1 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

1

Versorgung und Betreuung der Patienten Die klinisch – wissenschaftlichen Grundlagen

IV Komplikationen im Behandlungsverlauf:

Voraussehen – Vorbeugen – Vermeiden – Behandeln

U.R. Kleeberg Hämatologisch-Onkologische Praxis Altona (HOPA) Tagesklinik Hamburg

BNGO

Curriculum Onkologie

Günterblockfotografie, Hamburg

Anämie / Neutropenie / Thrombopenie / VTE

2 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

2 U.R. Kleeberg Hämatologisch-Onkologische Praxis Altona (HOPA) Tagesklinik Hamburg

BNGO

Curriculum Onkologie

Versorgung und Betreuung der Patienten Die klinisch – wissenschaftlichen Grundlagen

IV Komplikationen im Behandlungsverlauf:

Voraussehen – Vorbeugen – Vermeiden – Behandeln

Anämie

Günterblockfotografie, Hamburg

3 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Vorläuferzellen im Knochenmark

Erythropoetin

Granulopoetin

Thrombopoetin

Interleukine

Interferone

Hormone

Hormone Hormone

Struensee Haus

Cytokine

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5 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Vorläuferzellen im Knochenmark

6 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Ursachen der Anämie

Anämie

Gestörter

Eisenmeta-

bolismus

Knochenmarks-

infiltration

Hämolyse

Nährstoffmangel

(Eisen, Vitamin B12, Folsäure)

Gestörte

Nierenfunktion

Tumor: Anämie der

chronischen Erkrankungen

Beguin. Leuk Lymphoma 1995; 18:413–21 / Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998; 25 (Suppl 7): 2–6 7 /Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–30

Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995; 95: 1650–9 / Mercadente et al. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–11

Myelosuppression

durch CT / RT

Blutverlust

7 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Anämie

Beguin. Leuk Lymphoma 1995; 18:413–21 / Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998; 25 (Suppl 7): 2–6 7 /Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–30

Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995; 95: 1650–9 / Mercadente et al. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–11

Reduzierte

Arbeits-

fähigkeit

Depression

Gestörtes

Sozialverhalten

Fatigue

Sexualstörungen

Reduzierte

Konzentrations-

fähigkeit

Verminderte

Körperliche

Leistungs-

fähigkeit

Anämie und Lebensqualität

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7%

9 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Behandlungsoptionen bei Tumorpatienten:

Keine

Behandlung

(60%)

Eisen-Monotherapie

(7%)

Epoetin

(18%)

Transfusion

(15%)

Die ECAS-Studie 2004

Tumor - Anämie

Fe² & Epo

Körpereisenverteilung und -speicherung

Verwertung

Duodenum

(durchschnittlich

1-2 mg pro Tag)

Nahrungseisen

~ 10% Häm-Fe²,

~ 90% pflanzl. Fe³ Verwertung

Plasma-

Transferrin

(3mg)

Speichereisen

Zirkulierende

Erythrozyten

(Hämoglobin)

(1.800 mg)

Knochenmark

(300mg)

Leber

(1.000 mg)

Abgestorbene Mukosazellen,

Desquamation/ Menstruation,

sonstiger Blutverlust

(durchschnittlich 1-2 mg pro Tag)

Eisenverlust

RES:

Makrophagen

(600mg)

Andrews NC. NEJM 1999; 341:1986-1995

Reproduced with permission. C Massachusetts Medical Society. All rights reserved

Muskel

(Myoglobin)

~ 300 mg

12 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Förderung Hemmung

Früchte, Fruchtsäfte, Obst

. Vitamin C

Gemüse

Fleisch, Fisch, Innereien .

(„Fleischeffekt“)

Organische Säuren

. (Bernsteinsäure, Milchsäure, .

Zitronensäure

Vitamin A und Beta-Caroten

Alkohol

Tee, Kaffee

Hülsenfrüchte

Polyphenole, Tannine

Kleie von Weizen, Hafer, Mais .

(Phytate)

Kalzium

Intestinale Eisen-absorption

Ergo: Fe – Kapseln vor dem Essen mit Wasser

nicht mit dem Müsli etc.

Nur jeden zweiten Tag!

Körpereisenverteilung und -speicherung

Verwertung

Duodenum

(durchschnittlich

1-2 mg pro Tag)

Nahrungseisen

~ 10% Häm-Fe²,

~ 90% pflanzl. Fe³ Verwertung

Plasma-

Transferrin

(3mg)

Speichereisen

Zirkulierende

Erythrozyten

(Hämoglobin)

(1.800 mg)

Knochenmark

(300mg)

Leber

(1.000 mg)

Abgestorbene Mukosazellen,

Desquamation/ Menstruation,

sonstiger Blutverlust

(durchschnittlich 1-2 mg pro Tag)

Eisenverlust

RES:

Makrophagen

(600mg)

Andrews NC. NEJM 1999; 341:1986-1995

Reproduced with permission. C Massachusetts Medical Society. All rights reserved

Muskel

(Myoglobin)

~ 300 mg

A. Pietrangelo: N.Engl.J.Med. 2004; 350: 2383 - 97

DMT 1

Fe+++

IREG 1 (Ferroportin)

Fe++

div

alen

ten

Met

all –

Ion

en T

ran

spo

rter

s D

MT1

Ferritin

Je mehr Bindung, desto mehr Synthesehemmung: Folge weniger Fe² Aufnahme. Die DMT1 –Bildung ist limitiert, daher keine beliebige Fe–Aufnahme maximal:

100 mg Fe++ qod

Erythropoetin

Struensee Haus

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17 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Behandlungsoptionen bei Tumor- Anämie

Hb Spiegel

Eisen i.v. (ggf. Vit B12 / FS) Bluttransfusionen

Erythropoietin Erythropoietin

plus Eisen i.v.

180

Therapie der Anämie unter Chemotherapie:

Erythropoetin erhöht anhaltend den Hb-Wert

modifiziert nach N Engl J Med 1990;322:1693–9

Erythropoetin

0 30 60 90 120 150

Hb

-Wert

(g

/dL

)

Therapiedauer (Tage)

8

12

14

10

4

6

Österborg. Med Oncol 1998;15(Suppl. 1):S47–9

Transfusionen

0 30 60 90 120 150 180

Hb

(g

/dL

)

8

12

14

10

4

6

Transfusion

n=11

n=1

Therapiedauer (Tage)

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Uwe.Dehmel@Roche.com

Hb level (g/dL) LASA=Linear Analogue Scale Assessment

Qo

L (

LA

SA

, m

m)

7 8 9 10 11 12 13 14

Offene Studie mit EPO bei Krebspatienten

unter Chemotherapie (n=1.575)

6.7 mm

3.7 mm

Crawford et al. Cancer 2002;95:888–95

Größter Zuwachs an Lebensqualität,

wenn Hb-Wert von 11 auf 12 g/dl angehoben wird

65

60

55

50

45

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Uwe.Dehmel@Roche.com

Cazzola et al. Br J Haematol 2003;122:386–93

Med

ian

er

Hb

-Wert

(g

/dL

)

Zeit (Wochen)

0 4 8 12 16 10

11

12

13

Δ Hb +1 g/dL

Epoetin beta 30.000 I.E 1x/Woche (n=101)

Epoetin beta 10.000 I.E. 3x/Woche (n=104)

Epoetin beta 1x / Woche vs. 3x / Woche

Identische Effekte

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Uwe.Dehmel@Roche.com

Uwe.Dehmel@Roche.com

21 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

21

Versorgung und Betreuung der Patienten Die klinisch – wissenschaftlichen Grundlagen

IV Komplikationen im Behandlungsverlauf:

Voraussehen – Vorbeugen – Vermeiden – Behandeln

Neutropenie

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Vorläuferzellen im Knochenmark

Granulopoetin

Struensee Haus

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Risikosteigerung durch Komorbidität und Alter

Patientinnen / AZ / EZ / Karnofsky / Post OP (kl. Becken) / Infektionen / Hygiene

Immunsupprimierte Patienten und unter Chemotherapie

tragen ein hohes Risiko infektiöse Komplikationen / FN zu entwickeln

Komedikation (Steroide)

Besonderes Risiko bei speziellen Tumorentitäten

Pankreasca., Myelom.

Die behandelnde Institution hat eine hohe Verantwortung

für optimale Sterilität bei Zubereitung und Applikation (Port!)

Das onkologische Fachpersonal (NäPa‘s) wie die Patienten müssen diesen

Gefahren mit großer Aufmerksamkeit begegnen.

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Amgen:

Pegfilgrastim

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Individuelle Risikofaktoren

erhöhen das Gesamtrisiko für eine febrile Neutropenie

Amgen:

Pegfilgrastim

28 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Fieber 38,5°C

Schmerzen

Brennen beim

Harnlassen

Mundschleim-

hautentzündung

Kopfschmerzen

Schwindel- oder

Schwächegefühl

Durchfall Kurzatmigkeit

Schüttelfrost

Febrile Neutropenie:

Weitere mögliche Zeichen und Symptome

Ist der Patient matt, blass, schwach oder teilnahmslos?

Amgen:

Pegfilgrastim

30 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

NSAR !

Febrile Neutropenie (FN) und G-CSF

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Amgen:

Pegfilgrastim

32 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Amgen:

Pegfilgrastim

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Neutrophilenverlauf nach Chemotherapie

+ / - G-CSF

34 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Abklärung Vorgehen Therapie (initial)

35 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Je niedriger der MASCC – Score desto größer das Risiko

36 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Abklärung Vorgehen Therapie (initial)

37 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

37

Versorgung und Betreuung der Patienten Die klinisch – wissenschaftlichen Grundlagen

IV Komplikationen im Behandlungsverlauf:

Voraussehen – Vorbeugen – Vermeiden – Behandeln

Thrombopenie Thrombopathie Thrombose

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Curriculum Onkologie

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Vorläuferzellen im Knochenmark

Thrombopoetin (eTPO)

Struensee Haus

Struensee Haus

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40 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

1.) Thrombozytopenie [allgemein]

Pseudo- Thrombozytopenie EDTA – in vitro Konglutination

(zeitabhängig, rasche Messung oder in Citrat!)

Reaktive Thrombozytopenie

- Knochenmarks – toxizität

- Medikamente (toxisch wie immunologisch)

(z.B. Zytostatika, Heparin (HIT2), Chinin, Chinidin, Sulfonamide…)

- Gravidität

- Chron. Hepatopathie, Alkoholismus (Mikro-thrombozyten)

Portale Hypertonie, Splenomegalie

Neoplastisch

- Akute Hämoblastosen (Stammzelldefekt)

- Myelo-dysplastisches Syndrom (MDS)

- Myeloide Metaplasie

- CME

- Knochenmarks-infiltration (Lymphom / Metastasierung)

Mikroangiopathische Thrombocytopenien

Thrombotisch- thrombozytopenische Purpura (TTP)

Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), Präeklampsie (HELPP)

Hereditär Nicht-immunologische Thrombopenie

41 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Thrombozytopathie

Hereditär

- Von Willebrand-Jürgens Syndrom

- Glanzmann Purpura

Neoplastisch

- Chron. Myeloproliferative Erkrankung, Typ ET

Erworben

- Acetylsalicylsäure (ASS)

- NSAR (Ibuprofen)

- Neue orale Antikoagulantien NOA

42 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Thrombo-

zyten

Megakaryozten

Intermediäre Megakaryozyten

1. Wang et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–638 2. Adaptiert nach: Hunt. Stem Cells 1995;13(6):579–587

2

Pro-thrombozyten

Progenitorzellen

43 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

eTPO ist das endogene Cytokin

für Megakaryozyten- Wachstum

und Thrombozytenbildung

eTPO bindet spezifisch an

den TPO-Rezeptor (TPO-R)

eTPO ist für das Überleben

und die Proliferation von

hämatopoetischen Vorläufer-zellen

von zentraler Bedeutung

TPO-Struktur modifiziert nach: Feese MD, et al.

Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:1816 - 1821. Deutsch VR, Tomer A. Br. J. Haematol. 2006; 134: 453 - 66 -

Endogenes Thrombopoetin (eTPO)

Mit freundlicher Genehmigung der AMGEN GmbH 12.5.2009

Amgen. © Alle Rechte vorbehalten

44 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

TPO TPO-R

Thrombopoetin bindet an hämatopoetische Zellen

Amgen. © Alle Rechte vorbehalten Mit freundlicher Genehmigung der AMGEN GmbH 12.5.2009

Zelltyp eTPO – Effekt Folgen

Progenitorzelle Erhalt und < Mega-

Expansion karyozyten

Megakaryozyt Reifung < Thrombozyten

Thrombozyten TPO internalisiert Thrombozytenzahl

& mit Plt degradiert definiert TPO-Spiegel

Starker, rascher und langanhaltender Anstieg

der Thrombozyten-Werte unter Romiplostim

200

150

100

50

0 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Romiplostim* vs. Placebo

Me

dia

ne

r T

hro

mb

ozyte

nw

ert

(x1

09/l)

Kuter et al. Lancet 2008;371:395–403

Wochen

Mit freundlicher Genehmigung der AMGEN GmbH 12.5.2009

46 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Galen: Thrombektomie und Kompressionsstrümpfe

47 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Wikipedia

Medizin

Besenreiser Venen

Status varicosus

48 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

V. Saphena magna

Wikipedia

Medizin

49 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Wikipedia

Medizin

Muskel-

kontraktion

Sin

us

valv

ula

e

50 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Blood_clot_diagram.png

51 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

V. Saphena magna

Wikipedia

Medizin

52 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

53 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Thrombus in der linken Herzkammer / rechten Vorhof bei offenem foramen ovale)

http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Blood_clot_diagram.png

55 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Wikipedia

Medizin

56 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Thromboprophylaxe und Therapie der VTE

Immer an diese Gefahr denken, Patienten informieren & vorwarnen!

Lagerung (speziell wenn stationär, post OP)

Kompression (Binden / Kompressionsstrümpfe (Klasse I stützend)

(Klasse II medizinisch)

ASS - Protect (75 – 100 mg p.o.qd) (Cave: unzureichender Apoplexie – Schutz)

GOAK* (z.B. Pradaxa (Dabigatran) 220 mg qd / Xarelto (Rivaroxaban) 10 mg qd)

Cave bei Tumorkranken mit erhöhtem Blutungsrisiko! (Wirkungsrückgang ≥ 48h)

Heparine (Heparin / Nieder Molekulare Heparinoide - LMWH)

Coumarine (Markumar)

* GOAK: Gezielte orale Antikoagulation

58 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Thromboprophylaxe [pflegerisch / medikamentös]

Niedermolekulare Heparine (NMH) (Clexane / Fragmin / Fraxiparin / Innohep …)

ASS (ASS – protect)

Cave: Vorläufig nicht indiziert in der Onkologie sind die „Gezielten oralen Antikoagulantien - GOAK“

(Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban). Krebskranke sind kontinuierlich auf Risiken für VTE

zu prüfen und über Zeichen und Symptome zu unterrichten

Antidote 2016 zu erwarten: Andexanet alfa, Idarucizumab

59 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

In der

Onkologie:

60 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

61 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

Thromboprophylaxe [pflegerisch / medikamentös]

Niedermolekulare Heparine (NMH) (Clexane / Fragmin / Fraxiparin / Innohep …)

ASS (ASS – protect)

Cave: Vorläufig nicht indiziert in der Onkologie sind die „Gezielten oralen Antikoagulantien - GOAK“

(Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban). Krebskranke sind kontinuierlich auf Risiken für VTE

zu prüfen und über Zeichen und Symptome zu unterrichten

Antidote 2016 zu erwarten: Andexanet alfa, Idarucizumab

Prophylaxe und Therapie erforderlich bei • hospitalisierten / liegenden Krebskranken

• größeren operativen onkologischen Eingriffen (NMH vor und 7 – 10 Tagen danach)

• Rekonvaleszens nach größeren abdominalen / pelvinen Eingriffen für 4 – 6 Wochen

• Hochrisiko – Situationen wie

Komorbidität / Myelom / Pankreaskarzinom unter Chemotherapie +/- Dexamethason

VTE : Bei tiefen Venenthrombosen / Embolien NMH initial für 5 – 10 Tage gefolgt von

einer sekundären Prophylaxe über mindestens 6 Monate

62 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

TPZ, PT Thrombiplastinzeit,

Prothrombin Time Sekunden 11-16

Quick entspricht TPZ, PT im

Vergleich zu Normplasma Prozent 70-125%

INR (International

normalised ratio)

entspricht standardisierter

TPZ, PT im Vergleich zu

Normplasma

0,8 - 1,2

aPTT (activated) Partial

Thromboplastin Time Sekunden 20-38

Antikoagulantien

Labordiagnostik

Markumar

Heparin

63 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

ASS Wirkdauer ~ 5 Tage Reversibel durch Thrombozyten - Tx

Heparin Wirkdauer ca. 4 h Reversibel durch Protaminsulfat (~ 60%)

Heparinoide (NMH / LMVH) bis ca. 24 h

Markumar Wirkdauer ~ 3 – 4 Tage Reversibel durch Vitamin K & FFP

GOAK Wirkdauer ~ 2 – 4 Tage Antidote in der Entwicklung (? 2016)

64 © U. R. Kleeberg H O P A Hamburg

IV. K O M P L I K A T I O N E N

Voraussehen – Vorbeugen – Vermeiden – Behandeln

• I Blickwinkel Der Kranke und sein Umfeld, Be- und Entlastung Angehöriger

Medizinische und soziale Anamnese Komorbidität

Einschätzung der biologischen Leistungsbreite

(Physisches, psychisches und soziales Assessment)

Kommunikation / Diagnose-Mitteilung

Gemeinsame „partizipative“ Entscheidungsfindung

Das Behandlungsteam: Empfang & Pflege & Arzt

Kooperation interdisziplinär & interprofessionell

Bedarf und Bedürfnisse: „Onkonomie“, Rationierung

• II Akuttoxizität ANE – Syndrom, Venöse Thromboembolien (VTE)

Hämatopoese, Tumorlyse-syndrom

• III Subakut - & Spättoxizität Nephro- / Kardio- / Haut- / Lungen- / Leber- / Ototoxizität

Cerebrale & neurologische Toxizität / „Chemobrain“ / Fatigue

Haut- Haar- und Schleimhauttoxizität, endokrine Toxizität

Verdauungstrakt (Obstipation & Diarrhoe), VTE,

Hämatotoxizität / Myelodysplastisches Syndrom

Funktionsstörungen nach Op / RT (Lymphödem)

Zweitmalignome

• IV Chronische Toxizität Knochen, Gelenke, Chemobrain, Fatigue, Psychosen, Alterung

• V Interaktionen Medikamente, Strahlentherapie,

Rauchen / Alkohol / Ernährung / Bewegung

65 U. R. Kleeberg H O P A Hamburg