1 Titel der Präsentation

Pharmakokinetik

Janssen-Cilag-Satellitensymposium anlässlich der 22. Jahrestagung der PEG, Bonn, 08.10.2010

Prof. Dr. med. Bernd DrewelowInstitut für Klinische Pharmakologie

Universität Rostock

Carbapeneme im Vergleich: Stellenwert von Doripenem

2 Pharmakokinetik

Bernd Drewelow, Rostock; 22. JT der PEG, 7. – 9. Oktober 2010

3 Pharmakokinetik

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Korrelation von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Antibiotika:

Grundlage für rationale Dosierung bei („schweren“) bakteriellen Infektionen

4 Pharmakokinetik

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Grundvoraussetzung für dieWirksamkeit von Antibiotika

o Erreger sensibel (Pharmakodynamik)

Mikrobiologie (MHK)

o Ausreichend hohe Konzentration am Ort der Infektion (Pharmakokinetik)

Klinische Pharmakologie (Cmax, t½, AUC)

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Pharmakodynamik

Beschreibung aller Teilprozesse, die an der direktendirekten Wirkung eines

Arzneistoffs am Wirkort (Rezeptor, z. B. in der Bakterienzelle) beteiligt sind:

Wirkungsmechanismus, WirkintensitWirkungsmechanismus, Wirkintensitäät:t:Praktikabler Surrogatparameter: MHKPraktikabler Surrogatparameter: MHK

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Breakpoints von Doripenem (MHK)

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Pharmakokinetik

Beschreibung aller Teilprozesse, die an dero Aufnahme eines Arzneistoffes in den Organismus und die

Verteilung an den Ort der Wirkung (Infektionsort; Rezeptor)

sowie an dero Rückverteilung und Ausscheidung aus dem Organismus

beteiligt sind.

Konzentrationszeitverlauf:Konzentrationszeitverlauf:Surrogatparameter:Surrogatparameter: CmaxCmax, AUC, u. a., AUC, u. a.

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Eiweiß

Metabolite

Plasma

Eiweiß-bindung

WAbsorption

WMikrosomale

Enzyme

NiereAusscheidung

Eiweiß

GewebePharmakodynamische Wirkung(z. B. antimikrobiell)

Rezeptor

W

Leber

Gastrointestinal-Trakt

= Wirkstoff

Einfluss der Pharmakokinetik auf die Wirksamkeit eines Wirkstoffs

W

Verteilung

9 Pharmakokinetik

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Pharmakokinetik/PharmakodynamikPharmakokinetik/PharmakodynamikKorrelationKorrelation

Klinisch-pharmakologische und mikrobiologische Aspekte

(PK/PD-Modelling)

10 Pharmakokinetik

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Ein antimikrobieller Effekt kann nur Ein antimikrobieller Effekt kann nur dann erwartet werden, wenn dann erwartet werden, wenn

mindestens die MHK des Erregers im mindestens die MHK des Erregers im jeweiligenjeweiligen KompartimentKompartiment erreicht erreicht

wird und fwird und füür einige Substanzklassen r einige Substanzklassen auch lange genug!auch lange genug!

Grundsatz

Target-Konzentration und antimikrobielle Wirkung

11 Pharmakokinetik

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MIC

AUIC =AUC

MICCmax (peak)

half timeAUC 24

0 12 24

Cmin (trough)time above MIC

Seru

m c

once

ntra

tion

of a

ntib

iotic

(log

)

For optimal effect and to minimise resistence developmenttime (h)

PK/PD - Indizes

12 Pharmakokinetik

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Welcher PK/PD-Parameter ist der beste Prädiktor für die Effektivität von ß-Laktamen

(Cefotaxim gegen Klebsiella pneumoniae in vitro; Craig,1993)

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Beziehungen zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parametern von

Antibiotika (PK-PD-Korrelation)

o Dauer der Konzentration oberhalb der MHK; t > MHK(z. B. ß-Lactam-Antibiotika)

o Spitzenkonzentration in Relation zur MHK; Cmax/MHK(z. B. Aminoglykoside)

o Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve zu AUC: AUC/MHK(z. B. Fluorchinolone)

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Zeitabhängig wirksame Antibiotika

• T>MHK (% des Dosierungsintervalls) ist der entscheidende prädiktive Faktor zur Beurteilung der Effektivität von:

- ß-Lactamen(zeitabhängige Abtötung; minimale bis mäßige postantibiotische Effekte)

• Konsequenz:Dosis und Häufigkeit bzw. Dauer der Applikation (Infusion) sind wichtigste Determinanten der antimikrobiellen Aktivität/klinischen Wirksamkeit

[Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis 2001; Suppl 3:233-237]

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„„The first is that, although there is a good The first is that, although there is a good relationship between t > MIC and effect, relationship between t > MIC and effect,

there is no universal agreement on duration there is no universal agreement on duration of this time. Should it be 40%, 70% of this time. Should it be 40%, 70%

or 100% of a dosing interval?or 100% of a dosing interval?““

Offen ist aber die Frage, wie lange muss die Konzentration des ß-Laktam-Antibiotikums

oberhalb der MHK liegen!Zitat hierzu aus der

Correspondence im JAC (Mouton JW, Punt N; 2001)

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Dr. CraigDr. Craig’’s Theorys Theory

DrugDrug

CarbapenemsCarbapenems

PenicillinsPenicillins

CephalosporinsCephalosporins

q1q1--2h2h

2020±±44

2929±±1010

5555±±2020

TAM (%) required for efficacy*TAM (%) required for efficacy*

*Mean (%) *Mean (%) ±± SDSDW. Craig, et al., The 33rd ICAAC, (1993)

q3q3--4h4h

2626±±1010

3131±±1414

4343±±1515

q6q6--8h8h

2323±±66

3434±±1616

4242±±1414

q12q12--24h24h

2020±±44

3131±±1212

3535±±1111

Models: Thigh or lung infections in neutropenic miceModels: Thigh or lung infections in neutropenic mice217 dose217 dose--response studies to calculate TAM required for efficacyresponse studies to calculate TAM required for efficacy22--18 different bacteria were used in this study18 different bacteria were used in this studyCarbapenems: Imipenem, biapenemCarbapenems: Imipenem, biapenemPenicillins: Ampicillin, piperacillin, ticarcillin, penicillin, Penicillins: Ampicillin, piperacillin, ticarcillin, penicillin, nafcillinnafcillinCephalosporins: ceftazidime, cefpirome, cefazolin, cefoperazone,Cephalosporins: ceftazidime, cefpirome, cefazolin, cefoperazone, ceftriaxoneceftriaxone

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„Neuere“ Antibiotika

Gruppe Substanz

(Oxazolidinone Linezolid)Glycylcycline TigecyclinLipopeptide DaptomycinCarbapeneme Doripenem

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Bernd Drewelow, Rostock; 22. JT der PEG, 7. – 9. Oktober 2010Cirillo I et al. AAC 2008, 52 (10): 3478–3483

Pharmakokinetik von Doripenem

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Vergleichende pharmakokinetische Parameter von Doripenem nach intravenöser Applikation einer Einzeldosis

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Struktur und Eigenschaften von Carbapenemen

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Doripenem: Überblick Pharmakokinetik I

o T1/2: ~1 ho Dosisabhängiger Anstieg der AUC (250 - 1000 mg)

(lineare Pharmakokinetik)• Verteilung

o Verteilungsvolumen entspricht ~EZF Volumen; schnelle Verteilung

o Gewebekonzentration: Niere > Plasma > Haut > Lunge > Leber > Gehirn

o Geringe Proteinbindung (8 %)

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Doripenem: Überblick Pharmakokinetik II• Metabolismus

o Minimaler CYP450-abhängiger hepatischer Metabolismuso Keine CYP450-Induktion und Hemmungo Stabil gegenüber humaner renaler DHP-Io Der bedeutendste inaktive Metabolit (offener ß-Laktam-Ring)

• Renale Exkretion: Muttersubstanz & Metaboliteno ~70% Urinausscheidung (24h)o Keine Kumulation nach wiederholter Gabe bei normaler Nierenfunktiono Höchste Konzentration im Urin (über 10x > Plasma)

• Minimale biliäre Elimination

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Doripenem: In vitro-Interaktionen mit anderen Antibiotika

o Gegen viele Bakterien kann Doripenem mit verschiedenen antimikrobiellen Substanzen (Amikacin, Cotrimoxazole, Levofloxacin, Daptomycin, Linezolid) ohne Risiko des Antagonismus kombiniert werden

o Ein Synergismus von Doripenem und Daptomycin besteht gegenüber Enterokokken(keine Wirksamkeit bei E. faecium)

o Ein Synergismus von Doripenem und Vancomycin wird bei 92% der MRSA-Stämme beobachtet

Mushtaq S et al. 45th ICCAC; Dec 16-17, 2005; Washington, DC. Poster E307Kobayashi Y. J Infect Chemother. 2005; 11:259-61

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Stabilität von DoripenemDoripenem Stabilität der Infusionslösung

Infusionslösung Stabilität in Stunden

Raumtemperatur Kühlschrank (2-8°C)

Doripenem NaCl 0,9 % 12 72

Doripenem Glucose 5 % 4 24

Glucose 5 % Infusionslösung soll nicht bei Infusionsdauern von mehr als 1 Stunde angewandt werden!

Einmal aus dem Kühlschrank entnommen, müssen die Infusionen innerhalb der Stabilitätsdauer bei Raumtemperatur beendet sein, unter der Voraussetzung, dass die Gesamtkühldauer, die Zeit bis zum Erreichen der Raumtemperatur und die Infusionsdauer die Stabilitätsdauer im Kühlschrank nicht überschreiten.

Rekonstituierte LösungDie Suspension kann in der Durchstechflasche bis zu 1 Stunde unter 30 Grad Celsius aufbewahrt werden.

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Comparison of parmacokinetic-pharmacodynamic target attainment probabilities by dosing regimen, duration of infusion, and MIC

Probability of patients achieving target T>MIC

Dosing regimenDuration ofinfusion (hr)

MIC(µg/ml) 30% 35% 40% 45%

500 mg q8h 1/2/3 1 1.00/1.00/1.00 1.00/1.00/1.00 1.00/1.00/1.00 0.99/1.00/1.00

500 mg q8h 1/2/3 2 1.00/1.00/1.00 0.99/1.00/1.00 0.77/1.00/1.00 0.25/0.90/1.00

500 mg q8h 3/4/5 4 1.00/1.00/1.00 1.00/1.00/0.99 0.84/0.99/0.99 0.26/0.90/0.95

1,000 mg q12h 4/5/6 4 1.00/1.00/1.00 1.00/1.00/1.00 0.92/1.00/1.00 0.23/0.96/1.00

1,000 mg q8h 1/2/3 4 1.00/1.00/1.00 0.99/1.00/1.00 0.77/1.00/1.00 0.25/0.90/1.00

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500 mg

1000 mg

~ 55 %

~ 57 %

Unterschied 500 vs. 1000 mg-Infusion in 8 h-Intervall

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Prolongierte Infusion bei Erregern mit hoher MHK (4 mg/l)

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Prolongierte Infusion

Fachinformation Doribax®

* Hauptsächlich basierend auf PK/PD-Erwägungen, kann eine 4-stündige Infusionsdauer beiInfektionen mit weniger empfindlichen Erregern (siehe Abschnitt 5.1) geeigneter sein. DiesesDosisregime soll auch bei besonders schweren Infektionen in Betracht gezogen werden.

Infektion Dosis Häufigkeit Infusionsdauer

Nosokomiale Pneumonie einschließlich 500mg alle 8Std. 1 oder 4 Std.*Beatmungspneumonie

Komplizierte intraabdominelle Infektion 500mg alle 8 Std. 1 Std.

Komplizierte Harnwegsinfektionen, 500mg alle 8Std. 1 Std.einschließlich Pyelonephritis

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Doripenem kann bei Infektionen mit weniger empfindlichen Erregern(MHK ≥ 2 mg/l) als prolongierte Infusion (4 h) appliziert werden

Warum sinnvoll?

T > MHK (die Zeitspanne mit Plasmaspiegeln über der MHK) verlängert sich im Vergleich zu 1 h

Warum möglich?

Vergleichsweise hohe Stabilität der Infusionslösung (in NaCl 0,9% bei Raumtemperatur)

Prolongierte Infusion

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Prolongierte InfusionWann sinnvoll?

• Bei „schweren“ Infektionen mit „komplexer“ Klinik

• Bei Patienten mit einer eingeschränkten Immunantwort

• Bei Infektionen mit weniger empfindlichen Erregern (MHK ab 2,0 - 4,0 mg/l)(Ziel 35 - 45 % von τ (Tau) oberhalb MHK

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MHK =1mg/l

MHK =4mg/l

t > MIC Serum = Peritonealsekret

Peritoneal Penetration of Doripenem

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Zeit der Konzentration oberhalb der MHK (1, 4 und 16 mg/l) im Serum und Peritonealexsudat

nach 500 mg Doripenem i.v.

MHK(mg/l)

Serum Peritoneal-exsudat

1 73,6 ± 12 % 78,2 ± 10,6 %

4 37,0 ± 6,3 % 41,5 ± 7,3 %

16 12,7 ± 1,7 % 13,1 ± 4,0 %

Zielwert für Carbapeneme (TAM): 40%

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Doripenem: Synopsiso Schnelle bakterizide Wirkungo Breites Wirkungsspektrumo Wirksam gegen ESBL-produzierende Erregero Doripenem unterscheidet sich von anderen

Carbapenemen durch:o Verbesserte Aktivität gegenüber P. aeruginosao Geringeres ZNS-Toxizitäts-Potential als Imipenemo Bessere Stabilität erlaubt Flexibilität bei

Infusionsdauer

Individuallisieren der t > MHK

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Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit !

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Carbapeneme: WirkungsmechanismusZellwand

Doripenem

Doripenem bindet an PBPs

Penicillin-bindende Proteine(PBPs) sind entscheidendeEnzyme für die Zellwand-bildung

Bindung an PBPs führtzu Lyse/Zelltod

Adapted from Mandell GL et al. eds. Principles of Infectious Diseases, 2000

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Pharmacokineticsconc. vs timeconc. vs time

Con

c.

Time0 250.0

0.4

PK/PDeffect vs timeeffect vs time

Time

Effe

ct

0

1

0

Pharmacodynamicsconc. vs effectconc. vs effect

10-3Conc. (log)

Effe

ct

PK/PD-Modelling

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Doripenem (Doribax®) Indikationen

Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen:

oNosokomiale PneumonieoKomplizierte Infektionen des AbdomensoKomplizierte Infektionen des

Harntraktes

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Rationale Dosierung durch „Extended Infusion“

o Zeit > MIC steigt bei verlängerter Infusionszeit o Verlängerte Infusionen können die Wirksamkeit

verbessern (und das Auftreten von Resistenzen reduzieren)

o Die Instabilität der gegenwärtigen auf dem Markt befindlichen Carbapeneme schränkt die Anwendbarkeit von verlängerten Infusionszeiten ein

o Doripenem ist bei Raumtemperatur in Lösung stabiler ≥12h gegenüber ≤ 4h für Meropenem oder Imipenem („zerfällt unter Sicht“)

43 Pharmakokinetik

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Individuelle Dosierung möglicho Maximize efficacy:

- Target known or anticipated MIC of the organism(s)o Minimize potential toxicity:

- Maximize efficacy with least amount of drugo Dosing regimens

o 1h-Infusion for less complex infections caused by highly susceptible organisms

o Extended-Infusion (4 h) for complex infections caused by organisms with higher MICs

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Die Standarddosis beträgt 500 mg alle 8 Stunden

Infusion über 1 Stunde (bei „schweren“ Infektionen durch Erreger mit höherer MHK: 4 h-Infusion)

Behandlungsdauer wird je nach Schweregrad und individueller Verträglichkeit über 5 - 14 Tage

Doripenem (Doribax®) Indikationen

45 Pharmakokinetik

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Doripenem: Effecacity in Animal Models

o Systemic lethal infection models - Mauso P. aeruginosao E. colio S. aureus

o Organ burden modelso Endocarditis (MSSA): Ratteo Mixed intrauterine infection (E.coli und B.fragilis): Ratteo Pneumonie: Mauso Pyelonephritis: M-Schweino Meningitits: Ratte

Miwa H et al. 34th ICCAC; Oct 4-7, 2004; Orlando, Fla. Poster 32Mikamo H et al. J Anticrob Chemother. 2000; 46: 471-74Tsuji M et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998; 42: 94-99

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PK-Simulation bei 24 h-Infusion von Doripenem

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Simulated concentration-time profiles for a 500 mg doseProfiles based on average subject

Andes D, Craig WA et al. PK-PD Evaluation of Doripenem (DOR) Against Extended Spectrum ß-Lactamase (ESBL) Producing Enterobacteraceae.

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Fractional Target Attainment: 500 mg 1 hr infusion

Data on File. Johnson & Johnson.

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Fractional Target Attainment: 500 mg 4 hr infusion

Data on File. Johnson & Johnson.

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VAP

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53 Pharmakokinetik

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