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Reinigung & Reinigungsvalidierung

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Testo Industrial Services – Mehr Service, mehr Sicherheit. www.testotis.de

Stefan Erens – Testo industrial services GmbH

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Reinigung & Reinigungsvalidierung

Themenübersicht

Reinigung und Reinigungsoptimierung

Grundlagen der Reinigungsvalidierung

Akzeptanzkriterien

Probenahme

Planung der RV

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Reinigung &

Reinigungsoptimierung

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Reinigung & Reinigungsvalidierung

Reinigung - Überwindung von Adhäsionskräften

Oberfläche

Anhaftender Schmutzstoff

Erklärung mechanische Adhäsion:

Verklammerungen eines Stoffes in die

mikroskopisch kleinen Poren und

Vertiefungen eines festen Körpers

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Reinigung & Reinigungsvalidierung

Entwicklung und Optimierung von Reinigungsverfahren

Optimierungsstrategien

Der erste Optimierungsschritt sollte immer eine Ergebnisoptimierung

sein.

D.h. die Anlage ist durch Wahl der richtigen Parameter (Sinner´scher Kreis) in einen

sauberen Zustand zu bringen.

Erst dann kann eine zeitliche Optimierung des Reinigungsverfahrens

durchgeführt werden.

Dabei nicht die Robustheit des Verfahrens vergessen.

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Reinigung & Reinigungsvalidierung

Sinner´scher Kreis: Parameter zur Optimierung einer Reinigung

Der Sinner´sche Kreis beschreibt die 4 Parameter, die als

Einflusssfaktoren einer Reinigung wirken:

Quelle:

Wikipedia

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Reinigung & Reinigungsvalidierung

Was ist das originäre Ziel der Reinigungsvalidierung??????

Sicherheit Für die Patienten…….

D.h. nicht den kleinstmöglichen Rückstand „schönrechnen“,

sondern die größtmögliche Sicherheit für die Patienten erreichen.

Aus ISPE

Baseline ® Vol

7: Risk MaPP

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Reinigung & Reinigungsvalidierung

Grundlagen der

Reinigungsvalidierung

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Bracketing- Arbeitsminimierung über Produkte

Zielsetzung

Reduzierung des Validierungsumfangs

Als Ansatzpunkt gilt die produktbezogene Durchführung

Definition von Leitsubstanzen

Ähnliche Produkte/Prozesse müssen nicht einzeln validiert werden. Es reicht ein

repräsentatives Spektrum (BEGRÜNDEN ! ) welches die kritischen (worst-case) Kriterien

abdeckt. PIC/S PI 006

Definition des oder der Worst-Case Vorprodukte(s)

Salopp: Das Produkt, das in der Folgecharge den meisten Schaden anrichtet.

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Reinigung & Reinigungsvalidierung

Bracketing- Arbeitsminimierung über Produkte

Erster Schritt: Risikobewertung über Stoffeigenschaften

Risikokriterium Löslichkeit - Das Produkt enthält einen schwer löslichen Wirkstoff.

Risikokriterium Pharmakologie - Es ist ein hoch wirksamer Wirkstoff enthalten (Antibiotika,

Zytostatika etc.).

Risikokriterium Galenik (Formulierung) - In der Formulierung ist ein Bestandteil, der schwer zu

entfernen ist (Fette, Farbstoffe, Aromen, Talkum).

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Akzeptanzkriterien

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Übersicht der bisherigen Kriterien Grenzwerte für

Reinigungsverfahren

Produktreste Reinigungsmittel Mikrobiologie

Maximal tolerierbare

Verschleppung (MACO)

Dosiskriterium (pharmaz.)

1/1000 x Dosis

Mengenkriterium (analyt.)

10 ppm

Visuelles Kriterium (GMP)

Optisch sauber (VC)

Keimzahl pro Fläche

(KBE/25cm²)

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Grenzwerte für Chemikalien

Beispiel: Natronlauge NaOH

LD50 4.090 mg/kg Ratte oral

mg

kgkg

mg

ADI 143,0000.1

70090.40005,0

Denken Sie bitte daran, wenn Sie das nächste Mal eine Brezel essen .

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NEUER Annex 15

Im März 2015 wurde der neue Annex 15

EU GMP Leitfaden veröffentlicht.

Beim Schwerpunkt RV wird sich vieles

ändern……

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EMA Guideline

Im November 2014 hat die EMA ihre

„Guideline on seting health based

exposure limits for use in risk identification

in the manufacture of different medicinal

products in shared facilities“ veröffentlicht

Die Guideline ist für alle Pharmazeuten

und Wirkstoffhersteller verbindlich.

Zur Berechnung von „Exposure Limits“ wird das PDE-Kriterium vorgeschlagen.

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Was ist der PDE

Definition:

Der PDE (Permitted daily exposure) ist die Dosis eines Stoffes, bei der

bei täglicher Aufnahme über den gesamten Lebenszeitraum kein

negativer Effekt beobachtet wird.

Erklärung:

• Der Begriff PDE wird häufig synonym mit dem Begriff ADE (Acceptable Daily Exposure)

verwendet.

• Die Berechnung des PDE erfolgt anhand aller verfügbaren toxikologischen und

pharmakologischen Daten aus klinischen oder toxikologischen Studien anhand des NOAEL

(no-observed-adverse-effect-level).

• Der NOAEL ist dabei die höchste Dosis (mg/kg/Tag), bei der kein nachteiliger kritischer

Effekt zu beobachten ist.

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PDE Kriterium

Berechnung:

F5 x F4 x F3 x F2 x 1

F

kgAdjustmentWeightkgTag

mgNOAEL

Tag

mgPDE

Factors Adjustment F5 1

kg 50t Body Weigh Standard Adjustment

LevelEffect Adverse Observed No

F

Weight

NOAEL

Die hier dargestellte Berechnungsmethode ist dargestellt in

„Guideline on seting health based exposure limits for use in risk identification in

the manufacture of different medicinal products in shared facilities“

EMA, 20 Nov 2014

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Was bedeuten die Berechnungsfaktoren?

NOAEL No Adverse Effect Level

ist ein toxikologischer Endpunkt in der Toxizitätsbestimmung.

Der NOAEL entspricht der höchsten Dosis oder

Expositionskonzentration eines Stoffes in subchronischen oder

chronischen Studien, bei der keine signifikant erhöhten

schädigenden behandlungsbedingten Befunde in der Morphologie,

Funktion, Wachstum, Entwicklung oder Lebensdauer beobachtet

werden.

Im Gegensatz dazu bezeichnet der NOEL die Dosis, bei der keinerlei

Wirkung beobachtet wird.

ADE/PDE Kriterium

F5 x F4 x F3 x F2 x 1

F

kgAdjustmentWeightkgTag

mgNOAEL

Tag

mgPDE

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ADE/PDE Kriterium

Was bedeuten die Berechnungsfaktoren?

Weight Adjustment Basis sind 50 kg

Außer die exponierte Zielgruppe hat ein grundsätzlich anderes Gewicht

F5 x F4 x F3 x F2 x 1

F

kgAdjustmentWeightkgTag

mgNOAEL

Tag

mgPDE

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ADE/PDE Kriterium

Was bedeuten die Berechnungsfaktoren?

F1 – F5 Adjustment Factors

F1 Faktor (2-12) zur Extrapolation zwischen den Spezies

Beispiel: Ratte Mensch = 5, Maus/Mensch = 12; siehe ICH Q3c

F2 Faktor (10) Unterschiede zwischen den Spezies

F3 Faktor (10) Berechnung von Kurzzeit/Langzeit Studien (siehe auch ICH Q3c)

F4 Faktor (1-10) in Fällen schwerer Toxizität (nicht-genotoxisch krebseregend, Neurotoxisch, Teratogen)

F5 Variabler Faktor wenn kein „no-effect“ Level etabliert wurde z.B. ein Faktor von 10 wenn nur ein LOEL verfügbar ist

F5 x F4 x F3 x F2 x 1

F

kgAdjustmentWeightkgTag

mgNOAEL

Tag

mgPDE

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Teil 2: Berechnung des MZR oder MACO

MZR Maximal zulässiger Rückstand (Was darf an Reinigungsmittel in der Anlage verbleiben)

(engl. MAC oder MACO = Maximal allowed carryover oder MSC = Maximum Safe

Carryover)

LGF Losgröße des Folgeproduktes (Worst Case) in Gramm, Kilogramm, Liter, Tabletten etc

MHDF Maximale humantherapeutische (Tages)dosis des Folgeproduktes

= Einnahmehäufigkeit x Masse Darreichungsform

F

F

MHD

LGPDEmgMZR

ADE/PDE Kriterium

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Grenzwerte für den mikrobiellen Status

Grenzwerte für den mikrobiologischen Status produktberührter Oberflächen

Klasse Kontaktplatte (Ø 55 mm)

KBE/Platte

A (ISO 5) < 1

B (ISO 5) 5

C (ISO 7) 25

D (ISO 8) 50

Werte aus dem Annex 1:

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Probenahme

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Übersicht der einzelnen Verfahren

Probenahmeverfahren

Direkte Bemusterung Indirekte Bemusterung

Swab-Verfahren Rinse-Verfahren

Placebo(Folge)-Charge

Final-Rinse

Solvent-Rinse

Dampfkondensatmethode Methoden der Wahl !!

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Swab-Test (Wischtest)

Definition:

Direkte Probenahme:

Die Probenahme erfolgt bei dieser Methode an ausgesuchten Stellen

definierter Größe mit Hilfe eines Tupfers (swab) direkt auf der

Oberfläche der Produktionsausrüstung.

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Swab-Test (Wischtest)

Vorteile des Verfahrens

Lösungsmittel kann spezifisch auf die Eigenschaften des Rückstandes optimiert

werden.

Durch die mechanische Wirkung des Swabs werden auch unlösliche, angetrocknete

oder „festgebackene“ Rückstände erfasst.

Nachteile des Verfahrens

Probenahme erfolgt nur an einem kleinen Teil der Anlage

Dadurch sind falsch positive (sauber obwohl schmutzig) Aussagen möglich.

Reproduzierbarkeit ist in hohem Maße von manuellen Tätigkeiten abhängig.

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Rinse-Test (Spültest)

Definition:

Indirekte Probenahme

Die Probenahme erfolgt bei dieser Methode an der gesamten

(produktberührten) Oberfläche der Produktionsausrüstung durch Spülen der

Anlage mit einem geeignetem Solvens.

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Rinse-Test (Spültest)

VERFAHRENSVARIATIONEN

1. Final Rinse

Das letzte Spülwasser des Reinigungszyklus wird als Probe verwendet.

2. Solvent Rinse

Nach vollständiger Reinigung wird die Oberfläche der Anlage mit einem zusätzlichem

Volumen Spülflüssigkeit gespült.

3. Dampfkondensatmethode

Die Anlage wird mit Dampf beaufschlagt. Aus dem gesammelten Kondensat wird die Probe

genommen.

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Planung

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Erster Schritt: Sammeln der prozess- und produktrelevanten Daten

Produktmatrix (incl. alle pharmazeutischen/galenischen Informationen)

Herstellanweisungen bzw. Prozessmatrix

Reinigunganweisungen, -prozesse (incl. Informationen Reinigungsmittel)

Produktberührende Oberflächen

Planung

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Zweiter Schritt: Festlegung der kritischen Einflussgrößen

Definition des Worst Case Vorproduktes (Bracketing)

Definition der Worst Case Folgeproduktes

Definition des Worst Case Equipments (Matrixing)

Standzeiten

Auswahl Reinigungsmittel

Entwicklung und Optimierung Reinigungsverfahren

Festlegung der Rationalen

Strukturierung der Probenahme

Definition der Swab Probenahme

Definition der Rinse Probenahme

Definition der Visual Clean Prüfstellen

Grenzwertberechnung MZR Produktrückstände

Grenzwertberechnung MZR Reinigungsmittelrückstände

Analytische Verfahren

Planung

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Dipl.-Ing. (FH) Stefan Erens Geschäftsbereichsleiter

Vertrieb GMP-Compliance & GxP-Services

Mail: serens@testotis.de

Ihre Fragen beantworte ich

gerne auch auch an unserem Stand F5.8 (gegenüber der Hauptbar)

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