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Sexualität und SchilddrüsePD Dr. med. Beate QuadbeckPraxis für Endokrinologie Düsseldorf
Inhalt
Sexualhormone und S childdrüsein verschiedenen Lebensphasen:
A: Reproduktive Lebensphase / FertilitätB: In der Perimenopause und Menopause
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 3
Aus der Schilddrüsensprechstunde – Teil 1
Miriam S., 32 Jahre• Hohes Körpergewicht (BMI > 30),• Bereits 8 Diäten• Ständige Müdigkeit• Auf Nachfrage: bestehende
Oligomenorrhoe• Unerfüllter Kinderwunsch
seit ca.14 Monaten
Ist die Schilddrüse schuld? G TSH-Wert: 2,9 mIU / l
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 4
Definitionen: Was heißt Infertilität?
Infertilität:Kein Eintritt einer Schwangerschaft innerhalb von mindestens 12 Monaten, trotz regelmäßigem ungeschütztem Geschlechtsverkehr1
Subfertilität:Eingeschränkte Zeugungs- und Empfängnisfähigkeit
Sterilität:Unfähigkeit zur Zeugung oder Empfängnis
1 Weltgesundheitsorganisation (WHO), Zugriffsdatum 23. März 2018 http://www.who.int/reproductivehealth/topics/infertility/defi nitions/en/
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 5
Wie häufig ist Hypothyreose?
Unter den Frauen im reproduktionsfähigen Alter leiden1
G 0,5 bis 0,7 % an einer manifesten Hypothyreose. G 2,0 bis 4,0 % an einer latenten Hypothyreose. G 5,0 bis 10,0 % an einer Hashimoto-Thyreoiditis.
Häufi ge Ursachen: Immunogene Thyreoiditis / Hashimoto-Thyreoiditis Z. n. Thyreoidektomie
Selten: Einfl uss bestimmter Arzneimittel wie Lithiumpräparate
1 Beyer DA et al., Gynäkologische Endokrinologie 2009, 7:231–233
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 6
Wie häufig ist Hyperthyreose?
An einer Hyperthyreose leiden G Prävalenz 0,1 bis 0,4% G 2,3% Frauen mit Subfertilität G 2,7% der Frauen mit Kinderwunsch1 (Schätzwert)
Vergleich: Prävalenz in der Gesamtbevölkerung2
G 2,0% aller Frauen G 0,2% aller Männer
Häufi ge Ursachen: Morbus Basedow Schilddrüsenautonomien („Heiße Knoten“)
Selten: Überdosierung von Schilddrüsenhormonen (Hyperthyreosis factitia)
1 Beyer DA et al., Gynäkologische Endokrinologie 2009, 7:231–2332 Gesundheitsinformationen.de, Zugriffsdatum 23. März 2018, https://www.gesundheitsinformation.de/schilddruesenueberfunktion.2397.de.html
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 7
Seit fast 180 Jahren bekannter Zusammenhang: Zyklusstörungen & Schilddrüsenfehlfunktion
Dokumentierte Beispielfälle bereits im 19. Jahrhundert1:
G „Exophtalmos durch Hypertrophie des Zellgewebes in der Augenhöhle“
G 3 Frauen mit sekundärer Amenorrhoe G alle Frauen sind bereits Mütter mit
mindestens einem Kind
1 Dr. v. Basedow, Wochenschrift für die gesammte Heilkunde, Nr. 13, 1840, Zugriffsdatum 24. März 2018, Seite 197 – 204 https://books.google.de/books?id=KKUDAAAAYAAJ&pg=PP7&hl=de&source=gbs_selected_pages&cad=2#v=onepage&q&f=false
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 8
Schilddrüsen-bedingte Zyklusstörungen zeigen eine vielfältige Symptomatik
Bei Hypo- und Hyperthyreose kann es zu Zyklusstörungen mit den folgenden Symptomen kommen1:
G Störungen der Zykluslänge G Störungen der Blutungsstärke G Anovulatorische Zyklen mit insuffi zienter Lutealphase G Durchbruchsblutungen G Endometriumsveränderungen G Oligomenorrhoe bis zur Amenorrhoe
G Die anovulatorischen Zyklen beeinträchtigen die Fruchtbarkeit.
1 Beyer DA et al., Gynäkologische Endokrinologie 2009, 7:231–233
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 9
Manifeste Schilddrüsenfunktionsstörungen und Zyklusstörungen – eine Übersicht
1. Goldsmith et al. 1952 JCEM 12:846, 2. Scott et al. 1964 Am J Obstet Gynecol 90:161, 3. Joshi et al. 1993 J Postgrad Med 39:137 4. Krassas et al. 1999 Clin Endocrinol 50:655; 5. Benson et al. 1955 Surg Gynecol Obstet 100:19, 6. Tanaka et al. 1981 Metabolism 30:323 7. Krassas et al. 1994 Clin Endocrinol 40:641
Hypothyreose:19521: 80%19642: 56% 19933: 68,2% 19994: 23,4%
Typische Symptome: G Oligomenorrhoe G Hypermenorrhoe
Zyklusstörungen [Prävalenz in %] bei Patientinnen mit manifester …
Hyperthyreose:19521: > 50%19555: 58%19816: 56,1%19933: 64,7%19947: 21,5%
Typische Symptome: G Polymenorrhoe G Hypomenorrhoe
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 10
Warum beeinflusst Hypothyreose den Zyklus?
G Hypothyreose stört die pulsatile Freisetzung des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH)
Beobachtung in Ratten:Hypothyreose stört die Follikelreifung
G kleine, anovulatorische Follikel
Zugrundeliegender Mechanismus:T3-Gabe verstärkt die Wirkung von FSH aufGranulosazellen (exprimieren T3-Rezeptoren (TR)):
G T3 bindet an TR → TR/T3 G TR/T3 und Rezeptor für 9-cis-Retinsäure (RXR)
bilden ein Heterodimer G Aktivierende Wirkung des TR/T3/RXR-Heterodimers
Dijkstra et al. 1996; European Journal of Endocrinology 1996 May; 134(5):649 –54; Maruo et al. 1987; Endocrinology. 1987 Oct;121(4):1233 – 41; Jiang et al. 1999, Journal of Reproduction and Fertility 1999 May; 116(1):19 –24
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 11
Schilddrüsen- und weibliche Sexualhormone beeinflussen sich gegenseitig
↑ = steigt, Zunahme ↓ = sinkt, Abnahme
Bei Hypothyreose
A: Schilddrüsenhormone• TSH ↑• fT3/fT4 ↓
Bei Hyperthyreose:
A: Schilddrüsenhormone• TSH ↓ (supprimiert)• fT3/fT4 ↑
B: Sexualhormone• Sexualhormon-bindendes
Globulin (SHBG) ↓• Estradiol ↓• (Luteinisierendes Hormon ↓)
Aber LH/FSH-Werte sind meist normal.
B: Sexualhormone• Sexualhormon-bindendes
Globulin (SHBG) ↑• Estradiol ↑• (Androstendion ↑)
Folge: G Prolaktin ↑
Folge: G Meist erhaltene Ovulation
Koutras, Ann NY Acad Sci 1997, 816:280Krassas et al., Clin Endocrinol 1999, 50:655
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 12
Hypo- und Hyperthyreose beeinflussen auch die Fertilität bei Männern
Hypothyreose
Spermien-morphologie
eingeschränkt
Spermien-motilität
eingeschränkt
Erektionsstörung ➞ Reversibel nach Euthyreose
Reversibeldurch Thyroxin
Reversibeldurch Thyreostatika
Hyperthyreose
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 13
Tendenziell erhöhtes Infertilitätsrisiko bei immunogener Thyreoiditis
Table I. Risk of infertility associated with thyroid autoimmunity
Reference (country) Year Subjects Thyroid Abs RR (95% CI) P
Wilson et al. (GB) 1975 Infertile 8/77 0.73 0.52 (NS)
Controls 11/77 (0.28–1.92)
Roussev et al. (USA) 1996 Infertile 5/63 1.19 0.80 (NS)
Controls 0/15 (0.13–11.00)
Geva et al. (Israel) 1997 Infertile 15/80 3.75 0.09 (NS)
Controls 2/40 (0.81–17.30)
Kutteh et al. (USA) 1999 Infertile 132/688 1.32 0.20 (NS)
Controls 29/200 (0.85–2.05)
Kaider et al. (USA) 1999 Infertile 51/167 2.08 0.02
Controls 16/109 (1.11–3.88)
Reimand et al. (Estonia) 2001 Infertile 2/108 0.48 0.34 (NS)
Controls 15/392 (0.11–2.15)
Poppe et al. (Belgium) 2002 Infertile 61/438 1.68 0.80 (NS)
Controls 8/100 (0.78–3.65)aPoppe et al. (Belgium) 2002 Infertile 35/197 2.28 0.05
Controls 8/100 (1.02–5.12)
All studies pooled – Infertile 274/1621 1.95 < 0.0001
Controls 81/933 (1.50–2.53)
Poppe; Velkeniers. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004, 18:153 –165.
Wenige Prävalenzstudien in unselektionierten Populationen
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 14
GESUS*: Infertilität und subklinische Hypothyreose sind assoziiert (I)
Eckdaten der GESUS-Studie:• 11.254 Frauen in Dänemark• Mehrheit >30 Jahre (maximal
25% im Alter von 20 bis 29 Jahren)• Rationale der Studie:
Einfl uss von TSH, APO-Antikörper und subklinischer Hypothyreose auf die Fertilität
Charakteristik der Studienpopulation• 6,7% der Frauen mit subklinischer
Hypothyreose• 9,4% der Frauen mit manifester
Hypothyreose
Ergebnisse G Assoziation von subklinischer Hypothyreose und dem Risiko für Kinderlosigkeit
beziehungsweise Empfängnisunfähigkeit G ODER: Assoziation zwischen einer beeinträchtigte Fertilität und TSH-Wert,
TPO-Antikörper sowie einer subklinischen Hypothyreose
* GESUS: Danish General Suburban Population Study; Feldthusen et al. J Pregnancy. 2015; 2015: 132718.
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 15
GESUS*: Infertilität und subklinische Hypothyreose sind assoziiert (II)
Characteristics of women ln The Danish General Suburban Populatlon Study (GESUS)
All Mild (subclinical) hypothyroidism
No yes P–value
N (%) 11254 (100) 8770 758
Age 56.3 (45.5–66.2) 55.4 (44.8–65.6) 55.6 (44.9–65,9) 0.43
Menopause, yes (%) 7129 (63.4) 5405 (61.6) 463 (61.1) 0.77
TSH, mU/L 1.8 (1.2–2.6) 1.7 (1.2–2.3) 4.6 (4.1–5.5) <0.001
Total T3, nmoi/L 1.6 (1.5–1.9) 1.7 (1.5–1.9) 1.6 (1.5–1.8) 0.38
Free T4, pmoi/L 15 (14–17) 15 (14–17) 14 (13–15) <0.001
TPOAb, U/ml 13 (20–32) 19 (12–27) 28 (15–699) <0.001
Body mass index (BMI), kg/m2 25.3 (22.6–28.8) 25.2 (22.5–28.7) 25.5 (22.8–29,2) 0.06
Smoker,yes (%) 1899 (16.9) 1527 (17.5) 66 (8.7) <0.001
Prevalent hypothyroidism, yes (%) 922 (8,2) NA NA Corrected percentage: 8.2%
Prevalent hyperthyroidism, yes (%) 391 (3,5) NA NA Corrected percentage: 3,5%
Diabetes mellitus, yes (%) 576 (5.1) 392 (4.5) 40 (5.3) 0.31
Antihypertensive medication, yes (%) 2457 (21.8) 1816 (20.7) 140 (18.5) 0.14
Cholesterol lowering medication, yes (%) 1510 (13,4) 1096 (12.5) 91 (12.0) 0.69 Corrected percentage: 13.4%
Contraception, yes (%) 953 (8.5) 772 (8.8) 66 (8.7) 0.93
lncome below EUR 60,000 4744 (43.7) 3588 (42.4) 292 (40.1) 0.25
Unemployment, yes (%) 4970 (44,2) 3690 (42.1) 318 (42.0) 0.95 Corrected N= 4970 (44.2%)
No Education, N (%) 1713 (15.2) 1291 (14.7) 95 (12.5) 0.57
Age at 1st child born 25 (22–28) 25 (22–28) 25 (22–29) 0.02
No children born,N (%) 1171 (10.5) 897 (10.3) 98 (13.0) 0.02
No pregnancies, N†(%) 952 (8.5) 733 (8.4) 77 (10.2) 0,09
Spontaneaus abortion, yes (%) 2261 (21) 1747 (20.8) 149 (20.6) 0.87
* GESUS: Danish General Suburban Population Study; J Pregnancy. 2017; 2017: 9864034.
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 16
Immunogene Thyreoiditis und Abort-Risiko sind assoziiert
Table II. Miscarriages in women with positive thyroidantibodies
Reference Country No.of subjects Positive thyroid Ab (%) Miscarriage rate in P Characteristics of selection of the study groups
Ab positive (%) Ab negative (%)
Stagnaro-Green et al. (1990) USA 552 19.6 17.0 vs 8.4 0.011 Unselected population study
Glinoer et al. (1991) Belgium 726 6.2 13.3 vs 3.3 <0.005 Unselected population study
Lejeune et al. (1993) Belgium 363 6.3 22.0 vs 5.0 <0.005 Unselected population, before 14 weeks gestation
Pratt et al. (1993) USA 42 31.0 67.0 vs 33.0 NA Recurrent spontaneous abortions
Singh et al. (1995) USA 487 22.0 32.0 vs 16.0 0.002 Pregnant with assisted reproductive techniques
Bussen and Steck (1995) Germany 66 17.0 36.0 vs 7.0 <0.03 Recurrent spontaneous abortions
Iijima et al. (1997) Japan 1179 10.6 10.4 vs 5.5 <0.05 Unselected population study
Esplin et al. (1998) USA 149 33.0 29.0 vs 37.0 > 0.05 Recurrent pregnancy loss
Kutteh et al. (1999) USA 900 20.8 22.5 vs 14.5 0.01 Two or more consecutive abortions
Muller et al. (1999) Netherlands 173 14.0 33.0 vs 19.0 0.29 Pregnant with assisted reproductive techniques
Bussen et al. (2000) Germany 48 30.6 54.2 vs 8.3 0.002 Failure to conceive after three cycles of!VF
Dendrinos et al. (2000) Greece 45 32.5 37.0 vs 13.0 <0.05 Recurrent spontaneous abortions
Bagis et al. (200I) Turkey 876 12.3 50.0 vs 14.1 <0.0001 Unselected population study
Ergebnis eines Reviews von 13 Publikationen G Assoziation von immunogener Thyreoiditis mit einem erhöhten Risiko für Aborte Ukeine Belege für einen kausalen Zusammenhang
G Die Ätiologie dieses Zusammenhangs ist unklar. G Zu den mit einer immunogenen Thyreoiditis assoziierten Hauptrisiken gehört auch
eine Hypothyreose der Mutter während der Schwangerschaft.Poppe,Glinoer; Human Reproduction Update, 2003 Volume 9, Issue 2, 149 –161.
P Characteristics of selection of the study groups
Ab negative (%)
TSH oder Immunität?
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 17
Latente Hypothyreose beeinflusst Abortrate
TABLE 2.Clinical characteristics of patients by group and miscarriage history
Group A (n=3481) Group B (n=642)
Pregnancy loss(n=127)
Nopregnancy loss(n=3354)
Pregnancy loss(n=39)
No pregnancy loss(n=603)
(3.6 %) (96.4 %) (6.1 %) (93.9 %)
Age (yr) 31.7 ± 3.1 28.5 ± 5.0 31.3 ± 2.4 29.0 ± 5.2
Previous babies (n) 88 (69.3 %) 2359 (70.3 %) 28 (71.8 %) 430 (71.3 %)
Smoking(%) 1 (0.8 %) 184 (5.5 %) a 0 (0.0 %) 38 (6.3 %)
First gynecological visit (wk) 8.9 ± 1.5 8.8 ± 1.6 8.8 ± 1.5 8.9 ± 1.5
Week of pregnancy loss 117 ± 37 118 ± 36
TSH fi rst trimester (miU/Iiter), median (interquartile range)
0.72 (0.30–1.33) 0.82 (0.36–1.40) 3.29 (2.79–3.61) 3.14 (2.79–3.43)
Free T4 fi rst trimester (pmol/liter)Family history of thyroid disease (%)
12.4 ± 2.213 (10.2 %)
12.2 ± 2.1430 (12.8 %)
9.9 ± 2.47 (17.9 %)
10.6 ± 2.157 (9.4 %)
Goiter(%) 0 (0 %) 29 (0.9 %) 0 (0 %) 4 (0.7 %)
Symptoms of hypo–/hyperthyroidism (%) 7 (5.5 %) 260 (7.7 %) 3 (7.7 %) 42 (7 %)
Type1 diabetes/autoimmune disease (%) 0 (0 %) 34 (1 %) 0 (0 %) 6 (1 %)
Irradiation (%) 0 (0 %) 1 (0.03 %) 0 (0 %) 1 (0.2 %)
Previous miscarriage/preterm deliveries (%) 3 (2.4 %) 47 (1.4 %) 0 (0 %) 9 (1.5 %)
Ergebnis dieser Studie:Eine latente Hypothyreose ohne Schilddrüsen-Antikörper (immunogene Thyreoiditis)beeinfl usst die Abortrate, jedoch nicht die Rate der FrühgeburtenNegro R et al., J Clin Endocrinol Metab 2010, 95(9):E44 – E48.
Latente Hypothyreose
.Clinical characteristics of patients by group and miscarriage history
Frühgeburt: p = 0,006 G kein signifi kanter Unterschied
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 18
L-Thyroxin-Gabe verbessert die Fertilität
Abbildung: Comparison of serum TSH levels and infertile duration before and after the T4 treatment in patients who conceived spontaneously without AIH or ART treatment.
Before T4 AfterT4 Estimated infertileduration before
T4 treatment
Duration of T4 treatment until
pregnancy
p < 0.001 p < 0.001
TSH
(µI
U/m
L)
14
12
10
8
6
4
2
0
Year
s
8
6
4
2
0
Eckdaten:
e Ergebnis dieser Studie:58 Frauen (84,1%) wurden imBeobachtungszeitraum schwanger.
G Prospektive Studie G Beobachtungsdauer 1 Jahr G 69 infertile Frauen G Alle mit subklinischer Hypothyreose G Alle erhielten eine Therapie mit 25 bis 50 µg
L-Thyroxin täglich
1) Yoshioka et al., Endocrine Journal 2015, 62 (1), 87– 92
Abbildung modifi ziert nach 1): Comparison of serum TSH levels and infertile duration before and after the T4 treatment in patients who conceived spontaneously without AIH or ART treatment.
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 19
Aus der Schilddrüsensprechstunde – Teil 2
Miriam S., 32 JahrePolyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) mit den folgenden Symptomen:1. Oligomenorrhoe2. Polyfollikulläre Ovarien3. Hyperandrogenismus (z. B. Hirsutismus)Zudem: Gestörte Glucosetoleranz
Keine Schilddrüsenerkrankung G TSH-Wert: 2,9 mIU / l
Welche Therapie ist sinnvoll? G Individueller Heilversuch mit Metformin G Thyroxin?
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 20
Miriam S., 32 JahrePolyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) mit den folgenden Symptomen:1. Oligomenorrhoe2. Polyfollikulläre Ovarien3. Hyperandrogenismus (z. B. Hirsutismus)Zudem: Gestörte Glucosetoleranz
TPO-Antikörper sind positiv G TSH-Wert: 2,9 mIU / l
Welche Therapie ist sinnvoll? G Individueller Heilversuch mit Metformin G und Thyroxin
Aus der Schilddrüsensprechstunde – Teil 3
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 21
Studiendesign:• Prospektive Studie• 175 Patientinnen mit Polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS)• Beobachtungszeitraum: 30 Monate• Alters-gematchte Kontrollgruppe mit 168 Frauen ohne PCOS• Untersuchung der Schilddrüsenfunktion und -morphologie
Einschlusskriterien / Kriterien für das Vorliegen eines PCOS:• Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe• Erhöhter LH/FSH-Spiegel• Erhöhter Testosteron-Spiegel• Erniedrigter Progesteron-Spiegel• Hohe Prävalenz von Hirsutismus• Ausschluss anderer Ursachen
für eine gestörte Östrogen- oder Androgen-Synthese
Janssen et al., European Journal of Endocrinology 2004, 150 363–369
Bei PCOS: 3-fach erhöhte Prävalenz von Autoimmunthyreoiditis (I)
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 22
Bei PCOS: 3-fach erhöhte Prävalenz von Autoimmunthyreoiditis (II)
0
10
20
30
20
TPO/Tg AK + Echoarmut kleine SD T4-Substitution
Präv
alen
z (%
)
Kontrollen
PCOSN = 175 + 168
Janssen et al., European Journal of Endocrinology 2004, 150 363–369
Ergebnis dieser Studie:Unter Frauen mit PCOS tritt eine Autoimmunthyreoiditis mit einer 3-fach erhöhten Prävalenz auf, im Vergleich zu Frauen ohne PCOS.
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 23
Zusammenfassung: Hypothyreose
1. HYPOTHYREOSE verursacht Zyklusstörungen bei 1:4 Frauen, insbesondere Oligomenorrhoe und Anovulation.
2. INFERTILITÄT ist mit einer gering erhöhten Prävalenz einer subklinischen Hypothyreose assoziiert(13,9 vs. 3,9%)
G Daher ist eine ausreichende Substitution mit Thyroxin vor und während der Schwangerschaft ratsam
Wichtig:Auch die Möglichkeit eines Polyzystischen Ovarsyndroms bedenken.
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 24
Zusammenfassung: Latente Hypothyreose
1. Schwierige Datenlage zu latenter HYPOTHYREOSE2. Keine Evidenz, ob Thyroxin die Fertilität verbessert (Ausnahme: nach
reproduktionsmedizinischen Behandlungen)3. Empfehlungen1,2: „eine niedrig dosierte Thyroxin-Therapie könnte
bei latenter Hypothyreose erwogen werden...“
Meine Empfehlungbei bestehender Infertilität:Bei positiven TPO-Antikörper und latenter Hypothyreose mit einem TSH-Wert > 2.5 mU/l1. Beginn mit niedrig dosierter Thyroxin-Therapie (50 µg/Tag)2. Nach 6 Wochen: Kontrolle des TSH-Werts
1) Garber et al., Endocr Pract. 2012; 18(no.6) 2) Alexander et al. Thyroid 2017, 27:315-389.
A: Reproduktive Lebensphase/Fertilität 25
Zusammenfassung: Hyperthyreose
1. HYPERTHYREOSE verursacht Zyklusstörungen bei 1:5 Frauen, insbesondere: Polymenorrhoe. Ovulationen bleiben meist erhalten.
2. Milde HYPERTHYREOSE ist meist nicht mit Infertilität assoziiert; Prävalenz der Subfertilität (2,3% vs. 1,5%).
3. ABER: eine manifeste Hyperthyreose erfordert immer eine Ursachenklärung und Therapie.
G Daher bedürfen manifeste Hyperthyreosen einer (low dose) antithyreoidalen oder defi nitiven Therapie (bei akutem Kinderwunsch: gegebenenfalls einer Operation).
B: In der Perimenopause und Menopause 26
Sexualhormone und Schilddrüse in verschiedenen Lebensphasen:
A: Reproduktive Lebensphase / FertilitätB: In der Perimenopause und Menopause
Inhalt
B: In der Perimenopause und Menopause 27
G Maskierung durch Monosymptomatik in der Menopause
Typische Symptome1
• Müdigkeit• Gewichtsverlust• Tachykardie• Geringer Herzfrequenzanstieg
bei spiroergometrischer Belastung• Vorhoffl immern bei 5 bis 20%• Selten im Alter: Tremor, Schwitzen
G US-amerikanische SOF-Studie2: 86% der Fälle einer subklinischen Hyperthyreose durch L- Thyroxin-Substitution
1 Bauer et al. 2001 Ann Int Med 134; 561–568); 2SOF: The Study of Osteoporotic Fractures, Zugriffsdatum 24. März 2018 https://sofonline.epi-ucsf.org/interface/
Symptome der (latenten) Hyperthyreose im Alter
B: In der Perimenopause und Menopause 28
G Maskierung durch Monosymptomatik in der Menopause G Ältere Patienten sind oft monosymptomatisch.
Typische Symptome1
• Kälteintoleranz• Schlafveränderung• Appetitlosigkeit• Depression
} monosymptomatisch
• Bradykardie• trockene Haut• Herzinsuffi zienz• Ödeme• Perikarderguss• Atherosklerose/KHK (Hyperlipidämie)• Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffi zienz
1 Bojunga J, J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2015; 25 (4)
Symptome der (latenten) Hypothyreose im Alter
B: In der Perimenopause und Menopause 29
Symptomähnlichkeiten: Klimakterisches Syndrom und Schilddrüsenfehlfunktionen
Symptome Klimakterisches Syndrom Hypothyreose Hyperthyreose
Hitzewallungen •
Schweißausbrüche •
Klimakterisches Syndrom •
Zyklusstörungen • •
Depressionen • •
Reizbarkeit •
Müdigkeit X •
Konzentrationsstörungen •
Osteoporose • •
Muskelschwäche •
Dünne Haare / Haarausfall • • •
Warme, feuchte Haut •
Trockene Haut •
Trockene Schleimhaut •
Fettstoffwechselstörungen • •
Stimmveränderungen • •
Gewichtszunahme • •
Verlangsamung/Trägheit • •
Psychosen •
Wärmeempfi ndlichkeit •
1 Bojunga J, J GYNÄKOL ENDOKRINOL 2015; 25 (4)
B: In der Perimenopause und Menopause 30
Häufig: TSH-Anstieg im höheren Lebensalter
NHANES III (n=17353, 1988 – 1994, JCEM 2002)Referenzpopulation: Subgruppe ohne bekannte Risikofaktoren
Per
cent
of A
ge G
roup
wit
h TS
H >
4.5
mU
/L
Per
cent
of A
ge G
roup
wit
h TS
H <
0.4
mU
/L
16
14
12
10
8
6
4
2
0
16
14
12
10
8
6
4
2
0
A. Percentage with High Serum TSH (> 4.5 mU/L) B. Percentage with Low Serum TSH (< 0.4 mU/L)
Age group12 to 19
Total Population
Disease Free Population*
Reference Population*
Total Population
Disease Free Population*
Reference Population*
20 to 29 30 to 39 40 to 49 50 to 59 60 to 69 70 to 79 80+
Age group12 to 19 20 to 29 30 to 39 40 to 49 50 to 59 60 to 69 70 to 79 80+
Abbildung modifi ziert nach Hollowell et al., JCEM 2002, 87(2):489 –499.
Häufig: TSH-Anstieg im höheren Lebensalter
2002)Kein Jodmangelgebiet
B: In der Perimenopause und Menopause 31
Häufig im höheren Lebensalter: Knotenstrumen & Autonomien
G Papillon-Initiative 2001–2002:Knotenhäufi gkeit bei 83.757 nicht vorbehandelten Freiwilligen
Frauen>55 J: 45% mit Knoten oder Knotenstrumen
Männer>55 J: 33% mit Knoten oder Knotenstrumen
1) Reiners et al. Thyroid 2004, 14(11): 926 –32.
Age groups
M W M W M W M W M W M W M W M W<= 25 25 – 30 30 – 35 35 – 40 40 – 45 45 – 50 50 – 55 > 55
M = menW = women
Nod
ule
prev
alen
ce
%
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Abbildung: Knotenhäufigkeit in den verschiedenen Alters- und Geschlechtsgruppen [msl1] Die Säulenhöhen entsprechen den beobachteten Häufigkeiten. Die markierten Intervalle am oberen Ende der Säulen repräsentieren 95%-Konfidenzbereiche für die tatsächlichen Prävalenzen in der Grundgesamtheit.
Knotenstrumen
Alter >55 J.: 20% der Knoten sind funktionell autonom
Häufig im höheren Lebensalter:
Jodmangelregion
Abbildung modifi ziert nach 1): Knotenhäufi gkeit in den verschiedenen Alters- und Geschlechtsgruppen [msl1]Die Säulenhöhen entsprechen den beobachteten Häufi gkeiten. Die markierten Intervalle am obenen Ende der Säulen repräsentieren 95%-Konfi denzbereiche für die tatsächlichen Prävalenzen in der Grundgesamtheit.
B: In der Perimenopause und Menopause 32
Bei Hypothyreose kann sich unter Östrogen- Ersatztherapie der L-Thyroxin-Bedarf erhöhen
Studiendesign:• postmenopausale Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion• 18 postmenopausale Frauen mit Hypothyreose und L-Thyroxin-Ersatztherapie• 7 postmenopausale Frauen mit Hypothyreose und TSH-supprimierender
L-Thyroxin-Therapie• Alle Frauen erhalten 48 Wochen eine Therapie mit konjugiertem Östrogen• Bestimmung: Serum-Thyroxin, freies Thyroxin, TSH und Thyroxin-bindendes
Globulin (TBG)Ergebnisse:• Bei den Schilddrüsengesunden Frauen erhöhte sich das Serum- Thyroxin und
das TBG. Das freie Thyroxin und TSH blieben gleich.• Bei den Frauen mit Hypothyreose sank stattdessen das freie Thyroxin und
das TSH stieg an.
G Bei postmenopausalen Frauen mit Hypothyreose und unter L-Thyroxin-Therapie erhöht sich unter einer gleichzeitigen Östrogen-Therapie möglicherweise der L-Thyroxin-Bedarf.
Arafah et al., NEJM 2001,344:1743–1749.
B: In der Perimenopause und Menopause 33
Generell unter Östrogen-Ersatztherapie: Erhöhung von Serum-Thyroxin und TGB
0
16
DC
840
4
8
12
12 24 36
Weeks of Estrogen Therapy
Thyrotropin suppression
Thyroxine replacement
0
45
840
15
30
12 24 36
Weeks of Estrogen Therapy
Thyrotropin suppression
Thyroxine replacement
0
16
BA
840
4
8
12
12 24 36
Normal thyroid function Normal thyroid function
0
45
840
15
30
12 24 36
0
DC
840
1
2
12 24 36
Weeks of Estrogen Therapy
Thyrotropin suppression
Thyroxine replacement
Ser
um F
ree
Thyr
oxin
e (n
g/dl
)
0
6
840
2
4
12 24 36
Weeks of Estrogen Therapy
Thyrotropin suppression
Thyroxine replacement
Ser
um T
hyro
trop
in (
µU/l
iter
)
0
BA
840
1
2
12 24 36
Normal thyroid functionNormal thyroid function
Ser
um F
ree
Thyr
oxin
e (n
g/dl
)
0
3
840
1
2
12 24 36
Ser
um T
hyro
trop
in (
µU/l
iter
)
Ser
um T
hyro
xine
-Bin
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G
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Ser
um T
hyro
xine
(µg/
dl)
Ser
um T
hyro
xine
(µg/
dl)
Abbildung modifi ziert nach Arafah et al., NEJM 2001, 344:1743 –1749.
B: In der Perimenopause und Menopause 34
Bei Hypothyreose und Östrogen-Ersatztherapie: TSH-Erhöhung und Verringerung des freien Thyroxins0
16
DC
840
4
8
12
12 24 36
Weeks of Estrogen Therapy
Thyrotropin suppression
Thyroxine replacement
0
45
840
15
30
12 24 36
Weeks of Estrogen Therapy
Thyrotropin suppression
Thyroxine replacement
0
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BA
840
4
8
12
12 24 36
Normal thyroid function Normal thyroid function
0
45
840
15
30
12 24 36
0
DC
840
1
2
12 24 36
Weeks of Estrogen Therapy
Thyrotropin suppression
Thyroxine replacement
Ser
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Thyr
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)
0
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2
4
12 24 36
Weeks of Estrogen Therapy
Thyrotropin suppression
Thyroxine replacement
Ser
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hyro
trop
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µU/l
iter
)0
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840
1
2
12 24 36
Normal thyroid functionNormal thyroid function
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indi
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buli
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Ser
um T
hyro
xine
(µg/
dl)
Ser
um T
hyro
xine
(µg/
dl)
Abbildung modifi ziert nach Arafah et al., NEJM 2001, 344:1743 –1749.
B: In der Perimenopause und Menopause 35
Im höheren Lebensalter bietet ein höherer TSH-Wert einen Überlebensvorteil
Studiendesign:• Populationsbasierte Mortalitätsstudie bei Ab-60 Jährigen• Studienteilnehmer ohne L-Thyroxin-Therapie oder thyreostatische Therapie• TSH-Bestimmung 1989/1989 und Vitalstatus-Bestimmung 1999 (mit etwaiger
Todesursachenklärung)• Vergleich mit Normalbevölkerung• Signifi kanz bei TSH <0,5 mU/l
Ergebnisse:• Im Beobachtungszeitraum verstarben 509 Studienteilnehmer.• Die Gesamtsterblichkeit war signifi kant höher unter jenen Studienteilnehmern mit
einem niedrigen TSH-Wert <0,5 mU/l.• In dieser Gruppe war der Anteil von Sterbefällen aufgrund kardiovaskulärer
Ursachen signifi kant erhöht.
G Ältere Patienten mit einer subklinischen Hyperthyreose (niedrigem Serum-TSH) hatten im 5-Jahres-Follow-up einen Überlebensnachteil.
Parle et al., Lancet 2001; 358: 861–65
B: In der Perimenopause und Menopause 36
Bei niedrigem TSH im höheren Lebensalter steigt die kardiovaskuläre Mortalität
N = 1.191
Kardiovaskulärer Tod Gesamtüberleben
100
65
70
75
80
85
90
95
55
60
50
45
00 21 3 4 5 6
Years of follow-up
Ove
rall
surv
ival
(%)
7 8 9 10
<0 ·5Thyrotropin (mU/L)
1·3–2·0
>5 ·0
0·5–1·2
2·1–5·0
100
65
70
75
80
85
90
95
55
60
50
45
00 21 3 4 5 6
Years of follow-up
Surv
ival
from
cir
cula
tory
dis
ease
(%)
7 8 9 10
<0 ·5Thyrotropin (mU/L)
1·3–2·0
>5 ·0
0·5–1·2
2·1–5·0
Parle et al., Lancet 2001; 358: 861–65
➔
➔ ➔➔
B: In der Perimenopause und Menopause 37
Im höheren Lebensalter gilt: Nutzen-/Risiken- Abwägung einer Hypothyreose-Therapie
Kognitive Funktionsstörungen und subklinische Hypothyreose
50 60 70 80 90 JahreRis
iko
Razvi et al. 2005
Gussekloo et al. 2004
Roberts et al. 2006Lindeman et al. 1999Bemben et al. 1994
+
+
50 60 70 80 90 JahreRis
iko
Gussekloo et al. 2004
Parle et al. 2001Rodondi et al. 2005Capolla et al. 2006
Walsh et al. 2005Hak et al. 2000Imaizumi et al. 2004Knetny et al. 2004
+
+
Vermindertes Risiko für kognitive Funktionsstörungen durch Nichtbehandlung einer subklinischen Hypothyreose
Kardiovaskuläre Erkrankungen und subklinische Hypothyreose
50 60 70 80 90 JahreRis
iko
Razvi et al. 2005
Gussekloo et al. 2004
Roberts et al. 2006Lindeman et al. 1999Bemben et al. 1994
+
+
50 60 70 80 90 JahreRis
iko
Gussekloo et al. 2004
Parle et al. 2001Rodondi et al. 2005Capolla et al. 2006
Walsh et al. 2005Hak et al. 2000Imaizumi et al. 2004Knetny et al. 2004
+
+
Vermindertes Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen durch Nichtbehandlung einer subklinischen Hypothyreose
Abbildungen modifi ziert nach: Biondi, Cooper; Endocr Rev. 2008 Feb; 29(1):76 –131. Epub 2007 Nov 8.
B: In der Perimenopause und Menopause 38
Zusammenfassung: Menopause
1. Schilddrüsenerkrankungen können in der Menopause oligo-/monosymptomatisch sein.
2. Beim älteren Patienten ist zu beachten:
G die latente Hyperthyreose muss früher, G die latente Hypothyreose muss später
im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen therapiert werden.
B: In der Perimenopause und Menopause 39
Exkurs: Fazit und Alternativen für eine Hormonersatztherapie
Fazit:Bei klimakterischen Beschwerden eine Ersatztherapie mit weiblichen Sexualhormonen (HT) erwägen
Alternative Therapieoptionen*bei älteren Frauen oder HT-Kontraindikation:
• SSRI: Citalopram, Escitalopram• Fluoxetin, Paroxitin (nicht bei einer Tamoxifen-Therapie)• SNRI: Venlafaxin• Gabapentin, Pregabalin• Clonidin
* Die Therapieentscheidung erfolgt individuell nach Patientenfall. Es sind die jeweilig gültigen Fachinformationen zu beachten.
B: In der Perimenopause und Menopause 40
Danke für die Aufmerksamkeit
Noch Fragen?
PD Dr. med. Beate QuadbeckPraxis für Endokrinologie DüsseldorfKontakt@endokrinologie-duesseldorf.com