Das Mammakarzinom

Bedeutung der minimalen

Tumorresterkrankung

Prof. Dr. Sabine Kasimir-Bauer

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Universitätsklinikum Essen

Prozentualer Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an allen Krebsneuerkrankungen in

Deutschland 2012 (Robert-Koch-Institut, 2012).

Sylvie Van der Vaart Miriam Pielhau Kylie Minogue

Sheryl Crow Christina Applegate Cynthia Nixon

(Verstorben 2016)

• Häufigster bösartiger Tumor der Frau

• Etwa jede 8. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs

• 30% aller Neudiagnosen (~72.000/Jahr) versterben im selben Jahr

• 30% aller N0 (Lymphknoten-negativen) Patientinnen erleiden ein Rezidiv

Das Mammakarzinom

Pantel et al., Nat. Rev Clin. Oncol 2009

Metastasierungsmodell beim Mammakarzinom

•Isolierte disseminierte TZ (DTC)

•Befinden sich im Latenzzustand =

„Dormancy“

•Relative Resistenz gegen

Chemotherapie

•Mikrometastasen im

„Steady State“

METASTASENBILDUNG

REZIRKULATION

DTCs und CTCs

kann man zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung finden!

Vorgehen bei Metastasierung

• Histologische Sicherung der Metastase,

falls möglich.

Warum?

• Bei 40% der Patientinnen Unterschied zwischen

„Prädiktiven Markern“ von Primärtumor und

Metastase.

• Biopsie führt bei 20% der Patientinnen zu

Änderungen der Therapie.

Simmons et al., SABCS 2007 #3118

Untersuchungen am

Brusttumor

Therapieentscheidung aufgrund

prädiktiver Marker des Primärtumors.

- Östrogenrezeptor

- Progesteronrezeptor

- HER2

(25-30%)

0/1+ (negativ) 3+ (positiv)

0

1+

2+

3+

2+ und

4 Genkopien

FISH

(positiv)

DAKO-Score

Wer darf Herzeptin® /Trastuzumab erhalten?

• DAKO-Score: 3+

• DAKO-Score: 2+ (FISH-positiv)

Anti-HER2-Therapie verbessert signifikant

die Prognose der Patientinnen.

=

Häufig gestellte Fragen zu

DTCs

?? Zuverlässige Nachweismethode

?? Prognostische Bedeutung

?? Therapeutische Optionen

Knochenmarkaspiration

Materialaufarbeitung

Dichtegradient

(Ficoll)

Zentrifugation

Mononukleäre

Zellen

+ Tumorzellen

Zytozentrifugation

von 1-2 x 10e6 Zellen

Detektion

25%-positive Patientinnen

Synnestvedt et al., BCRT 2013

Prognostische Bedeutung der DTCs

Prognostische Bedeutung der DTCs

DCIS

Banys et al., Breast Cancer Res Treat, 2014

16%

Keine prognostische Bedeutung!

Prognostische Bedeutung der DTCs

Zum Zeitpunkt der Primärdiagnose

N=3141 Pat. Erstdiagnose 2001-2013

DTC-pos: 25%

2014

Entscheidende Kriterien

• DTC im Knochenmark zum Zeitpunkt der Primärdiagnose sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert.

• DTC werden durch Chemotherapie, selbst Hochdosis-Chemotherapie häufig nicht eliminiert (nicht-proliferierende Zellen).

• DTZ im Knochenmark sind von der Prognose her mit dem Lymphknotenstatus gleichzusetzen.

Untersuchungen am

Brusttumor

Therapieentscheidung aufgrund

der Oberflächeneigenschaften

des Primärtumors.

Therapiert wird die minimale

Tumorresterkrankung, reflektiert

durch DTC und CTC!

? =

HER2-pos. Tumorzelle

20% der Patientinnen: Dako-Score 0, 1+ / pos Tumorzellen

HER2-neg. primary tumor

Hohe und lang anhaltende Anreicherung im

Skelettsystem

Osteoporoseschutz

Verminderung von Skelettmetastasen

Einsatz von Bisphosphonaten

Bartl & Frisch 2001

Lunge

Leber

Blutweg

Bisphosphonate

Osteoklasten

Wie wirken Bisphosphonate?

Tumorzellen

Studie der Frauenklinik

Seit 1998:

Jeder Patientin mit der

Primärdiagnose Brustkrebs

und einzelnen Zellen im

Knochenmark wurde für 2

Jahre Clodronat empfohlen.

Zellen im Knochenmark

Keine Zellen im Knochenmark

N=398 Patientinnen

Erstdiagnose 1998-2003

?

Analyse von DTZ nach

Bisphosphonattherapie mit Clodronat

Studie der Frauenklinik Essen Jan 2008–Aug 2009

N=61 Patientinnen

N = 21/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 1998-2003

N = 40/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 2004-2007

N = 49/61 (80%) der Patientinnen hatten Clodronat über mindestens 2 Jahre eingenommen

Detektion von DTZ im Knochenmark

2-10 Jahre nach Erstdiagnose

36/38 (95%)

Clodronat 15/23 (65%)

Clodronat

Behandlung DTZ-positiver Patientinnen

DTC nach 6 Monaten Ibandronat DTC nach 12 Monaten Ibandronat

19

4

Hoffmann, Kasimir-Bauer et al., Anticancer Res 2011

23

Welche Patientin erhält Bisphposphonate,

unabhängig von DTCs im Knochenmark?

Patientinnen, die > 60 Jahre

Patientinnen, die mindestens 5 Jahre postmenopausal sind

Zoledronsäure, 4mg, 2 x im Jahr, 3 Jahre!

Bei Vorhandensein von DTCs:

Clodronat 2×520 mg tgl für 2 Jahre

N=525 Pat, Erstdiagnose 2004-2009

Gesamtüberlebensrate: 92% (483/525 Pat)

Rezidivrate: 12% (65/525 Pat)

Fazit: DTCs

?? Zuverlässige Nachweismethode Ja!

?? Prognostische Bedeutung Ja!

?? Therapeutische Optionen Jein!

Zirkulierende Tumorzellen im Blut (CTCs

Häufig gestellte Fragen zu

CTCs

?? Sind CTCs maligne

?? Gibt es schlafende CTCs

?? Haben CTCs prognostische Bedeutung

?? Sind prädiktive Marker von Primärtumor und

CTCs identisch

?? Gibt es eine Standardmethode zum Nachweis

Ja!

Ja!

Ja!

Nein!

Nein!

Nachweismethoden

Pantel und Panabieres, 2015

Detektion: 1. Immage basiert

2. Molekularbiologisch

Primärtumor

Metastase

Welche CTCs (DTCs) werden als maligne eingestuft?

Resistente CTCs/DTCs!

Helfen Bisphosphonate?

CTC-positiv:

n=3 n=4

Gibt es weitere Eigenschaften?

Gibt es weitere Eigenschaften?

HER2-pos.Tumorzelle HER2-neg Primärtumor

Fazit: CTCs

?? Standardmethode Nein!

?? Prognostische Bedeutung Ja!

?? Therapeutische Optionen Nur innerhalb von

klinischen Studien!

?? Zuverlässige Methoden Ja!

Warum wird Brustkrebs

immer häufiger in jüngeren Jahren diagnostiziert?

Aluminium im Deo ??

Zum Zeitpunkt „Tschernobyl“ (1986) im Kindesalter ??

Palmöl in Lebensmitteln, z.B. Nutella