DESO 2014 GI Tumore

Seltene aber wichtige GI Tumore

Dr. med. Dr. sc. nat. Dani Horber Prof. Dr. med. Ueli Güller, MHS

Medizinische Onkologie, Kantonsspital St. Gallen

DESO 2014 GI Tumore

GIST, NET, PMP, IPMN

Dr. med. Dr. sc. nat. Dani Horber Prof. Dr. med. Ueli Güller, MHS

Medizinische Onkologie, Kantonsspital St. Gallen

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Ueli Güller

• Grundlagen• Adjuvant• Neo-adjuvant• Metastasiert

GIST Onkologische Therapie

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20.9.2011 Ueli Güller

Cajal Cells

• Pacemaker • Gastrointestinale Motilität

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Ueli Güller

• Mitoserate/50 HPF• Grösse• Lokalisation (gastrale vs nicht-gastrale GIST)• Tumorruptur• Resektion (R0 vs R1/2)• Mutation des KIT/PDGFR Gens

GIST Prognose

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Ueli Güller

• Aktivierende Mutation KIT- oder PDGFR Gen• Mutierten KIT oder PDGF- Rezeptor• «Hyperaktive Tyrosinkinase»

GIST

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Ueli Güller

• Bis um Jahrtausendwende: Chirurgie• Radiotherapie: unwirksam!• Chemotherapie: unwirksam!

GIST Therapie

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Ueli Güller

• Alleinige Chirurgie: oft ungenügend• Hohe Rezidivrate!

GIST Therapie

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Ueli Güller

• Imatinib = Gleevec• Oraler Tyrosinkinase Inhibitor• Initial bei Chronisch Myeloischer Leukämie• Blockiert ein Enzym (Tyrosinkinase) des

mutierten, transmembranären KIT-Rezeptors

GIST Therapie

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Ueli Güller

Signalkaskade

Tumorzellproliferation

M. Fey/F. Cavalli

Transmembranärer KIT- Rezeptor mit «hyperaktiver Tyrosinkinase»

GIST – KIT RezeptorKIT Rezeptor

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Ueli Güller

Signalkaskade

Tumorzellproliferation

M. Fey/F. Cavalli

Transmembranärer KIT- Rezeptor mit «hyperaktiver Tyrosinkinase»

GIST – KIT RezeptorKIT Rezeptor

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Ueli Güller

• Imatinib: hat Behandlung beim GIST revolutioniert!

• Standard dose: 400mg/die• Nebenwirkungen: Oedeme, Exantheme,

Nausea, Müdigkeit• Wenig Grad 3/Grad 4 Nebenwirkungen• Insgesamt gut toleriert!

GIST Therapie

DESO 2014 GI TumoreImatinib = Gleevec = STI571

DESO 2014 GI Tumore4 Wochen Imatinib

DESO 2014 GI Tumore4 Wochen Imatinib

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Ulrich Güller

GIST Adjuvant

American College of Surgeons Oncology Group

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20.9.2011 Ueli Güller

GIST Adjuvant

• Phase III randomisierte, doppel-blinde, placebo-controllierte Studie

• GIST =>3cm• Positive for KIT protein• N= 713• Arm 1: n=359: Imatinib 400mg/die x 1 year• Arm 2: n=354: placebo

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Ulrich Güller

Imatinib 1 Jahr vs Beobachtung

Rezidivfreie Ueberleben nach 1 Jahr: 98% vs 83%

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Ulrich Güller

Imatinib 1 Jahr vs Beobachtung1-Jahr RFS: 98% vs 83%

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20.9.2011 Ueli Güller

GIST Adjuvant

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Ulrich Güller

• Phase III randomisierte, open-label Studie• KIT-positive GIST• >10cm • Mitosen >10/50HPF• >5cm and Mitosen >5/50HPF• Tumor Ruptur vor/während Chirurgie • N= 358• 181: Imatinib 400mg/die x 1 year• 177: Imatinib 400mg/die x 3 years

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20.9.2011 Ueli Güller

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Ueli Güller

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Ulrich Güller

3 versus nur 1 Jahr Imatinib ist mit signifikant besserem rezidivfreiem und Gesamtüberleben vergesellschaftet bei Patienten mit Hochrisiko-

GIST.

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20.9.2011 Ueli Güller

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20.9.2011 Ueli Güller

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20.9.2011 Ueli Güller

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20.9.2011 Ueli Güller

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Ueli Güller

Sollen wir Imatinib stoppen?

GIST Therapie

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Ueli Güller

www.clinicaltrials.gov

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Ueli Güller

• Mitoserate• Grösse• Lokalisation im Gastrointestinaltrakt

GIST Prognose

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Ueli Güller

GIST

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Ueli Güller

GIST ESMO Guidelines

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Ueli Güller

GIST ESMO Guidelines

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Ueli Güller

GIST ESMO Guidelines

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Ueli Güller

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Ueli Güller

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Keine Indikation: • (Sehr) geringes Rezidivrisiko

Indikation: • GIST mit moderatem/hohem Rezidivrisiko• Tumorruptur • => Tumorzelldissemination in Peritonealhöhle• => Okkulte peritoneale Metastasen

Indikation Imatinib

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Ueli Güller

• Wann braucht es eine Mutationsanalyse?

Mutationsanalyse

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Ueli Güller

Falls Imatinib indiziert: Mutationsanalyse zwingend notwendig!

Mutationsanalyse

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Ueli Güller

• Cave: Mutationen, welche auf Imatinib resistent sind (PDGFR D842V)!

• KIT Exon 9 Mutation metastasiert: 800mg Imatinib > 400mg Imatinib.

• KIT Exon 9 Mutation adjuvant: 400mg oder 800mg Imatinib?

• Wildtype

GIST Mutationsanalyse

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• To treat or not to treat – this is the question!• Kein Konsens unter medizinischen Onkologen• Geringeres Ansprechen auf Imatinib• Indolenter Verlauf• ESMO Guidelines: „Discuss on case-by-case

basis“.

Wild-Type GIST

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• Falls R0-Resektion nicht möglich• Falls R0-Resektion möglich aber hohe

Morbidität• Rektaler GIST: falls APR notwendig• => 6 -12 Monate neo-adjuvant Imatinib• Imatinib kann 3 Tage vor Operation gestoppt

werden• Mutationsanalyse!• Multidisziplinäres Management!

GIST Neo-Adjuvante Therapie

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Ueli Güller

• Chirurgie wenn möglich• 1. Linie: Imatinib 400mg/die • 2. Linie: Imatinib 800mg/die• 3. Linie: Sunitinib (50mg/die 4 weeks on, 2

weeks off oder 37.5mg/die)• 4. Linie: Regorafenib (160mg/die 3weeks on, 1

week off)• 5. Linie: Dasatinib, Sorafenib, Nilotinib,

Pazopanib, Rechallenge mit Imatinib • Therapie bis Progression (oder Toxizität)

Therapie GIST Metastasen

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GIST Adjuvant

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Ueli Güller

• Mutationsanalyse!• Bei KIT Exon 9 Mutation: 800mg > 400mg• Bei PDGFR D842V Mutation: Imatinib resistent

Therapie GIST Metastasen

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• Moderates Rezidivrisiko: 1 oder 3 Jahre Imatinib?

• GIST adjuvant Exon 9 Mutation: 400mg oder 800mg Imatinib?

• Tumorruptur: Lebenslang Imatinib?• Hochrisikogist: 5-Jahre Imatinib? • Wildtype GIST: Imatinib oder nicht?

Offene Fragen GIST

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• Imatinib hat GIST Therapie revolutioniert!• GIST adjuvant: Imatinib indiziert bei

moderatem/hohem Rezidivrisiko• Mutationsanalyse• PDGFR D842V Mutation: Imatinib-Resistenz• GIST neoadjuvant Imatinib: daran denken!• GIST metastasiert: 4 Therapielinien• Multidisziplinäres Management!

Take Home Message GIST

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Besten Dank!

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Dünndarm-NET G1/G2

„Carcinoide“

Daniel Horber

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Verteilung der neuroendokrinen Tumore

25% Bronchiale NET

5% Urogenitale NET

70% GEP-NET

Frilling A et al. Endocr Relat Cancer 2012;19:R163-R185

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Modlin et al. Lancet Oncol 2008; 9: 61–72

Inzidenz: SEER Database 1972-2003

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Grading der GEP-NET

Yang et al. Am J Surg Pathol 2011; 35:853Cho et al. Cancer Res Treat. 2012; 44(3):157-165

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Diagnostische Abklärungen• CT• Chromogranin A im Serum • 5-Hydroxy-Indolessigsäure (HIAA) im 24 Std. Urin

• Octreotidszinitigraphie oder 68Ga-DOTATOC-PET-CT• Biopsie Leberemtastase• ev. MRI Leber

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Besonderheiten der Dünndarm-NETHäufigste NET im VerdauungstraktHäufigster Tumor im DünndarmMeist G1-DifferenzierungPrimärtumor(e) ist/sind meist klein (<2cm), 25% multifokalTumore 1-2 cm haben in 70% bei Diagnosestellung LK-MetastasenTumore von 2 cm sind in 50% bei Diagnosestellung fernmetastasiertHoher Anteil an funktionellen Tumoren (hormonaktiv)Hormonwirkung für Symptome und Spätkomplikationen verantwortlich

Symptome: Gewichtsverlust, Abdominalbeschwerden, Carcinoid-Syndrom,Obstruktion

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Carcinoid-Syndrom(durch die Hormonwirkung von Lebermetastasen)

Haut: Flush Kinine, Histamine, KallikreinTeleangiektasien

GI-Trakt: Diarrhoe SerotoninBauchkrämpfe

Herz: Hedinger-Syndrom Serotonin(Endokardfibrose, Trikuspidalinsuffizienz,Rechtsherzinsuffizienz)

Mesenterialfibrose (durch die Hormonwirkung des Primärtumors)

GI-Trakt: Desmoplastische Reaktion,Subileus, Ileus

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Therapie des Dünndarm-NET

1. Chirurgie

• Operation des Primärtumors zur Verhinderung einer späteren desmoplastischen, mesenterialen Fibrose

• Operation lokoregionärer Lymphknoten nach onkologischen Grundsätzen

• Operation von Lebermetastasen (kurativ, Debulking)

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Therapie des Dünndarm-NET

2. Medikamentöse Optionen

• Somatostatin-Analoga (SSA) PROMID, CLARINET • PRRT (Peptid Radio-Rezeptortherapie, 90Y- /177Lu-DOTA-TOC)• Everolimus + SSA RADIANT-2• Interferon-Alpha

• (Chemotherapie)• (Tyrosinkinaseinhibitoren: Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib)• (Bevacizumab)• (Telotristat) TELESTAR

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Therapie des Dünndarm-NET

. Lokale hepatische Optionen

Selektive interne Radiotherapie, Radioembolisation (SIRT)Radio-Frequenz-Ablation (RFA)Trnsarterielle Chemoembolisation (TACE)Transarterielle Embolisation (TAE)

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Fall 169j. Patient mit Dünndarmileus- Dünndarmsegmentresektion mit End-zu-End Anastomose

NET 1,7cm Jejunum/Ileum Übergang pT4 pN1(2/2) cM0 G1 LV0- Proliferation <1%, IHC pos. Serotonin, SSTR2, VIP- MR Leber: keine hepatischen Metastasen- Octreotid-Szintigraphie: kein SST-pos Tumorgewebe- ChromograninA und 5-HIAA im Normbereich

Wie weiter?

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Fall 257j. Patientin mit Diarrhoe und Gewichtsverlust

NET Ileum cT3 cN1 cM1 (HEP) G1- Biopsie Leber: Proliferation 2%, IHC pos ChromograninA, SSTR2,- Octreotid-Szintigraphie: multiple starke Anreicherungen in der Leber und im distalen Dünndarm

- ChrA: 552 ug/l ohne PPI (Norm <85)- 5-HIAA (24 h Urin): 93 mg/24h (Norm <10)- Echokardiographie: minim verdickte Trikuspidalsegel

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all 2

ap pa

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Fall 2Explorative Laparotomie, ileal erweiterte Hemikolektomierechts, Cholezystektomie, Mesohepatektomie rechts (Segment III, IV und VIII), RITA-Therapie von zwei Lebermetastasen, Exzision von 14 Lebermetastasen

5-HIAA postoperativ: 10 mg/24hBeginn mit Sandostatin LAR monatlich

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Herausforderung

Kontrolle der Hormonwirkung (lokal, systemisch)

Chirurgie

Wahl des Therapiestarts bei asymptomatischen Patienten

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Wissenswertes für den Onkologen

Pseudomyxoma Peritonei

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Prof. Dr. med. Alexis UlrichUniversität Heidelberg

Pseudomyxoma Peritonei

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linisches Syndromharakterisiert durch grosse Mengen von traperitonealem Schleimrsprung: Muzinöse Appendixtumore,

muzinöse Tumore des Ovars (Zystadenom, Mukozelen, muzinösen Zystadenokarzinome)ntraperitoneale Dissemination von muzinösen umorzellen

Pseudomyxoma Peritonei

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ndolente Erkrankungymptome: „jelly belly“: (Sub-) Ileus, chmerzen, Gewichtsverlust, Malabsorption, achexieymptome mit konservativen Massnahmen oft chwierig kontrollierbar!

Pseudomyxoma Peritonei

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Histologisch heterogene Erkrankung

ormen: DPAM: Diffuse peritoneale AdenomuzinosePMCA: Peritoneale muzinöse KarzinomatosePMCA-I: intermediäre Form

Prognose: DPAM > PMCA-1 > PMCA

eudomyxoma Peritonei Histologie

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rüher: Debulking, Drainage des muzinösen szites

eute: Komplette Zytoreduktion (CCS = omplete cytoreduction surgery)

/- HIPEC (hypertherme intraperitoneale hemotherapie: MMC, Oxaliplatin, 5FU)

eudomyxoma Peritonei Therapie

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ystemische Chemotherapie: untergeortnete edeutung

mmunotherapie: keine Bedeutung

eudomyxoma Peritonei Therapie

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iel zytoreduktiven Chirurgie: Entfernung aller makroskopisch sichtbaren Tumorzellen

iel HIPEC (Hypothese): Elimination der erbleibenden Tumorzellen

osierung der intraperitonealen Chemo-herapie deutlich höher als iv. (z. B. Oxaliplatin

Zytoreduktive Chirurgie/HIPEC

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CI: Peritoneal Cancer Index

CS: Completeness of Cytoreduction Surgery

eudomyxoma Peritonei Therapie

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Peritoneal Cancer Index

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Peritoneal Cancer Index

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Completeness of Cytoreduction Surgery (CCS)

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Relevante Literatur

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ystematische Reviewseudomyxoma peritoneiytoreduktive ChirurgieIPEC

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Studien > 100 Patienteneine randomisierte Studieevel 4 Evidenz (Fallserien)

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Lots of dogma–

Not much data!!!

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Retrospektive Multizenter Studie6 Zentrennternational Peritoneal Surface Oncology Group

= 2`298MPytoreduktive Chirurgie

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edianes Ueberleben 16.3 Jahreedianes progressionsfreies Ueberleben: 8.2J. herapie-assoziierte Mortalität: 2%elevante postoperative Komplikationen: 24%

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ndolente Erkrankunganges mittleres progressionsfreies/ Gesamt-eberlebenkzeptable Mortalität/Morbiditätomplette Zytoreduktion: prognostisch ntscheidend!! (mind. CCS-1; <0.25cm)

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= 103MPytoreduktion und HIPEC

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istologischer Subtyp prognostisch ntscheidend (DPAM > PMCA-I > PMCA)

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01 Pts mit PMPomplette Zytoreduktion in 219 Patienten 3%)

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hirurgische Erfahrung entscheidend!ochspezialisierte Medizin!CI prognosticher Faktor, aber weniger

elevant als Zytoreduktions-Scoreein klarer PCI cut-off für Chirurgie (im

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istolgisch heterogene ErkrankungPAM vs PMCA-I vs PMCA

Operationsindikation: Keine strikte PCI Obergrenze (im Gegensatz zum metastasierten CRC)

PMP Take Home Messages:

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Wichtigster prognostischer Faktor: Komplette ytoreduktion (wichtiger als PCI)iel: CCS-1: < 0.25cmebulking obsolet!

Mortalität und Morbidität akzeptabel in grossen entrenentralisierung!

PMP Take Home Messages:

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Gute Prognose

Relevante Symptome bei unkontrollierter rkrankung.

herapeutischer Nihilismus ist nicht gerechtfertigt!!

PMP Take Home Messages:

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IPMN

Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie

Daniel Horber

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Zystische Pankreasläsionen

. Neoplastische vs. nicht neoplastische

. Epitheliale vs. nicht epitheliale

3% aller Pankreastumore

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Zystische Pankreasläsionen

. Neoplastische vs. nicht neoplastische

. Epitheliale vs. nicht epitheliale

25%

% aller Pankreastumore

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Zystische Pankreasläsionen

. Neoplastische vs. nicht neoplastische

. Epitheliale vs. nicht epitheliale

60%

30%

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Eigenschaften und DD der IPMNdenom-Karzinom Sequenz80 % in Kopfbereichnschluss zum Gangsystem obligataupt-, Seitengang-Typ oder Mixed Typeitengang-Typ: Traubenartiges Ausseheneine Verkalkungeneine Kapsel, aber irreguläres Epithelalignität abhängig von Typ und Histologie

ymptome in 80%:Übelkeit, ErbrechenSchmerzenPankreatitisGewichtsverlust

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Hauptgang-IPMN (MD-IPMN)Malignität: 61%Invasives Wachstum: 43%5-Jahresüberleben: ca. 40%

Operation bei allen fitten Patienten empfohlen

Seitengang-IPMN (BD-IPMN)Malignität: 25% (jährliche Malignitätsrate: 2-3%)Invasives Wachstum: 18%

Operation abhängig von verdächtigen Kriterien und Wachstum

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PMN: High-risk Kriterien („high-risk stigmata“)

Pankreashauptgangserweiterung auf 10mm oder mehrVerschlussikterus bei Nachweis zystischer PankreaskopfläsionKM-aufnehmende solide Knoten innerhalb der Zyste

PMN: Verdächtige Kriterien („worrisome features“)

Pankreashauptgangserweiterung von 5-9mm Grösse ≥30 mmVerdickte, KM-aufnehmende Septen/WändeBegleitende PankreatitisIntramurale KnotenKalibersprung im Pankreashauptgang mit Schwanzatrophie(Verdächtige Zytologie)

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Diagnostik bei Verdacht auf IPMN

CT (Pankreas-Protokoll)MRCPEUS (Septenverdickung, murale Knoten, Gangerweiterung, Zytologie)ERCP (Fischmaul-Papille, Mukusnachweis, Bürstenzytologie)

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Entscheidungsablauf

High-risk Kriterium

Ja

Nein Verdächtiges Kriterium

Ja

NeinEUS verdächtig

N hk ll bhä i Z ö

Consensus Guidelines 2012: Pancreatology 12:183-197

Intramuraler KnotenHauptgangbeteiligungVerdächtige Zytologie

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Fall 1: 70 j. Mann Tumorsuche wg.Thrombose

US: 38x30mm DM zystische Läsion im Pankreasschwanz, septiert.

Polylobulierte zystische Formation der Pancreascauda

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Fall 1: 70 j. Mann Tumorsuche wg.Thrombose

Wegen Grösse und nodulären Anteilen Empfehlung zur Operation

istologie: 5cm grosser multilokulärer intraduktaler papilläreruzinöser Neoplasie (IPMN) vom gastrischen Subtyp mit fokal ichten Epitheldysplasien. Tumorfreier Pankreasresektionsrand it fokaler pankreatischer intraepithelialer Neoplasie 1b (PanIN 1b).

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Fall 2: 72 j. Frau mit Zufallsbefund bei kardiologischer Abklärung

4,3x6,0x4,5cm grosse, polylobulierte, mikro-und makrozystische Raumforderung im Pankreaskopf mit zentraler, angedeutet sternförmiger weichteildichter Formation ae. SCN

US: septierte zystische Läsion von 47 x 37 mm Durchmesser mit

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Fall 2: 72 j. Frau mit Zufallsbefund bei kardiologischer Abklärung

Wegen Grösse und soliden Anteilen Empfehlung zur Operation

istologie: Maximal 4,6 cm messendes, überwiegend mikro-ystisches seröses Zystadenom des Pankreaskopfes. Uebrigesankreasgewebe unauffällig.

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all 3: 68 j. Mann mit rezidivierenden Oberbauchschmerzen

Traubenartiges Zystenkonglomerat mit septiertenAnteilen, allseits glatter Begrenzung im Pankreaskopf und Bezug zum Pankreas-gang bzw. zu Seitenästen ae. IPMN mixed type

DESO 2014 GI Tumore

all 3: 68 j. Mann mit rezidivierenden Oberbauchschmerzen

Wegen Grösse, Multifokalität und Inhomogenität Empfehlung zur peration

istologie: Multifokale intraduktale papilläre muzinöse NeoplasiePMN) vom kombinierten Typ (mit Beteiligung von Seiten- und auptgang) sowie der gastrisch-foveolären Variante mit leichter und

mittelschwerer Dysplasie

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Herausforderungen

Differenzierung von anderen zystischen Pankreasläsionen

Suche nach high-risk- oder verdächtigen Kriterien

Unsicherheit