Probleme der Biophysik/Biophysikalischen Chemie ... · Hartree-Fock (HF), Density Functional Theory...

Probleme der Biophysik/Biophysikalischen

Chemie:

atomistische Simulationen

Marcus Elstner und Tomas Kubar

Theoretische Chemische Biologie

www.ipc.uni-karlsruhe.de/tcb

Friday, October 22, 2010

Strukturen

Proteine, DNA, Lipide

Proteine

- bestehen (hauptsächlich) aus H, C, N, O und S

- Untereinheiten: Aminosäuren

Proteine

Photosynthetic Reaction Center

Protonentransfer und Photobiophysik

Aquaporin

Photochemistry

Protonentransfer Elektronische Anregungen

Bakterielles Reaktionszentrum Retinalproteine

Bakteriorhodopsin GFP

Aquaporin DNA- Basen

ADH, CA Stilben

Bioenergetik: Energiegewinnung und Umwandlung

Katalyse: Synthese und Abbau von chemischen Substanzen

Transport:Austausch mit der Umgebung (Ionen, Wasser)

Biophysikalische Prozesse

Fragenstellungen der theoretischen Biophysik

I. Dynamik komplexer Strukturen

! Proteinfaltung

! molekulare Motoren

! Protein-DNA Komplexe

II. Transport: Wasser, Ionen, Protonen, ...

III. Elektronentransfer

IV. Enzyme: was macht sie so effizient?

! chemische Reaktionen: Katalyse

! Photochemie: Konversion von Licht in chemische Energie

Verständnis biophysikalischer Prozesse

Verständnis auf verschiedenen Längen- und Zeitskalen

! atomistisch: Bewegungsgleichungen für gekoppeltes N-Teilchenproblem (klassisch/quantenmechanisch)

! Kontinuum: elektrostatische-mechanische Eigenschaften

! Raten&Transportgleichungen: phänomenologisch

! unterschiedliche theoretische Modelle

! Kombination (in Grenzen) sinnvoll: “Multi-scale modeling”

Funktionalisierung

! Interfaces: Biokompatibilität, Lacke im Schiffsbau, Biosensoren, Hybridmaterialien etc.

! Nano-Elektronik: Moleküle als elektronische Bauelemente, DNA als nano-Leiter

! Optische Speicher, z.B. durch laseradressierbare molekulare Konformationen (bR)

Proteinfaltung: wie ‘findet’ ein Protein seine

Struktur?

Karplus& Kuriyan, PNAS 2005

Probleme:

! grosse Zeitskalen > ms

! Genauigkeit von MM

! grosse Systeme (Lösungsmitteleffekt)

Proteinfaltung: wie ‘findet’ ein Protein seine

Struktur?

Bioenergetik

Bakterielles Reaktionszentrum

• Transmembranprotein

• 7 a-Helices

• Retinal Chromophor

Bacteriorhodopsin

http://www.retinalproteins.org/

!"#$%&&'()'%*+',--.'/012'3-4''3-4-4+

bR vs SRII

Vision: Rhodopsins

Absorption over 300 nm

“Tuning” by protein environment(opsin-shift)

‘Spectral tuning’

- sterical interactions: ‘twist’

- interaction with polar and charged amino acids

- H-bonds with counterions

ATPase: Umsetzung von chemischer in mechanische

Energie

Sichtbarmachung der F1-Rotation durch Actin Filament

Rotation: ms-ms

!"#$%&'()!""#$%!!$%&&'()""*

Struktur der Zellwände: Selbstorganisation

5"6$%7"&'"8'9:*%;(6<

!"#$%&'()!""#$%!!$%&&'()""*

Simulation of lipids

=:<>'=(?(&=:&@'"&'*:?:='*(&@)A'%&='B"$?"<:7"&

B"%6<('@6%:&(='C1DE'FG'<:$H*%7"&<I'=(<B6:9(='*%)(6'"&

Simulation der DNA

<)6HB)H6(<J

A"K'="'<(LH(&B('%&='

M='<)6HB)H6('6(*%)(N

O%&"P(*(B)6"&:B<

B. Xu et al., Nano Lett. 4, 1105 (2004)

Simulation of DNA

:&)(6%B7"&'"8'GO0'K:)A'<H68%B(<''''''' ' <)6HB)H6('"8'GO0'%&='B"&)%B)

Even more interesting: RNA

<(('2?"&(6J'KKK+:9?+BQR*%9<RS2GO0R'

0LH%?"6:&'

D6%$:B:=:&

Druckausgleich: Wassertransport, aber Protonenblockade

Proteine

!"#!$%&'(%'&!')*!+,)-./(!!(0.12343&!$%&'5%'&3)6

! %H8'=(&'(6<)(&'T*:B>'BA%"7<BAI'="BA'<(A6'<)6H>)H6:(6)

! >U&&(&'K:6'2)6H>)H6'H&='G;&%$:>'V(6<)(A(&N

! 5%*)H&@J'K"=H6BA'K:6='=:('MPG'2)6H>)H6'9(<7$$)N

""#!7')(80)

! F(BA%&:<$H<N

! 2)6H>)H6P5H&>7"&<'WH<%$$(&A%&@N

"""#!9'%-80):90*/;(-80)

! >U&&(&'K:6'=(&'X#(>)'V"&'FH)%7"&(&'9(<BA6(:9(&N'

! Y?7$:(6H&@RG(<:@&J'Z(69(<<(6)('5H&>7"&%*:)[)

"<#!7')(80)-2/=/3&')>

! 9:"*"@:<BA('2)6H>)H6(&'H&='X:&@(<BA%\(&':&'](BA&:>'V(6K(&=(&J

''''''''''2(*9<)"6@%&:<%7"&'H&='2(*9<)V(6$(A6H&@

! Interfaces: Biocompatibility, new materials, biosensors, hybride materials etc.

! Nano-Elektronics: Moleculas as electronic devives, DNA as nano-rod

! Optical storage, e.g. conformational changes induced by a laser (bR)

Funktionalisierung

Themen

Elektronentransport in DNABioenergetik: Protonentransport

Optische Eigenschaften: ‘color tuning’

1) Kombination von Quantenchemie & Biophysik

2) Methoden werden prädiktiv, sie können experimentelle Daten komplementieren

Dies sind Probleme,

- in denen das molekulare Detail entscheidend ist,

- in denen die Quantenmechanik (QM) explizit von Nöten ist,

- die eigentlich zu gross für eine QM Behandlung sind

Quantenmechanik:

- explizit: chemische Reaktionen, angeregte Zustände ...

- implizit: chemische Bindung, VdW Bindung

sind durch effektive Potentiale modellierbar

- Schrödingergleichung 1926:

- Heitler und London 1927: H2 Molekül

- Hund und Mulliken 1929: MO Theorie

- 1930 Hartree-Fock (HF)

- ab 1950: Computereinsatz: Semiempirik

- 1965 Dichtefunktionaltheorie (DFT)

- 1998 Nobelpreis für Chemie: Pople & Kohn

- viele Weiterentwicklungen:

Näherungen

H" = E"

genauer,

schneller

post-HFDFTSemi-Empirik

Anwendung der Quantenmechanik in der Chemie

1) Startpunkt: Kerngerüst

2) bestimme Wellenfunktion

3) bestimme die Energie E

4) E "

- Kräfte auf Atome: Struktur, Dynamik

- Spektroskopie

- etc.

Rechenzeit!?

‘Elektronenwolke’

Quantenchemische Methoden

Problem ist die Rechenzeit:

- Die Schrödingergleichung (SG) ist nur für sehr kleine Moleküle exakt lösbar

- HF, DFT und post-HF sind Modelle:

formalisieren Modellvorstellungen

- Weitere Näherungen: semi-empirische Modelle: MNDO, AM1, PM3 etc.

" trotzdem:

max. 100-1000 Atome

‘Elektronenwolke’

Quantenchemische Methoden (QM)

Methods in the quantum chemistry toolbox

accura

Hartree-Fock (HF), Density Functional Theory (DFT)

post-Hartree-Fock: MP2,CC, CI, MRCI ...

perturbation theory‘better wave-function’

Semi-empirical methods

approximationsfit to exp. data

Classical force fieldsMolecular Mechanics (MM)

empirical potentialsfit to experiment

Methods

Hartree-Fock (HF), Density Functional Theory (DFT)

post-Hartree-Fock: MP2,CC, CI, MRCI ...

Semi-empirical methods(DFTB, MNDO etc.)

empirical force fields

10-50 atoms

1000 atoms

100 atoms

100k atoms

accura

Methodenspektrum

Größe und Simulationszeit limitieren sich gegenseitig

CI, MP

CASPT2Length

HF, DFT

?@! ?@@! ?@@@! ?@#@@@! A%0.3

Entwicklung von schnellen QM Methoden

www.DFTB.org

Gehts auch einfacher? Beispiel: H2 - Molekül

E(l) = 0.5 k*(l-l0)2

Parameter: k und l0

Geometrie: bei l0

Schwingungsfrequenz: v = !k/m

Problem: Bindungen können nicht gebrochen werden

Empirische Kraftfelder: Molecular Mechanics (MM)

Quelle: GrubmüllerMPI Göttingen

Für Protein- und DNA Strukturen i.A. ganz gut

Empirische Kraftfelder: Molecular Mechanics (MM)

-keine chem. Reaktionen-feste Ladungsverteilung

Newtonsche Bewegungsgleichungen: Fi=m*ai

Numerische Integration: x(t+dt) = x(t) + vdt + 0.5 a(dt)2

Molecular Dynamics: MD

atomare Kräfte:

Zeitschritt: dt~1fs

" Trajektorien

" 1ps Dynamik: 1000 mal Energie+Kräfte

Numerische Integration von Newtons Bewegungsgleichungen

“Molecular Dynamics”: MD

Start:

berechne E und atomare Kräfte

Schritt 1:

Atome werden in Richtung der Kräfte beschleunigt

a= F/m

Geschwindigkeit v

Schritt 2:

berechne E und Kräfte für neue Geometrie

Methodenspektrum

CI, MP

CASPT2Length

HF, DFT

?@! ?@@! ?@@@! ?@#@@@! A%0.3

- 1959: Vineyard, Cu-Kristall

- 1964: Rahman, flüss. Ar

- 1960er Kraftfeldmodelle

(Lifson,Sheraga, Allison)

Biophysik: Simulation biologischer Strukturen

- 1977 MD von Protein

Mc Cammon, Gelin& Karplus, Nature 267, 1977

(bovine pancreatic trypsin inhibitor)

58 Aminosäuren

Startpunkt:

Kristallstruktur

Erste Simulation der Dynamik eines Proteins: 9.2 ps

Levitt & Sharon, PNAS 85, 1988.

heute: ~100.000 Atome ~10-100 ns

BPTI: 210ps und Wasser

- effiziente Implemetierungen

- freie Energieberechnungen

- 2005: IBM ‚blue gene‘

Verbesserungen

genauer,schneller

van Gunsteren AC 2006

4.5 Mio Atome

0.5 µs

Grubmüller et al. 2009

Extrapolation:

Verzehnfachung der Rechenleistung alle 5 Jahre

- können wir die ‘Dynamik’ eines Menschen genau so bestimmen, wie die eines Proteins?

- unser Programm ist reduktionistisch und deterministisch!

wir reden von Molekularen Maschinen (wenn auch metaphorisch!)

gibt es eine Grenze? Protein -. ...- ....- ...- ganzer Mensch

Reduktionistisches Programm

Reduktionismus: komplexe Sachverhalte können durch die elementaren

Gleichungen der Physik beschrieben werden

Determinismus: alle Geschehnisse sind durch die Anfangsbedingungen und

elementare Gesetze determiniert

Freiheit, Selbstbewusstsein etc. werden zu Begriffen, die ‘leer’ sind,

sie sind nur Epiphänomene.

Wirkmächtigkeit haben nur die zu Grunde liegenden Kausalgesetze.

Aktuell: Hirnforschung (Libet Experimente)

- aber schon bei Leibnitz etc.

Einwände

Technische Probleme: mit der Systemgrösse explodieren auch die Genauigkeitsanforderungen

Quantenmechanik: Probleme mit der Unschärferelation, probabalistischer Charakter

Chaostheorie: kleine Unsicherheiten in den Anfangsbedingungen

Emergenz: treten auf grösseren Skalen neue Gesetzmässigkeiten auf, die im molekularen Bereich noch nicht vorhanden waren (z.B: R. B. Laughlin)

=> macht eine atomistische Beschreibung überhaupt Sinn?

Thermodynamik: Mikroskopische Beschreibung kennt keinen 2. HS (Zeitumkehrinvarianz)

ein Kollege: ‘und was, wenn er in der Sekunde nur gähnt?’

Einwände

aber was erwarten wir?

- dass er über den Sinn des Lebens nachdenkt?- würden wir das ‘Denken’ nennen?- würden wir ihm ‘Selbstbewusstsein’ zuschreiben?

Problem des performativen Selbstwiderspruchs:

Die These des Determinismus ist selbstwidersprüchlich.

‘Wenn alles determiniert ist, ist es auch determiniert, dassjemand dies so artikuliert’Es ist also nicht mehr wahr oder falsch, sondern einfach vorherbestimmt.Der Determinismus zerstört damit die Rede von ‘wahr’ und ‘falsch’

Naturbeschreibung kann unsere Intuitionen -was den Menschen ausmacht - nicht einholen.

Anwendung unserer Erkenntnisse auf uns selbstkann in die Aporie führen(Problem der Selbstbezüglichkeit?)

Einwände

Theoret. Chemie

- Schrödingergleichung 1926:

- Heitler und London 1927: H2 Molekül

- Hund und Mulliken 1929: MO Theorie

- 1930 Hartree-Fock (HF)

- 1950: Computereinsatz: Semiempirik

- 1965 Dichtefunktionaltheorie (DFT)

- 1998 Nobelpreis für Chemie: Pople und Kohn

- effiziente Implemetierungen

- freie Energieberechnungen

Theoret. Biophysik

Biochemie/Biophysikalische ChemieChemische Biologie

Theoretische Chemie:

genaue Quantenchemische Verfahren

DFT, post-HF ...

Theoretische Biophysik:

MD Simulationen

Grosse Systeme,

Entropie

1. Dynamik und Entropie

2. Grosse Systeme: Multiskalen Methoden (effiziente Verbindung von QM und MM)

Unterschiedliche Energieprofile

für unterschiedliche Konformationen

der Proteinumgebung

‘Problem’ der potentiellen Energie

Zhang et al JPCB 107 (2003) 44459

A) Man muss immer über die Konformationen der Umgebung ‘mitteln’:Gesamtenergie" innere Energie

E" UB) Entropie ist oft genauso wichtig wie genaue Bestimmung von E:

‘Problem’ der potentiellen Energie

=> Methoden der Theoretischen Biophysik:

lange MD Simulationen nötig!

Theoretische Chemie:

genaue Quantenchemische Verfahren

DFT, post-HF ...

Theoretische Biophysik:

MD Simulationen

Grosse Systeme,

Entropie

1. Dynamik und Entropie

2. Grosse Systeme: Multiskalen Methoden (effiziente Verbindung von QM und MM)

Multiskalenmodelle

1^I'F_

102_],

B3)>%C!=5-23

1"&7&HH$'X*(B)6"<)%7B<'

`1"%6<('@6%:&:&@a

5"6B('5:(*=<JFF

!!!!!!!!!!D=!!!!!!!!!!!!!!!!1=!!!!!!!!!!!!!!!!!!!)=!!!!!!!!!!!!!!!8

0??6"b:$%7V(

F()A"=<

!5I'G5]

?@! ! ?@@! ! ?@@@!! ?@#@@@! -%0.=

Problem: Zeitschritt~ 1fs

s: Energie + Kräfte

min – h: Energie + Kräfte

h – days: Energie + Kräfte

Methodenspektrum

CI, MP

CASPT2

Length scale

HF, DFT

?@! ?@@! ?@@@! ?@#@@@! A%0.3

Kontinuumelektrostatik

“Coarse graining”

HF, DFT

Martini force field, Monticelli et al. JCTC 4 (2008) 819

‘Coarse Graining’ in klassischen Simulationen

- fasse mehrere Atome zu einem effektiven ‘Superatom’ zusammen

- effektive Wechselwirkungen zwischen den ‘Superatomen’

Methodenspektrum

CI, MP

CASPT2

Length scale

HF, DFT

?@! ?@@! ?@@@! ?@#@@@! A%0.3

HF, DFT

QM/MM Methoden

Aktives Zentrum ist meist räumlich lokalisiert

Daher: QM Beschreibung nur für Teilbereich

Rest: schnellere Methode, etwa MM

Kombinierte QM/MM Methoden

1976 Warshel und Levitt

1986 Singh und Kollman

1990 Field, Bash und Karplus

• Semiempirisch

• Quantenchemieprogramme: DFT, HF, MP2, LMP2

• DFT ‘plane wave codes‘: CPMD

• CHARMM, AMBER, GROMOS, SIGMA,TINKER, ...

• in den meisten Proteinen: Katalytischer Effekt durch elektrostatische Wechselwirkung mit der Proteinumgebung!

Weniger wichtig:

- ‚desolvation‘

- sterische Effekte

- ‚near attac conformation‘ (NAC)

- ‚coherent dynamics‘

Understanding the action of enzymes(Warshel, Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 2003. 32:425–43)

Multiskalen Methoden

Aktives Zentrum ist meist räumlich lokalisiert

Daher: QM Beschreibung nur für Teilbereich

Rest: schnellere Methode, etwa MM

Multi-Skalen Methoden: Kombination von verschiedenen QM, MM, ‚coarse graining‘ und Kontinuums Methoden

!Friday, October 22, 2010

Multiskalen Methoden:

QM/MM/Kontinuum

!Linearisierte PB Gleichung

Methoden für lange Zeitskalen

Methodenspektrum

CI, MP

CASPT2

Length scale

HF, DFT

?@! ?@@! ?@@@! ?@#@@@! A%0.3

HF, DFT

Reaktionen und langsame Prozesse

! direkte MD

! accelerated MD

- hyperdynamics (Voter)

- chemical flooding (Grubmüller)

- metadynamics (Parinello)

- replica exchange

! Reaktionspfade (reaction path methods)

- NEB (nudged elastic band, Jonsson)

- CPR (conjugate peak refinement, Fischer, Karplus)

- dimer method (Jonsson)

! Freie Energie Methoden (free energy sampling techniques)

- umbrella sampling

- free energy perturbation

- transition path sampling

Reaktionen und langsame Prozesse

accelerated MD

reaction path methods

free energy sampling techniques

Accelerated MD

accelerated MD

- ‘Chemical flooding’

- Hyperdynamics

- Metadynamics

!+'D6H9$c**(6

Reaction path methods

CPR: Fischer & Karplus

~10.000 Energie und Kraftberechnungen

"SE, MM Methoden

Effekt der Proteindynamik

‘Problem’ of potential energy

WA%&@'()'%*'/_1T'3-d'C,--ME'eeefg

A) One always has to average over the different conformations of

the environment :

Total energy" inner energy

B) Entropy is often as important as accurate total energy :

Freie Energie: ‘potential of mean force’

MD für die Zustände A und B :

Freie Energie:

9(:'A"A(6'T%66:(6(J'%==:(6('

QH<[)Q*:BA(<'_")(&7%*

=:(<(<'K:6='&%BA'=(6'2:$H*%7"&'K:(=(6'

h%9@(Q"@(&i

hj$96(**%'<%$?*:&@i

Probleme der Biophysik/Biophysikalischen Chemie ... · Hartree-Fock (HF), Density Functional Theory...

Documents

Transcript of Probleme der Biophysik/Biophysikalischen Chemie ... · Hartree-Fock (HF), Density Functional Theory...

Activity Theory

Faktivität und Theory of mind / Komplexe Syntax und Theory ... · Defintionen Theory of Mind: •sozial kognitive Entwicklung •Fähigkeit sich selbst und anderen mentale Zustände

Schaum's: Graph Theory

Grounded Theory

Zeitschrift Z. Physik A 277, 47-58 (1976) PhysikA · A. Friederich und W. Gerling: Die Hartree-Fock-Theorie mit Zwischenzustfinden 49 In Abschnitt 4 kl~iren wir ihre Struktur bei

Elucidation of Chemical Phenomena - unibas.ch · Basics and Mathematical Tools of Quantum Chemistry 6 1.3 Basics and Mathematical Tools of Quantum Chemistry 1.3.1 Hartree-Fock Methods

Simplified Non-Empirical Unrestricted Hartree-Fock ...zfn.mpdl.mpg.de/data/Reihe_A/48/ZNA-1993-48a-0834.pdfbasis throughou t [1]. Like in any Pople-Nesbe UHF procedure, both kinds

Oliver Mathias Gorch Fock und der Untergang des Kleinen … · 2014. 1. 27. · Gorch Fock und der Untergang des Kleinen Kreuzers S.M.S. Wiesbaden 1. Einleitung „Was wisst Ihr von

Social Work Theory - dgsa.de · HintergrundTHEORIE = THEORY? Sektionstreffen Theorie und Wissenschaft THEORIE = THEORY? Ein vergleichender Blick auf Theorien der Sozialen Arbeit im

Orbitale und Elektronenkorrelation. Schrödinger Gleichung und Lösungen: Der Hartree-Fock Antsatz Kern-KernElektron-ElektronKern-Elektron.

Und Mus Theory

Social network theory

Herzberg's Theory

Economic Theory of Culture

Graph Theory in Chemistry Generalisation of Sachs' Formulazfn.mpdl.mpg.de/data/Reihe_A/29/ZNA-1974-29a-1481.pdf · Harary , Graph Theory Addison-Wesley Reading Mass . 1969. theory

Theory of Mind - LMU

Theoretische Chemie (TC II) { Moderne Methoden der ... · Theoretische Chemie (TC II) { Moderne Methoden der Theoretischen Chemie eLecture 6: Hartree-Fock Verfahren: Uberblick Irene

Gorch Fock Magazin 02

Activity Theory HCI – TätigkeitsTheorie (Activity Theory) HCI TätigkeitsTheorie (Activity Theory) Frank Paczynski.

From Circuit Theory to System Theory. Lotfi Zadeh, 1954: System Theory Fuzzy Set Theorie.