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J. Donnerer

Institut f. Exp. und Klin. Pharmakologie,

Meduni Graz

Multimorbidität verursacht Mehrfach-Medikation

Multimorbidität (zwei oder mehr chronische Erkrankungen) in der Hausarztpraxis. Swiss Med Wkly. 2011 Jan 28;140

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Multimorbide Patienten nehmen im Durchschnitt 6 Medikamente ein;

Vergleichspatienten mit nur einer Krankheit 2 - 3 Medikamente .

Auf eine simple Formel gebracht: Je älter und kränker ein Mensch wird, desto mehr Medikamente nimmt er dauerhaft ein.

Welchen Gefahren setzt er sich damit aus?

Multimorbidität verursacht Mehrfach-Medikation

Wechselwirkungen sind immer UNERWÜNSCHTE-Wirkungsverstärkungen-Wirkungsabschwächungen-Nebenwirkungen

Faktoren, die Wechselwirkungen begünstigen:-geringe therapeutische Breite der Pharmaka-hohe Dosierungen -Multimorbidität und höheres Lebensalter

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Speicherung Bindung an Rezeptoren Wirkung

Biotransformation

Applikation

Resorption

Verteilung

Exkretion

Pharmakokinetik-Pharmakodynamik

Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung

Biotransformation

Applikation

Resorption

Verteilung

Exkretion

Pharmakokinetik-Pharmakodynamik

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ArzneimittelinteraktionenPharmakokinetische (=ADME) Interaktionen

„ absorption-distribution-metabolism-elimination“

1) Absorption: Interaktionen reduzieren fast immer* die Aufnahmerate (für Dauermedikation

unbedeutend)* die Gesamtmenge an aufgenommener Substanz

3 mögliche Auslöser:

* Anhebung des Magen -pH durch Antacida, Antihistaminika, Protonenpumpenhemmer

* Absorption (z.B. Aktivkohle) Chelatbildner (Cholestyramin, Metallionender Antacida) deshalb 2-3 h von anderen Arzneimitteln trennen

* Hemmer der gastrointestinalen Motilität (Anticholinergika, Opioide)

*Chem. Gruppen der Tetrazykline, die mit 2-wertigen Metallionen Chelate bilden

5

Ausweg: 2 – 3h Zeitintervall zur Antibiotikaeinnahme

Antacida: Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid

Calcium-Tabletten

Eisentabletten

Umgekehrt können auch Arzneistoffe die Verfügbarkeit von Nahrungsbestandteilen/Vitaminen beeinträchtigen:

• Verminderte Resorption fettlöslicher Vitamine durch Orlistat ;

• Verminderte Resorption fettlöslicher Vitamine durch Cholestyramin

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Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung

Biotransformation

Applikation

Resorption

Verteilung

Exkretion

Pharmakokinetik-Pharmakodynamik

Arzneimittelinteraktionen

2) Distribution (Verteilung):

Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung

wurde wahrscheinlich in der Vergangenheit überbewertet:

es kommt nur vorübergehend zu einem Anstieg an freier und

somit aktiver Substanz - bald stellt sich ein neues

Gleichgewicht mit gleich viel freier Substanz wie vorher ein

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ArzneimittelinteraktionenVerdrängung aus der Plasmaeiweißbindung

wurde wahrscheinlich in der Vergangenheit überbewertet: es kommt nur vorübergehend zu einem Anstieg an freier und somit aktiver Substanz - bald stellt sich ein neues Gleichgewicht mit gleich viel freier Substanz wie vorher ein

B = 90% B = 80%

B = 80%

Der dunkle Anteil der Säulen symbolisiert die Konzentration des freien Anteils eines Pharmakons im Plasma (A).

Der helle Anteil der Säulen symbolisiert die Konzentration des proteingebundenen Anteils eines Pharmakons im Plasma (B).

Links:Ausgangszustand

Mitte: Zustand unmittelbar nach der Verdrängung

Rechts:resultierender Zustand nach neuer Gleichgewichts-einstellung

A = 10% A = 20%

A = 20%

Pla

smak

onze

ntra

tion

eine

sP

harm

akon

Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung

Biotransformation

Applikation

Resorption

Verteilung

Exkretion

Pharmakokinetik-Pharmakodynamik

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Arzneimittelinteraktionen

3) Metabolismus:

Nur wenige Arzneistoffe werden unverändert ausgeschieden,die meisten werden zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt und erst dann ausgeschieden.Der größte Teil des Metabolismus findet in den Leberzellen statt:Enzyme an den Membranen des endoplasmatischen Retikulums –Cytochrom P (CYP) 450 Enzyme

Arzneimittelmetabolismus

Intestinales Lumen

Enterozyt Portalvene Leber

P-Glycoprotein

CYP

CYP

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Arzneimittelmetabolismus

in der Leber Systemische Zirkulation

zur NierePortalvene

unveränderte Substanz

Phase I

Metabolismus

CYP 450 -OH

Phase II

Metabolismus -Glucuronid

zum Wirkort

Wichtigste CYP Isoenzyme: 3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2

Für die Phase I Reaktion sind Cytochrom P450 Enzyme verantwortlich. Die CYP Enzyme befinden sich an der zytoplasmat. Oberfläche des endoplasmatischen Retikulum

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OH

Beispiel: Metabolismus von Triazolam, HALCION

An 2 Positionen erfolgt eine Hydroxylierung (Phase I) und in weiterer Folge andiesen –OH Gruppen Konjugation mit Glucuronsäure (Phase II) Ausscheidung

Cytochrom P 450OH

O

OGlucuronyl-

transferase

Arzneimittelinteraktionen

3) Metabolismus:

Nur wenige Arzneistoffe werden unverändert ausgeschieden,die meisten werden zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt und erst dann ausgeschieden.Der größte Teil des Metabolismus findet in den Leberzellen statt(Enzyme an den Membranen des endoplasmatischen Retikulums)

* Enzymhemmung: erfolgt zeitlich gesehen relativ rasch;innerhalb von 2 - 3 Tagen

•Enzyminduktion: Menge an Enzym nimmt zu = ein •relativ langsamer Prozess ; bis 2 Wochen

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Bedeutung des Metabolismus für die Elimination von ArzneistoffenR

R

O Glucuronid

Metabolismus Phase I + II

[µg / L]

1

2

3

4

5

3 6 9 Zeit (h)

Bedeutung des Metabolismus für die Elimination von ArzneistoffenR

Metabolismus

[µg / L]

1

2

3

4

5

3 6 9 Zeit (h)

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Typische Enzymhemmer:

Azol-Antimykotika: Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol

Makrolid-Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin u.a.

SSRI Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin

Proteaseinhibitoren: Ritonavir, Lopinavir u.a.

Grapefruitsaft

Und viele andere Arzneistoffe

Grapefruitsaft (250 ml) hemmt CYP3A4 vorallem in den Enterozyten

Wilkinson GR,N Engl J Med 2005;352:2211

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Wilkinson GR,N Engl J Med 2005;352:2211

Wilkinson GR,N Engl J Med 2005;352:2211

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Zeit (d)

Blu

tspi

egel

(E

/ml)

1

2

1 10 20

erforderlicher Wirkspiegel

Enzymhemmung

Wiederholte orale Gabe eines Arzneimittels

NW, Toxischer Bereich

CYP3A4

Substrate: Inhibitoren:* Lovastatin, Simvastatin * Erythromycin, Clarithrom ycin

* Nifedipin, Felodipin * Itraconazol

* Midazolam, Triazolam * Diltiazem, Verapamil

* Ciclosporin, Tacrolimus * Fluoxetin, Fluvoxamin

* Carbamazepin * Ritonavir

* Grapefruitsaft

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CYP2D6

Substrate* Codein Morphin

* Dextromethorphan

*Amitryptilin

* Metoprolol

Inhibitoren* Amiodaron

* Fluoxetin

* Paroxetin

CYP2C9

Substrate

* Acenocoumarol

* Phenprocumon

* Diazepam

Inhibitoren

* Fluconazol

* Amiodaron

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CYP2C19

Substrate

* Diazepam

* Clopidogrel

Inhibitoren

* Omeprazol

* Fluvoxamin

CYP1A2

Substrate

* Theophyllin

* Coffein

Inhibitoren

* Ciprofloxacin

* Fluvoxamin

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Arzneimittelwechselwirkungen als Folge des Lebermetabolismus der Statine

Lovastatin Simvastatin weniger:Atorvastatin

FluconazolErythromycin

DiltiazemItraconazol

Grapefruitsaft

CYP 4503A4

Plasma-spiegel

derStatine

Gefahrvon

Neben-wirkungen

steigt

Keine Arzneimittelwechselwirkungen als Folge des Lebermetabolismus der Statine

Pravastatin Fluvastatin Rosuvastatin

CYP 450

CYP 450Inhibitoren

Kein Anstiegder Pravastatin,

FluvastatinPlasmaspiegelzu erwarten

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Arzneimittelinteraktionen

3) Metabolismus:

Nur wenige Arzneistoffe werden unverändert ausgeschieden,die meisten werden zu weniger lipophilen Verbindungen umgewandelt und erst dann ausgeschieden.Der größte Teil des Metabolismus findet in den Leberzellen statt(Enzyme an den Membranen des endoplasmatischen Retikulums)

* Enzymhemmung: erfolgt zeitlich gesehen relativ rasch;innerhalb von 2 - 3 Tagen

•Enzyminduktion: Menge an Enzym nimmt zu = ein •relativ langsamer Prozess ; bis 2 Wochen

Barbiturate

Primidon

Phenytoin

Carbamazepin

Rifampicin

Efavirenz, Nevirapin

Rauchen

Johanniskrautextrakt ab ~300 mg Extrakt entspr. ~1mg Hypericin täglich

Enzyminduktoren:

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Enzyminducer interagieren mit nuklearen Rezeptoren (Pregnan X Rezeptor, Retinoid X Rezeptor) in der Leberzelle und führen zu vermehrter Gentranskription

Wilkinson GR,N Engl J Med 2005;352:2211

Wilkinson GR,N Engl J Med 2005;352:2211

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Zeit (d)

Blu

tspi

egel

(E

/ml)

1

2

1 10 20

erforderlicher Wirkspiegel

Unwirksam

Enzyminduktion

Wiederholte orale Gabe eines Arzneimittels

Eine Interaktion durch Enzyminduktion

Cyclosporin

Rifampicin

10 80 90 100 110 120

Time (days)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Transplant rejection

Heart transplant

Rifampicin erhöhte den Metabolismus von Cyclosporin; die Plasmaspiegel sanken. In der Folge Transplantat-abstoßung(van Buren et al., Transplant Proc. 1984,16,1642-)

Cyc

losp

orin

ser

um le

vel/d

ose

ratio

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Hypericum perforatum

Johanniskrautextrakte zur Therapie depressiver Verstimmungen

Nicht verwenden bei Immunsuppressiva-Medikamenten nach Organtransplantation.

Kein Problem bei oralen Kontrazeptiva.

Generell ist der Metabolismus der Arzneistoffe stärker von Enzymhemmung und –induktion betroffen, wenn die Substanzen peroral gegeben werden; bei i.v., sublingualer oder transdermaler Gabe sind die Interaktionen weniger stark ausgeprägt.

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Es gibt eine Reihe von Transportmolekülen, die Arzneistoffe, nachdem sie in die Zelle gelangt sind, wieder heraustransportieren können.

Verapamil ist z.B. ein Hemmstoff für P-Glykoprotein

ABC = ATP-binding-Cassette-FamilieSLC = Solute-Carrier-FamilieP-gp = P-GlykoproteinMRP = Multi-Drug-Resistance-ProteinOATP = Organic-Anion-TransporterOCT = Organic-Cation-Transporter

Interaktionen beim Arzneimittel-Transport

Eine Gruppe von Exportpumpen bindet ATP→ deshalb ‚ATP-binding-cassette‘ (ABC Transporter); ABCB1 = P-Glykoprotein

Diese Eigenschaft von P-Glykoprotein wurde urpsrünglich anTumorzellen entdeckt, u.zw. in Zusammenhang mit ‚multidrug resistance‘ (MDR) von Tumorzellen

→deshalb MDR1

MDR1 = ABCB1 = P-Glykoprotein = P-gp

Interaktionen beim Arzneimittel-Transport

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Interaktionen beim Arzneimittel-Transport: P-Glykoprotein

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P-Glykoprotein

Substrate* Digoxin

* Dabigatranetexilat

Inhibitoren* Amiodaron/Dronedaron

* Verapamil

* Itraconazol

* Clarithromycin

* Ciclosporin

Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung

Biotransformation

Applikation

Resorption

Verteilung

Exkretion

Pharmakokinetik-Pharmakodynamik

25

Arzneimittelinteraktionen

4) Elimination:

Fast alle Arzneistoffe werden über die Niere oder über die

Gallenwege ausgeschieden.

* Niere: Veränderung des pH des Tubulusharns (spielt meist

nur eine geringe Rolle)

Konkurrenz bei tubulären Transportprozessen

Harn ansäuern mit Ammoniumchlorid, L-Methionin (Acimethin)

Harn alkalisieren mit Na-bicarbonat oder Na-citrat

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Eine Interaktion bei der renalen Ausscheidung

Plasma Tubuluszelle saurer Urin alkalischer Urin Tubuluszelle Plasma

Salicylsäure Natriumsalicylat

Im sauren Harn sind schwache Säuren (z.B. Salicylate) nicht dissoziiert und können rückresorbiert werden.

Im alkalischen Harn sind sie dissoziiert und gehen mit dem Harn viel schneller verloren.

COOH

OH

COO

OHNa+

Eine Interaktion bei der tubulären Sekretion

Plasma Tubuluszelle Tubuluslumen

Aktive Sekretion

Passive Wiederaufnahme

Probenecid verdrängt andere Pharmaka von der tubulären Sekretion - es verzögert sich deren Ausscheidung. Probenecid selbst wird später wieder rückresorbiert.

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Arzneimittelinteraktionen

4) Elimination:

* Biliäre Ausscheidung:enterohepatischer Kreislauf kanndurch Schädigung der Darmflora bei Antibiotikagabe unterbrochen werden

Speicherung Bindung an Rezeptoren, Wirkung

Biotransformation

Applikation

Resorption

Verteilung

Exkretion

Pharmakokinetik-Pharmakodynamik

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Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort

Additive oder synergistische Interaktionen

*verstärkte Sedierung, Benommenheit:

Benzodiazepine + Alkohol, Alkohol + Sedativa, Alkohol + Opiate, Opiate + Sedativa

Morphin, Oxycodon, Hydromorphon

Interaktionen mit anderen sedierend wirkenden Pharmaka (Alkohol, Benzodiazepine u. analoge Schlafmittel, sedierende

Neuroleptika u. trizykl. Antidepressiva)

additive ZNS-Hemmung, Benommenheit, Hypotension, psychomotor. Hemmung, Atemdepression,

Bewußtlosigkeit

Komb. vermeiden bzw. überwachen

Opioidanalgetika

gilt auch für Kombination von Benzodiazepine + Alko hol, Alkohol + Sedativa

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Oft werden zu viele zentral wirksame Medikamente vero rdnet

Mb. Parkinson:Notwendige dopaminerge

Medikation

Demenzsymptome:Cholinesterasehemmer/Memantin

Wegen Symptomen von „Konfusion“, „geistiger Abwesen heit“,„depressiver Verstimmung“, „motorischer Unruhe“, „S chlaflosigkeit“

„neuropathischer Schmerzen“ werden zusätzlich veror dnet

und/oder

+ Antipsychotika+ sedierende Antidepressiva

+ Schlafmittel+ ev. Antiepileptika

Jetzt erst recht Müdigkeit und eingeschränkte Leben sweise

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort

Additive oder synergistische Interaktionen

*Verstärkte Blutungsgefahr:

Orale Antikoagulantien + Thrombozytenaggregationshemmer, Orale Antikoagulantien + NSAR,

Heparin + NSAR, NSAR + SSRI

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Interaktionen mit Antikoagulantien

- INR Wert -

- Blutungsgefahr -

- Gastrointestinale Blutungen -

Interaktion in Bezug auf erhöhte Blutungskomplikationen

Orale Antikoagulantien + NSAR - ASS

Clopidogrel + NSAR - ASS

Heparin + NSAR

Andere Gerinnungshemmer + Thrombozytenaggregationshemmer

-jeweils erhöhte Blutungsgefahr gegenüber Monothera pie-

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Risiko gastrointestinaler Blutungen

Daten aus Delaney JA et al. CMAJ 2007;177:347

Graphik G.Janssen

Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort

Additive oder synergistische Toxizität

* additive Nephrotoxizität: Aminoglykoside + Ciclosporin

* additive QT-Verlängerung: Antiarrhythmika + Neuroleptika

* additive Muskelschädigung: Statine + Gemfibrozil

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Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen = am Wirkort

Interaktionen an Transportmechanismen

z.B. * Adrenalin + trizyklische Antidepressiva: überschießende Herz-Kreislauf-Reaktion

Antagonistische Interaktionen

z.B. * hohe Vitamin K Zufuhr + orale Antikoagulantien

* Cholinesterasehemmer (Mb. Alzheimer-Therapie) + Anticholinergika

* ß2-Agonisten + ß-Blocker

Orale Antikoagulantien (Cumarine)

+ Vitamin K Antagonist der OAK

kann in hoher Dosis die antikoagulatorische Wirkung aufheben

Vermeiden: Spinat, Broccoli, Kraut, Kohl, rote u. weiße Rüben, Salat, Preiselbeersaft (Cranberry Juice), Rindsleber, grüner Tee

Ausweg: erlaubt sind Paprika, Artischocke, Karotten, Gurken, Tomaten, Sellerie, Radieschen, Kartoffeln, Avocado

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Die cholinerge-anticholinerge Schleife

Demenzsymptome werdenmit Cholinesterasehemmer

behandelt

Durch ihre cholinergeWirkung können sie die

Dranginkontinenz fördern

das Anticholinergikummacht die erwünschten

Effekte des Cholinesterase-hemmers teilweise oder

ganz zunichte

Die Inkontinenz wird miteinem Anticholinergikum

behandelt

Interaktionen bei der Elektrolyt-Balance:

ACE-Hemmer/Sartane + kaliumsparende Diuretika (Spironolacton):

Gefahr der lebensbedrohlichen Hyperkaliämie

(wenn Spironolacton zu hoch dosiert wird, und/oder wenn es bei Patienten mit chronischen Nieren-funktionsstörungen gegeben wird)

Wrenger et al. BMJ 2003;327:147Juurlink et al. N Engl J Med 2004;351:543

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Andererseits kaliumausscheidende Diuretika (Thiazide, Schleifendiurtika) +

Lakritze:

Gefahr der Hypokaliämie

(Inhaltsstoff Carbenoxolon der Süßholzwurzel hat mineralokortikoide Wirkung – relevant wenn größere

Mengen gegessen werden)

Arzneimittelinteraktionen

Pharmakodynamik und Elektrolyt-Balance:

Herzglykoside + Kalium-ausscheidende Diuretika (verstärkte Toxizität der Herzglykoside)

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Serotonin-Syndrom

• Verursacht durch Überstimulation von Serotoninrezeptoren im ZNS

• Symptome:– ZNS: Unruhe, Gereiztheit, Konfusion, Manie

– Autonomes Nervensystem: Schwitzen, Durchfall, Fieber, Schüttelfrost

– Neuromuskulär: Muskelkrämpfe, Zittern, Myoklonus

Substanzen, die ein Serotonin-Syndrom auslösen können

• MAO-Hemmer, SSRI, Trizykl. Antidepressiva• Tramadol• Triptane • Linezolid

(die Kombination SSRI + Tramadol wird sehr häufig verordnet!)

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Anticholinerges Syndrom

• Ausgelöst durch zwei oder mehrere Medikamente mit anticholinerger (atropinartiger) Wirkung

• Symptome:– Magen/Darm: trockener Mund, Sprechen fällt schwer,

Obstipation

– Auge: Akkomodationschwäche: Nahsehen beeinträchtigt

– Herz-Kreislauf: Tachykardie

– ZNS: Schwindel, Exzitation, Verwirrtheit

– Harnwege: Schwierigkeiten bei Blasenentleerung

Substanzen, die ein anticholinerges Syndrom auslösen können

• Antiparkinsonmittel: Benzatropin, Biperiden, Bornaprin• Bronchialtherapeutika: Ipratropium • Spasmolytika: Butylscopolamin • Medikamente gegen Detrusorschwäche/Reizblase:

Tolterodin, Oxybutynin, Trospium, Solifenacin Darifenacin

• Antihistaminika: Diphenhydramin • Antidepresssiva: Amitryptilin, Doxepin• Neuroleptika: Fluphenazin, Clozapin, Olanzapin

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Substanzen die QT verlängern (problematisch ist es nur, wenn zwei Substanzen mit

dieser Eigenschaft kombiniert werden)

• Antiarrhythmika Klasse I und III• Malariamittel• Antipsychotika: Amisulprid, Pimozid, Sertindol• Dolasetron, Lithium• Makrolid-Antibiotika• Gyrasehemmer (Fluorchinolone)• Tacrolimus, Tamoxifen, Tolterodin, Tropisetron• Trizyklische Antidepressiva

Kalium-Kanal-Blocker-verlängern QT-Intervall-verzögern die Repolarisation-verlängern die AP-Dauer-verlängern die Refraktärperiode

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QT-Verlängerung und Herzrhythmustörungen:

● Eigentlich sollten durch QT-Verlängerung tachykarde Rhythmusstörungen unterbrochen werden; aber

● während des langen QT-Intervalls kommt es zu vermehrtem Ca2+

Einstrom und Instabilität der Repolarisation = proarrhythmischer Effekt

QTc Zeit

- Oberer Grenzwert für Männer: 450 ms

- Oberer Grenzwert für Frauen: 460 ms

- Ein Wert >500 ms bzw. eine Verlängerung um 60 ms im Vergleich zu einer Voruntersuchung bedeutet

Gefahr für Arrhythmien!

Die meisten Medikamente, die die QTc Zeit verlängern, hemmen repolarisierende Kaliumströme; Hypokaliämie = zusätzlicher

Riskofaktor