Post on 16-Aug-2019
Pathologie Hamburg-West Institut für diagnostische Histopathologie und Zytologie
Nierenbiopsie-Diagnostik
PD Dr. Jan Hinrich Bräsen
Bedeutung rückresorbierter
Retinoide auf die tubuläre
Regeneration nach renaler
Ischämie
Jan Hinrich Bräsen
Akute Nierenschädigung
- Stellenwert des renalen Tubulusschadens in der Biopsie-Diagnostik
- Einfluß rückresorbierter Retinoide auf die Regeneration nach Ischämie
- Mechanismen des Zelltodes im renalen Tubulussystem
Jan Hinrich Bräsen
Akute Nierenschädigung
- Der Begriff akute Nierenschädigung (acute kidney injury, AKI) sollte
„akutes Nierenversagen“ (acute renal failure)
ersetzen (Konsensus Acute Dialysis Quality Initiative Group):
- variables Ausmaß der Schädigung
- beginnt lange vor meßbarer exkretorischer
Funktionseinschränkung
Bellomo R et al., Crit Care 2004; Bellomo R et al., Lancet 2012
Jan Hinrich Bräsen
Akute Nierenschädigung
- 2-4/1000 Einwohner „zivilisierter“ Länder
- 20% hospitalisierter Patienten
- 45% der Intensivpatienten
- davon 5-6% mit Ersatztherapie – 60% Mortalität
- „sterben an AKI und nicht mit AKI“
- Hohe Inzidenz reflektiert möglicherweise
- alternde Population
- mit multiplen Komorbiditäten,
- behandelt mit multiplen Medikamenten (-Kombinationen)
- Risiko für Progression / terminales Nierenversagen
Uchino S et al., JAMA 2005; Ali T et al., JASN 2007; Hsu CY et al., KI 2007; Li PKT, Nat Rev Nephrol 2012
Jan Hinrich Bräsen
- zunehmende Aufmerksamkeit: Biomarker, „renales Troponin“ gefordert
- multifaktoriell:
- prärenal (Hypoperfusion)
- iatrogen (z.B. Hypotension bei Anästhesie/Operation)
- Diarrhoe (z.B. Clostridium difficile bei aggressiver Antibiose)
- medikamentös präzipitiert / induziert
- nosokomiale Infektionen, Sepsis
- komplexe Operationen
- diagnostische Eingriffe mit Kontrastmitteln
Goldstein SL, BMC Medicine 2011; Li PKT, Nat Rev Nephrol 2012
Akute Nierenschädigung
Jan Hinrich Bräsen
Akute Nierenschädigung
- prärenal
- postrenal
- intrarenal
- glomeruläre/vaskuläre Krankheiten
- interstitielle Krankheiten
- intrarenale tubuläre Obstruktion
- akute tubuläre Schädigung
- ischämisch
- nephrotoxisch
- Pigment-assoziiert
Einteilung problematisch:
Zuordnung
keine klare Trennung
praktisch immer Beteiligung
des Tubulussystems
Jan Hinrich Bräsen
Polyomavirus-Nephropathie
virale tubuläre
Schädigung
verursacht
tubulo-
interstitielle
Entzündung
Jan Hinrich Bräsen
Humorale Rejektion
kann sich als
isolierte
tubuläre
Schädigung
manifestieren!
Antikörper-
vermittelte
Endothel-
Schädigung
-
tubuläre
Schädigung
sekundär -
entzündlich
ischämisch
Jan Hinrich Bräsen
MGUS/Myelom/Cast-NP
intrarenaler
Aufstau
durch
Leichtketten-
Uromodulin-
Komplexe:
direkte tubuläre
Schädigung,
sekundäre
Entzündung
Jan Hinrich Bräsen
ANCA-Vaskulitis (MPO+)
schwere
entzündliche
glomeruläre
Schädigung -
Tubuli?
immer
akute tubuläre
Schädigung:
ischämisch,
entzündlich,
Casts
?
Jan Hinrich Bräsen
Akuter Tubulusschaden
acute tubular injury (ATI):
- „sollte vorbehalten sein für klinisch-pathologische Entitäten der
intrinsischen Nierenschädigung (intrinsisches Nierenversagen) mit
Zeichen einer tubulären Schädigung/Dysfunktion (ischämischer oder
toxischer Insult)“
- Parameter:
- fraktionelle Na+ Exkretion
- andere spezifische Biomarker (NGAL, KIM-1, IL-18, NAG, RBP...)
- andere Ursachen ausgeschlossen
Racusen L & Kashgarian M, in: Jenette JC et al., Heptinstall‘s Pathology of the Kidney, 6th Ed., Philadelphia 2007
Jan Hinrich Bräsen
Pathophysiologie des Tubulusschadens
Scharfuddin AA und Molitoris BA, Nat Rev Neph 2011
Ischämie:
- Erschöpfung der ATP-
Reserven
- Schwellung
- Zusammenbruch des
Zytoskleletts
- Polaritätsstörung
- Adhäsionsverlust
- Ablösung, Zelltod?
- Regeneration?
Jan Hinrich Bräsen
Akute Tubulusnekrose (ATN)
- acute tubular necrosis
- Fehlbezeichnung: Nekrose ist die klassische morphologische
Manifestation im Tierversuch
- nur eine morphologische Manifestation der akuten tubulären
Schädigung
- kein häufiges Merkmal in Biopsien bei klinischer akuter
Nierenschädigung
Racusen L & Kashgarian M, in: Jenette JC et al., Heptinstall‘s Pathology of the Kidney, 6th Ed., Philadelphia 2007
Jan Hinrich Bräsen
Akute Tubulusschädigung
- Ursachen der akuten tubulären Schädigung
- Ischämisch:
- Hypovolämie/ Hypotension / Trauma / Blutung
- NSAID
- TMA, Embolisation
- Nephrotoxisch
- Aminoglycoside, Cisplatin, Lithium, CNI, mTOR-Inhibitor
- Kontrastmittel, i.v.-Ig
- Schwermetalle, Ethylenglycol
- Kräuter/Tee/Lifestyleprodukte
- Pigment-assoziiert/Kristalle
- Myoglobinurie, Hämoglobinurie
- Oxalat-/Urat-Nephropathie, 2,8-Dihydroxyadenurie, Cystinose
- Virostatika, Halothan, Methoxyfluoran
Racusen L & Kashgarian M, in: Jenette JC et al., Heptinstall‘s Pathology of the Kidney, 6th Ed., Philadelphia 2007
Jan Hinrich Bräsen
Morphologie ATS / ATI
unbefriedigend:
- morphologische Daten inkomplett, da oft keine Biopsie – case reports
- „Tubularisierung“ des parietalen Bowman‘schen Epithels
- Regel: „postischämisch - dezente Veränderungen, toxisch - zytopathisch"
- Substrate für spezifische Schädigung schwer zu erheben, da oft kombinierte
Schädigung und Bilder
Jan Hinrich Bräsen
Morphologie ATS / ATI
ischämisch toxisch
Verteilung straight segm PT, AL selten distal
proximaler Tubulus eher fokal eher diffus
Schwellung, Vakuolisation + +
Nekrosen, Ablösung + +
Epithel-Abflachung +/- +/-
Erweiterte Lumina +/- +/-
Bürstensaum schmal/Abbruch + +
apikale Blasen + +
Zylinder + (Debris, granulär) + (Debris, Kistalle)
denudierte BM +/- +/-
rupturierte BM +/- +/-
Jan Hinrich Bräsen
Akuter Tubulusschaden
- Schwellung
- Vakuolisation
- apikale Blasen
- Bürstensaum-
verlust
- Polaritätsstörung
- Ablösung
- denudierte BM
- Abflachung
Jan Hinrich Bräsen
Akuter Tubulusschaden
apikale Blasen / Vesikel
Polaritätsstörung/
Ablösung
Abflachung/
Bürstensaumverlust
Vakuolisation
Jan Hinrich Bräsen
Akuter Tubulusschaden
- Kritisch:
- was wird aus der Tubuluszelle?
- Regeneration?
- Nekrose?
- programmierter Zelltod?
- beeinflussbar?
Jan Hinrich Bräsen
Chronische Pyelonephritis
Tubuli überleben
„Thyroidisierung“
Eiweißzylinder
(Funktionsverlust)
Jan Hinrich Bräsen
Akuter Tubulusschaden
Überleben / Regeneration:
- Bedeutung rückresorbierter Retinoide
Jan Hinrich Bräsen
Megalin RBP
Ischämie-Reperfusionsschaden (IRI):
Polaritätsverlust proximaler Tubuli
RBP / Megalin RBP / Vimentin
Jan Hinrich Bräsen
Retinol-Defizienz aggraviert tubulären Schaden
Tubulusschaden 7 Tage Proliferation 7 Tage
p<0,01
p<0,001
p<0,01
ATN 0
ATN 1
ATN 2
ATN 3
ATN 4 Kontrolle Megalin-KO RBP-KO
An
za
hl
Tu
bu
li / Q
ue
rsc
hn
itt
Kontrolle Megalin-KO RBP-KO
und hemmt die tubuläre Regeneration nach Ischämie-Reperfusion
Jan Hinrich Bräsen
Retinol-Defizienz vermindert T-Zell-Infiltration
CD3-positive T-Zellen 7 Tage FoxP3-positive Tregs 7 Tage
p<0,001
p<0,05
p<0,01
p<0,05
- Bedeutung der T-Zell-Infiltrate nach Ischämie-Reperfusion umstritten
- reduzierte Treg-Infiltration nach Transplantation:
Tregs sind Toleranz-Induktoren
Jan Hinrich Bräsen
Akuter Tubulusschaden
- Mechanismen des Zellschadens / Zelltodes nur teilweise klar
- TNF-Rezeptor-Komplex: Schaltstelle für Überleben vs. Zelltod
- NF-kB aktiviert: Überleben
- Programmierter Zelltod:
- Apoptose
- Programmierte Nekrose
- Nekroptose - RIP1/RIP3
- Autophagie
- Mitochondrial permeability transition (MPT)
Geplante zelluläre Explosion
Jan Hinrich Bräsen
Kontrolle Cisplatin Cisplatin + MFL3
Cisplatin: Fas/FasL- vermittelte Apoptose
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
vehicle cisplatin cisplatin + MFL3
cre
ati
nin
e (
mg
/dl)
*
0
20
40
60
80
100
120
vehicle cisplatin cisplatin + MFL3
TU
NE
L-p
os
itiv
e c
ells
/ v
isu
al fi
eld
*
Cisplatin + MFL3 Cisplatin Kontrolle Cisplatin + MFL3 Cisplatin Kontrolle
Cre
ati
nin
(m
g/d
l)
Casp
ase
-po
sit
ive Z
ell
en
/H
PF
Linkermann A, ….Bräsen JH, et al. KI 2011
Jan Hinrich Bräsen
Kontrolle Cisplatin Kontrolle
+ MFL3
Cisplatin
+ MFL3
GFP
Fusion GFP /
TUNEL
TUNEL
DAPI
"Brudermord" in Co-Kulturen renaler Tubuli
Linkermann A, ….Bräsen JH, et al. KI 2011
Jan Hinrich Bräsen
Programmierte Nekrose
Vandenabeele et al. Nat Rev Cell Mol Biol 2010
Rip3-ko
Rip1-
Inhibitor
Necrostatin-1 CypD-ko
CypD-
Inhibitor
Sanglifehrin
Jan Hinrich Bräsen
Linkermann A, Bräsen JH, et al. KI 2012
Rip
1-I
HC
IR IR + Nec-1 IR + zVAD untreated
Ischämie-Reperfusionsschaden:
Nekroptose, nicht Apoptose
Jan Hinrich Bräsen
Ischämie-Reperfusionsschaden:
Linkermann A, Bräsen JH, et al. Im Druck, PNAS 2013
2 unabhängige /
additive
Formen des
programmierten
Zelltodes:
Nekroptose +
CypD-abhängige
programmierte
Nekrose (MPT)
Jan Hinrich Bräsen
Kontrastmittel-induzierte AKI:
Linkermann A, …Bräsen JH, et al. Im Druck, JASN 2013
Osmotische
Nephrose durch
Necrostatin-1
hemmbar
(Nekroptose?)
Jan Hinrich Bräsen
- akute tubuläre Schädigung in der überwiegenden Zahl humaner
Biopsien nachweisbar
- morphologische Veränderungen ursächlich meist nicht eindeutig
einzuordnen
- meist mehrere schädigende Mechanismen vorhanden
- Retinoid-Therapie für die Regeneration nach akuter tubulärer Schädigung
potentiell hilfreich
- Marker für die zelluläre Konsequenz (Überleben/Zelltod)
zukünftig entscheidend für Prophylaxe bzw.
prognostische Einordnung und interventionelle Strategie
Schlussfolgerung
Jan Hinrich Bräsen
- Kiel: Ulrich Kunzendorf, Stefan Krautwald, Andreas Linkermann,
Volker Maus, Philine Böckmann, Roman Reske, Nina Himmerkus,
Wolfram Klapper, Ivo Leuschner, Sylvia Iversen,
Charlotte Botz von Drahten
- Berlin: Friedrich C. Luft, Wolfgang Schneider, Thomas Willnow,
Duska Dragun, Melina Nieminen, Bärbel Kuhlmann
- Hamburg: Axel Niendorf, Yvonne Gerdes, Christiane Schneider
Danksagung
JH.Braesen@pathologie-hh-west.de
www.pathologie-hh-west.de