen 1000 Patienten aus
dem NIMH STEP-BD Programm suggerieren, eine
potentielle Gefährdung zum Switch bei akut bipolar
depressiven Patienten, welche zusätzlich
subsyndromale oder syndromale manische Symptome
aufweisen. 2
1) Bauer et al. Br J Psychiatry 2005; 187:88
2) Goldberg et al. Neuropsychopharmacol 2004;29:144
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Manische Symptome kommen oft bei Depression vor
Goldberg JF et al, Am J Psychiatry. 2009; 166(2): 173-181.
STEP-BD = Systematic Treatment Enhancement Programme of Bipolar Disorder
0
10
20
30
40
0 1 2 3 4 5 6 7
% o
f P
ati
en
ts
Number of DSM-IV Manic Symptoms
Die Anzahl von manischen Symptomen nach DSM 4 während einer bipolaren depressiven Indexepisode bei STEP-BD (N=1380) Bipolar I (n=401)
Bipolar II (n=979)
Manische Symptome werden bei leichterer Ausprägung als die vorherrschenden depressiven Symptome gern übersehen
Keine Manie
(31%) Subsyndromal manisch
(54%)
Voll ausgeprägte gemischte Episode
(15%)
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Depression während der Manie: Simultanratings
Kotin & Goodwin 1972
Tage
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Raten gemischter Episoden in Studien
0
20
40
60
80
Autoren
16
65
31 25
36 44
67
46 45 40
14
37 40
Winokur 1969 Kotin & Goodwin 1972 Himmelhoch 1976
Akiskal &Puzantian 1979 Nunn 1979 Secunda 1985
Prien 1988 Post 1989 Dell'Osso 1991
McElroy 1995 Cassidy 1998 Akiskal 1998
Dilsaver 1999
Akiskal et al. J Affect Disord 2000
%
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Wochen der Behandlung der jeweiligen Phase 0 10 20 30 40 50
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Depressiv
Mischzustände/ Rapid Cycling Manisch
Kupfer et al.; Acta Neuropsychiatrica 2000;12:110-114
Herausforderung Mischzustand: Zeitdauer bis zur Remission
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Gemischte Episoden prognostizieren Fortbestand
und/oder Wiederauftreten der Symptome
N=155.
Keller et al. JAMA. 1986;255:3138-3142.
7%
22%
32%
0
5
10
15
20
25
30
35
Index Episode
Reine Depression Reine Manie Gemischt
%
nach
1 J
ah
r w
eit
erh
in k
ran
k
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RCT und gemischte Episoden
Die meisten RCT schließen rein manische und keine
gemischte Episoden ein.
Patienten mit gemischten Symptomen sind oft eine
kleine Untergruppe des Gesamtsamples
Phasenprophylaktische Studien sind rar und Studien in
der “gemischten bipolaren Depression” fehlen gänzlich
Kruger S et al, Bipolar Disord, 2005; 7: 205-215
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Studien mit gemischten Episoden
– Lithium • Kleine Anzahl an Patienten • Scheint bei akuten Mischzuständen nicht wirksam zu sein. 1
– Valproat
• Beneficial in the acute treatment of mixed states based on a post-hoc analysis of one RCT. 1
– Risperidon • One double-blind placebo-controlled study examining mixed mood as a subset • Only YMRS used, no depression rating scale used2
– Ziprasidon • Retrospective analysis of three mania studies, pooled analysis: ZIP > PLC (Keck et al.,
2003; Patkar et al., 2012; Stahl et al., 2010)
– Quetiapin • One double-blind placebo-controlled study in 30 adolescents, manic or mixed • DVP+QUE or DVP monotherapy • No significance between groups on CDRS.3
– Aripiprazol • Post-hoc analysis of RCTs show similar effects of aripiprazole for mixed state as for
pure mania.4
– Asenapin • Post-hoc analysis of RCTs show similar effects of asenapine for mixed state as for pure
mania.5
1. Swann AC, et al. J Clin Psychiatry. 1995;56 Suppl 3:6-10
2. Sachs GS, et al. Am J Psychiatry 2002;159:1146-1154.
3. DelBello MP, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41:1216-23.
4. Suppes T,et al. J Affect Disord. 2008;107:145-54
5. Data presented at „Changing faces“ meeting, london, January 30-31,2012
.
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Guideline Empfehlungen für die akute Therapie der gemischten Episode
• Nur 3/7 Guidelines geben Empfehlungen zur Therapie der gemischten Depression ab.
• VPA; CBZ werden öfter empfohlen als Li ( Ausnahme:CANMAT für gemischte Depression + QTP)
• Neuere AP, ranking : OLZ> ARP>QTP>ZIP>ASE.
• Klassische NL sollten nicht verwendet werden
• Clozapin und ECT reserviert für TR gemischte Episoden Grunze & Azorin W J Biol Psychiatry 2014
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Evidenz von Mono- und Augmentationstherapien bei gemischten
Episoden (akut und Langzeit)
• Beste Evidenz bei akuter Monotherapie:
VAL,CBZ,ARP,ASE,OLZ,ZIP und PLP (Wirksamkeit nur auf
manische Symptome)
• Evidenz für akute Augmentationstherapie: OLZ + Li oder VAL Grunze & Azorin W J Biol Psychiatry 2014
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Danke
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