U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

23. Repetitorium für Gynäkologie und Geburtshilfe

16.–18. September 2018

Berlin

Diagnostik und Therapie der

Frühgeburt

Andreas Nonnenmacher

Definition der Frühgeburt

• WHO Definition

• Lebendgeburt vor 37+0 SSW

Hintergrund

• Frühgeburtenrate in Deutschland bei ca. 8-9%

• Frühgeburten tragen in 77% zur

perinatalen Sterblichkeit bei

• Frühgeburt < 28SSW in 32%

perinatale Mortalität

• Frühgeburt >32 SSW in 1,3%

perinatale Mortalität

Deutsches Ärzteblatt 03/2013

Frühgeburtenrate

The European Health Report 2010

Ätiologie der Frühgeburt

Mulitfaktorielle Genese:

• aszendierende Infektion

• hypoxisch-ischämische Beeinträchtigung der

uteroplazentaren Einheit

• Mehrlingsgravidität

• Ungünstige sozioökonomische Lebensbedingungen

• Fehlbildungen von Fetus und Uterus

Pathomechanismen der Frühgeburt

Risikofaktoren der Frühgeburt

S2k-Leitlinie zur Prävention und Therapie der Frühgeburt 2019

Symptome der Frühgeburt

• Bauchschmerzen

• Rückenschmerzen

• Unterbauchschmerzen (druck nach unten)

• Menstruationsähnliche Krämpfe

• vaginale Blutung

• Blasensprung

Vorzeitige Wehen

• Definition:

– Spontane regelmäßige vorzeitige Wehentätigkeit• schmerzhaft palpable länger als 30 Sekunden dauernde Kontraktionen,

die häufiger als viermal in 30 Minuten auftreten.

– Verkürzung der funktionellen Zervixlänge (<25mm)

– und/oder Muttermundseröffnung.

S2k-Leitlinie zur Prävention und Therapie der Frühgeburt 2019

Common pathway der Wehen

S2k-Leitlinie zur Prävention und Therapie der Frühgeburt 2019

Diagnostik bei vorzeitigen Wehen

• Kardiotokografie

– Objektivierung der Kontraktionen und des fetalen Zustandes

• Vaginal Untersuchung

– mikrobiologische Abstriche (Zervix+Vagina)

– pH Bestimmung

– Biomarker Testung

• vaginalsonographische Zervixlängenmessung

• Fetale Sonographie

– Sonoanatomie, Fruchtwassermenge, fetales Wachstum, Mehrlinge

• Doppler-Sonographie

– uteroplazentare Gefäße

– fetoplazentare, fetale Gefäße

Messung der Zervixlänge

Messung der Zervixlänge

Habilitationsschrift Prof. Henrich

Biomarker Testung

Frühgeburt < 7 Tage

• Placental alpha microglobulin (PAMG-1)• keine Zervixlänge PPV 34,4% NPV 98.9%

• Zervixlänge 15-30mm PPV 69,4% NPV 97,6%

• Zervixlänge <15mm PPV 82,9% NPV 92,4%

• Fetal Fibronectin• keine Zervixlänge PPV 9,1% NPV 99,0%

• Zervixlänge 15-30mm PPV 28,8% NPV 97,2%

• Zervixlänge <15mm PPV 50,3% NPV 77,6%

• Posphorylated insulin-like growth factor-binding protein• keine Zervixlänge PPV 6,1% NPV 98,5%

• Zervixlänge 15-30mm PPV 25,4% NPV 96,1%

• Zervixlänge <15mm PPV 53,7% NPV 96,3%

Melchor, UsObGyn 2018

Antenatale Kortikosteroid Prophylaxe

• Therapie

– 12mg Betamethason i.m. mit Wiederholung nach 24h

• Indikation

– Schwangere zwischen (22)-23+5 und 33+6 SSW

– Zervixlänge <25mm symptomatische Wehen

– Zervixlänge <15mm ohne Wehen bei Einlingen

– Zervixlange <25mm ohne Wehen bei Mehrlinge

• Effektivität

– Wirkungseintritt nach ca. 8-10h, am effektivsten 24h nach

2. Gabe

• Reduktion neonataler Mortalität ca. 31%

– RDS ca. 44% IVH ca. 46% NEC

• CAVE: Infektionen, Diabetes mellitus, Lungenödem

Indikationen zur Tokolyse

• (22)-24+0 bis 34+0 Schwangerschaftswochen

• spontane regelmäßige vorzeitige Wehen

• Schmerzhaft palpable länger als 30 Sekunden dauernde

Kontraktionen, die häufiger als viermal in 30 Minuten

auftreten.

und

• funktionelle Zervixlänge <25mm

Kontraindikationen zur Tokolyse

• kindliche Indikationen zur

Schwangerschaftsbeendigung

• mütterliche Indikationen zur

Schwangerschaftsbeendigung

• Amnionifektionssyndrom

• letale Fehlbildungen des Feten

Ziel der Tokolyse

International Preterm Labor Council

• Abschluß der antenatalen Korticosteroidprophylaxe

(48h)

• In-utero Transfer in ein Perinatalzentrum

Signalwege der Uteruskontraktion

Slattery MM, Lancet 2002

Tokolytika

• Kalziumantagonisten

• Oxytocinrezeptorantagonisten

• Betaagonisten

• Indomethacin

• NO-Donatoren

• Magnesiumsulfat

Mechanismen der Tokolytika

Deutsches Ärzteblatt 3/2013

Kalziumkanalblocker

• Kalziumkanalblocker in der Schwangerschaft grundsätzlich

kontraindiziert

• Hemmen den Kalziumeinstrom und die Freisetzung von intrazellulärem

Calcium

• Off label use, keine plazebokontrollierten Studien

• Cochrane Metaanalyse von Flenady V et al. 2014

– Nifedipin signifikant besseren tokolytischen Effekt als Betaagonisten

– Maternale NW geringer

– Weniger Therpieabbrüche

– RDSrate signifikant niedriger

Kalziumkanalblocker

Cochrane-Analyse 2014

• Höhere Effizienz von Nifedipin im Vergleich zu

Betaagonisten

• Signifikant niedrigere Rate an Therapieabbrüchen in Folge

maternaler NW (13-27%)

• Schlussfolgerung:

„When tocolysis is indicated for women in preterm labour,

calcium channel blockers are preferable to other tocolytic

agents compared, mainly betamimetics.“

Kalziumkanalblocker

Cave:

• Mütterliche Hypotension

• Herzerkrankungen

• Keine Kombination mit Magnesiumsulfat

• IUGR mit verminderter fetoplazentarer Perfusion

• Einzelfälle: Lungenödem, HI, schwerer mütterlicher

Hypoxie, IUFT

Dosierung von Kalziumantagonisten

• An der Charité 3 x 20-30mg/d

• Up to Date 2019

– 20-30 mg loading dose, dann 10-20mg alle 3-8h

• ACOG

– 30mg loading dose, dann 10-20mg alle 4-6h

• Maximaldosis 180mg/d

Selektive Oxytocinantagonisten

Atosiban

• Hohe tokolytische Wirksamkeit

• Hoch signifikant niedrige Rate maternaler NW

• Sehr niedrige Therapieabbruchrate

• Kaum fetale Nebenwirkungen

• Cave: hohe Kosten (350 Euro proZyklus)

• Schlußfolgerung:

Atosiban ist das derzeit am besten dokumentierte

Evidence-based-medicine-Tokolytikum

Prostaglandinsynthesehemmer

• Indometacin

• COX-1+2 Hemmer

• Auf 48h beschränkt

• Bei Applikation <2d und SSW >32 SSW muss in

20-50 % mit einer Konstriktion des fetalen Ductus arteriosus

gerechnet werden.

• Fetale NW wie Oligohydramnion und fetale Oligurie

• Dosierung:

• oral: 50 mg, dann 25 mg alle 4-6h

• rektal: 100mg, dann 25mg alle 4-6h

• Maximaldosis 200 mg/d

NO-Donatoren

• Gleich gute Wirksamkeit wie Betaagonisten

• Therapieabbruchrate in 25% aufgrund

kardiovaskulärer Nebenwirkungen

• Kopfschmerzen 30-70%

• Schlaflosigkeit 48%

• Hypotonie mit Orthostase sowie Reflextachykardie

Betagonisten

Clinical Guidlines des Royal College

„If a tocolytic drug is used, ritrodrin no longer seems the best

choice!“

• Hohe Rate an Maternalen NW

• Therapieabbrüche in 14-16%

• Lungenödem bei 1:350

• Fetale Tachykardien in 28%

The Cochrane Database

Signifikante Verlängerung der Schwangerschaft um zwei und

sieben Tage,ohne Senkung der perinatalen Mortalität.

Anotayanonth S 2010

Magnesiumsulfat

Cochrane Review 2014

• Magnesium zur Tokolyse ineffektiv

• Lungenödem in 1%

• Fetale NW durch Akkumulation wie Verminderung

der Herztonvariabilität und fetale Atemdepression

Crowther, CA 2014

Wahl und Dauer der Tokolyse

Standard Operating Procedure

• Progesteron

• Zerklage/ TMV

• Zervixpessar

• Bettruhe

• Arbeitsbelastung und körperliche Schonung

• Bakterielle Vaginose

• Asymptomatische Bakteriurie

• Supplementierung OMEGA-3

Prävention der Frühgeburt

Prävention der Frühgeburt

• Progesteron

– belasteter Anamnese

– bei Zervixverkürzung

• Dosierung

– 200mg zur Nacht/d vaginal

Romero R, 2012

Progesteron und Mehrlinge

Romero R 2017

Prävention der Frühgeburt

• Arabinpessar

Operative Verfahren zur Prävention der

Frühgeburt

• Nach Frühgeburt und/oder Spätabort

• Früher totaler Muttermundsverschluß (FTMV)

• Cerclage

– Nach Mc Donald

E. Saling

Fazit

• Im Zentrum jeglicher Bemühungen zur Prophylaxe

und Therapie von Frühgeburtsbestrebungen steht

die Verbesserung der Chancen des Frühgeborenen

für ein möglichst komplikationsfreies Überleben.

• Es gibt kein Medikament der ersten Wahl, sondern

das effektivste und nebenwirkungsärmste Präparat

ist individuell auszuwählen.

Schleußner E, DÄ 2013

Viel Erfolg!