Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren: Wie läßt sich die ...€¦ · Dasatinib 1 x 100 mg...

Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren:

Wie läßt sich die Langzeit-Verträglichkeit verbessern

ohne Kompromisse bei der Effektivität einzugehen?

Andreas Hochhaus

Schlechtere Prognose der CML-Patienten

bei erhöhtem Charlson-Score (ohne Alter)

CCI 5+, n = 80, 8-year survival: 48%CCI 4, n = 142, 8-year survival: 75%CCI 3, n= 182, 8-year survival: 82%CCI 2, n =1135, 8-year survival: 91%

Years after diagnosis

Pro

ba

bil

ity o

f s

urv

iva

l

Saussele et al. Blood 2015

Begleiterkrankungen sind bei

Diagnosestellung der CML häufig

Die meisten Patienten sterben an Begleiterkrankungen,

NICHT an der CML.

Häufigkeit:

– EUTOS Studie: 2903 Patienten

Eine Begleiterkrankung: 29%

– 2 Begleiterkrankungen: 15,3%

– >2 Begleiterkrankungen: 11,5%

– Häufig:

» Hypertonie: 26%

» Andere kardiovaskuläre Erkrankungen: 17,2%

» Diabetes mellitus: 9,5%

Saussele et al. Blood 2015

Hoffmann et al. Leukemia 2017

CML IV: Kumulative nichthämatologische

unerwünschte Ereignisse (AE) unter Imatinib

6y Probability, 85 %



Kalmanti et al. Blood. 2015;126:42-9

Häufige Ödeme unter Imatinib

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

All grades Grades 3-4

Nilo 600

Nilo 800

Imatinib 400

Dasatinib 100

Bosutinib 500

Larson RA et al. Leukemia 2012

Kantarjian HM et al. Blood 2012

Cortes JE et al. J Clin Oncol 2012

Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse

Nilotinib vs. Imatinib

Hochhaus et al. ENESTnd, Leukemia 2016

ENEST1st: Kardiovaskuläres Risiko nach Alter

CVAEYoung

(n=243)

Adult

(n=494)

Elderly

(n=300)

Very Elderly

(n=52)p

Cardiovascular

events2 (0.8%) 26 (5.3%) 30 (10%) 7 (13.5%) <0.0001

Ischemic heart

disease (IHD)1 (0.4%) 14 (2.8%) 17 (5.7%) 5 (9.6%) 0.0002

Peripheral arterial

occlusive disease1 (0.4%) 9 (1.8%) 9 (3.0%) 1 (1.9%) 0.12

Ischemic

cerebrovascular

event

0 4 (0.8%) 4 (1.3%) 1 (1.9%) 0.19

Overall p<0.05

Giles et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2017

60+

Dasatinib vs. Imatinib:

Nebenwirkungsprofil

Cortes et al. J Clin Oncol. 2016

Dasatinib vs. Imatinib:

Hämatologische Toxizität (Grad 3/4)

Kantarjian et al., Blood 2012

Relative Toxizität der BCR-ABL-Inhibitoren

Druker et al. N Engl J Med. 2006

Nicolini et al. Haematologica (EHA Meeting Abstracts) 2009; 94(s2): Abstract 0630

Shah et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008; 112: 3225.

Cortes et al. JCO. 2010; ASCO Ann. Meeting Proc. 28, 15S: 6502

Lipton et al., Lancet Oncology 2016

Anteil schwerer NW

Imatinib Nilotinib Dasatinib Bosutinib Ponatinib

(Druker et al.

2006)

(Nicolini et al.

2009)

(Shah et al.

2008)

(Cortes et al.

2010)

(Lipton et al.

2016)

Myelosuppression ++ + +++ + +Flüssigkeitsretention ++ - +++ - -Diarrhoe + + + +++ +Glukose/Cholesterol - ++ - - -

Gefäßverschlüsse - ++ - - +++

Apperley, Lancet 2007

Nur konsequente Einnahme der CML-Therapie

sichert Ansprechen und Remission

Ursache:

Mangelnde Therapietreue

CML Therapietreue-Studie (ADAGIO study 2009)

Monat nach Therapiebeginn

An

teil

10

0%

th

era

pie

treu

er

Pa

tie

nte

n

Monat nach Therapiebeginn

An

teil

de

r P

ati

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ten

in g

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ole

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r R

em

issio

n

Langzeit-Therapietreue bei Imatinib, Alex Bazeos et al, ASH 2009

Therapietreue >90%

Therapietreue <90%

Ergebnis: Mangelndes Ansprechen oderVerlust der Remission

Optionen zur Verbesserung

der Verträglichkeit der TKI

1. Risikofaktoren minimieren

2. Symptomatische Therapie der Nebenwirkungen

3. Dosis optimieren

4. Verabreichung optimieren

5. Therapie wechseln

6. Therapie absetzen

„SCORE“:

Systematic

COronary

Risk

Evaluation

Project

www.escardio.org

• Wissen Spektrum der AE der einzelnen TKI

• Prävention Begleiterkrankungen und Begleittherapien beachten

• Therapie der Nebenwirkungen Nach Fachempfehlungen

• Interaktionen beachten

– E-pocrates

– www.drugs.com

[email protected]

Nebenwirkungen minimieren

Dosis und Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit

INN Dosierung Nahrungszufuhr und Medikamenteneinnahme

Hintergrund

Dasatinib 1 x 100 mg Unabhängig von den Mahlzeiten

Kein PK-Einfluss

Imatinib 1 x 400 mg Vorzugsweise zu den Mahlzeiten

Verträglichkeit,

kein PK-Einfluss

Nilotinib 2 x 300-400 mg

Nüchtern

(1 h a.c. bzw. 2 h p.c.)

AUC-Anstieg mit starker fetthaltiger Nahrung (Δ QT!)

Bosutinib 1 x 400-500 mg

Vorzugsweise zu den Mahlzeiten

Geringere Absorption durch Nüchtern-einnahme

Ponatinib 1 x 15-45 mg Unabhängig von den Mahlzeiten

Kein PK-Einfluss

Modif. nach Lipp et al. :Tu Diagn und Therapie 2013, 34; www.ema.europa.eu

TKI - Interaktionen

• CYP3A4-Hemmer erhöhen die TKI-Exposition

– Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol

– Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin

– Ritonavir, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Nefazodon,

• CYP3A4-Induktoren reduzieren die TKI-Exposition

– Dexamethason, Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin,

Phenobarbital

• TKI und CYP3A4-Substrate erhöhen die Substratexposition und

verkleinern das therapeutische Fenster

– Fentanyl, Alfentanil

– Astemizole, Terfenadine

– Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus

– Chinidin, Ergotamin, Pimozid, Cisaprid

– Simvastatin

• Grapefruit-Saft erhöht die TKI-Plasmakonzentration

Einfluss von potenten P450-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol)

und potenten P450-Induktoren (z.B. Rifampicin)

INN Einfluss eines potenten

P450-Inhibitors (PK)

Einfluss eines potenten

P450-Induktors

Dasatinib Zunahme der cmax bzw. AUC

um 3,6-fache bzw. 4,8-fache

Abnahme der cmax bzw.

AUC um 81% bzw. 82%

Imatinib Zunahme der cmax bzw. AUC

um +26% bzw. +40%


AUC um 54% bzw. 74%

Nilotinib Zunahme der cmax bzw. AUC

um das 1,8-fache bzw. 3-fache


AUC um 64% bzw. 80%

Bosutinib Zunahme der cmax bzw. AUC



AUC um 86% bzw. 94%

Ponatinib Zunahme der cmax bzw. AUC

um 78% bzw. 47%*


AUC sind zu erwarten

*Ponatinib: Dosismod. auf 15-30 mg/Tag möglich

Einfluss von potenten P450-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol)

und potenten P450-Induktoren (z.B. Rifampicin)

INN Einfluss eines potenten P450-

Inhibitors (PK)

Einfluss eines potenten

P450-Induktors

Dasatinib Zunahme der cmax bzw. AUC



AUC um 81% bzw. 82%

Imatinib Zunahme der cmax bzw. AUC

um +26% bzw. +40%


AUC um 54% bzw. 74%

Nilotinib Zunahme der cmax bzw. AUC

um das 1,8-fache bzw. 3-fache


AUC um 64% bzw. 80%

Bosutinib Zunahme der cmax bzw. AUC



AUC um 86% bzw. 94%

Ponatinib Zunahme der cmax bzw. AUC

um 78% bzw. 47%*


AUC sind zu erwarten

ENESTnd und ENEST1st:

Verbesserung der Ergebnisse durch Erfahrung

ENESTnd (Nilotinib

300 mg BID arm)

ENEST1st Vergleich

Rekrutierungszeitraum 2007-2008 2010-20123-4 J.

später

Durchschnittsalter, Jahre 47 53 6 J. älter

Niedriger + mittlerer Sokal-Risikoscore, % 72 72 =

PCR-Laboratorien MolecularMD 14 EUTOS labs dezentral

Ansprechraten nach 24 Mo, %a Molekulare

Population

Landmark

Population

MMR 71 80 81 + 9 %

MR4 39 55 56 + 14%

MR4.5 25 39 38 + 14%

BCR-ABL1IS ≤1% nach 3 Mo, % 56 79 + 23%

BCR-ABL1IS >10% nach 3 Mo, % 9 3 - 6%

Mediane (25.-75. Perzentile) Dosis, mg/da 594 (553-600) 600 (588-600) + 6mg

Patienten mit Dosisreduktion/Behandlungs-

abbruch aufgrund unerwünschter

Wirkungen, %a,b

55 37 - 18%

Hochhaus et al. Leukemia 2016:30;57-64

CML VII (BODO) Studie

Zweitlinie Bosutinib

Kern der Studie - Step-in Dosierungsphase

Startdosis:

14 Tage 300 mg/Tag

14 Tage 400 mg/Tag

Zieldosis:

Kont. 500 mg/TagG

0/1

G0/1

G2

G2

recG

3/4

recG

3/4

N=449

n (%)

23 Juli 2012 (USPI) 03 Sep 2013

Mediane Nachbeobachtung

[Exposition / Behandlungsjahre]

12 Monate

[340]

24 Monate

[578]

Kategorie SAE AE SAE AE

Kardiovaskulär 21 (5) 29 (6) 28 (6) 41 (9)

Zerebrovaskulär 8 (2) 13 (3) 18 (4) 25 (6)

periphere Gefäße 7 (2) 17 (4) 16 (4) 28 (6)

Gesamt arteriell thrombotisch 34 (8) 51 (11) 53 (12) 77 (17)

Venöse Thromboembolien 10 (2) 15 (3) 13 (3) 23 (5)

Vaskuläre Occlusiona 41 (9) 62 (14) 62 (14) 91 (20)

Akombiniertes Auftreten von kardiovaskulären, zerebrovaskulären, peripher-vaskulären, venösen thromboembolischen Ereignissen;bEMA Pressemeldung, Nov 22, 2013; cFDA drug safety communication, Oct 31, 2013; SAE wie AE als schwerwiegend berichtet

PACE: Ponatinib Phase-2-Studie

Inzidenz von Gefäßerkrankungen

Cortes et al. N Engl J Med. 2013

PONDEROSA

Hintergrund:

Dosisreduktion von Ponatinib nach gutem Ansprechen empfohlen (EMA)

„Ponatinib in Deutschland“ Register

Ziel: Erfahrung mit Ponatinib (unterschiedliche Dosierungen) bei CML

(Wirksamkeit, Dauer der Wirkung, Nebenwirkungen)

2 Jahre Dokumentation

Alle Indikationen für Ponatinib in der CML

Rückwirkend ab 2/2015 dokumentierbar.

eCRF

Toxizitätsreduktion durch Dasatinib Weekend HolidayDas 5 + 2 Schema, n = 33

Shah et al., Cancer Cell 2008

Dasatinib-Pharmakokinetik:

Plasmahalbwertszeit 4 – 6h

• Multizentrische, prospektive, unverblindete Phase III- Studie • Non-inferiority Studie• 24 Monate Studienbehandlung• Studiendauer insgesamt ca. 5 Jahre

DasaHIT - Endpunkte

• Ko-Primäre Endpunkte:- MMR by 24 months: non-inferiority

- Cumulative Toxicity Score (cTs) by 24 months1: Pleural effusion

2: Fluid retention (other)

3: Hematologic toxicity

4: Other (GI-Tox, Skin-Tox, Musculo-Skeletal)

• Sekundäre Endpunkte- Molecular Response (6m < 1% BCR-ABL; 12m MMR)

- QoL (EORTC QoL Questionnaire QLQ-C30)

a (max CTC v4.0)+b (max CTC v4.0)+c (max CTC v4.0)+d (max CTC v4.0)

Sum: cTs

1. Eliasson L et al., Leuk Res 2011; 35(5):626-630

2. Noens L et al., Blood 2009; 13:5401-5411

3. Marin DJ et al., Clin Oncol 2010;28:2381-2388

4. Akker M van den et al., J Clin Epidemiol 1998; 51:367-375

5. Akker M van den et al., Eur J Gen Pract 1996;14:65-70

6. Fachinformation Tasigna® Stand: September 2015. Novartis Pharma GmbH

7. Fachinformation Glivec® Stand: Mai 2016. Novartis Pharma GmbH

8. Bansal D et al., Pediatr Blood Cancer 2012; 59(3):481-484

Mögliche Nachteile der TKI-Therapie

Auftreten von chronischen, niedriggradigen Nebenwirkungen1,2,3

Beeinträchtigung der Lebensqualität

Risiko schlechter Therapieadhärenz mit schlechterem klinischem

Ergebnis

Mit Alter zunehmende Multimorbidität erfordert Einnahme mehrerer

Arzneimittel, mit Risiko von Wechselwirkungen4,5

Keine TKI während Schwangerschaft oder Stillzeit6,7

Bei Kindern und Jugendlichen Nachweis von Wachstums- und

Entwicklungsstörungen unter Imatinib8

Lebenslange Therapie der CML2 inkl. Kostenimplikationen

Grenzen der TKI-Therapie

EURO-SKI: Rückfall-freies

Überleben (n = 750)

Month MolRFS

%

95%-CI

6 62 59-67

12 56 52-59

24 52 48-56

36 49 44-53

Events:

Molecular relapse n = 348

Death in remission n = 5

For patients who resumed

treatment, median time

to restart was 4.1 months

Longer duration of imatinib-therapy (optimal ≥ 5.8 years) correlates to higher

probability of relapse-free survival at 6 months.

Months since discontinuation of TKI

Mo

lec

ula

r re

lap

se

-fre

e s

urv

iva

l, %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31

EURO-SKI, European Stop TKI.

Richter et al. Haematologica 2016 [abstract S145]

Therapiedauer vs. Verlust der MMR

nach Absetzen

EURO-SKI presented by FX Mahon at ASH 2016

MR4 duration:Odds ratio: 1.13 (95%-CI 1.04-1.23)

Dauer der MR4 wichtiger als Therapiedauer

6 years MR4 duration:Probability = 0.59(95%-CI: 0.54-0.64)4 years MR4 duration:

Probability = 0.53(95%-CI: 0.48-0.58)

Fast doppelt so viele Patienten erreichen unter Nilotinib

die Voraussetzungen für das Absetzen

Diese Patienten erfüllen gemäß dem ENESTfreedom-Protokoll die Voraussetzungen für das Absetzen der Therapie

An

teil

Pa

tie

nte

nm

itti

efe

m

mo

lek

ula

ren

An

sp

rec

he

n(M

R4,5

), %

Modifiziert nach Hochhaus A, et al. Blood 2015 126:2781

0

20

40

60

Nilotinib 300 mg BID Imatinib 400mg QD

Anhaltendes tiefes molekulares Ansprechen gemäß ENESTfreedom-Definition:

1.Erreichen einer MR4,5 oder besser in jeder RQ-PCR-Messung nach ≥ 2 Jahren unter Nilotinib (Voraussetzung zum Eintritt in die

Konsolidierungsphase)

2.Nach Erfüllung der 1. Voraussetzung: Aufrechterhalten des tiefen molekularen Ansprechens für ≥ 1 Jahr. Innerhalb dieser Zeit darf in keiner RQ-

PCR-Messung ein Ansprechen schlechter als MR4 erreicht werden (≤ 2 Bewertungen zwischen MR4 und MR4,5 sowie in der letzten Messung ein

Ansprechen von MR4,5 oder besser)

BID: zweimal täglich; QD: einmal täglich

37,9%

21,6%

6 Jahre nach Studieneintritt

ENESTfreedom: Therapie-freies ÜberlebenT

rea

tme

nt-

Fre

e S

urv

iva

l, %

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Time Since TFR, weeks

96847260480

0:911:9112:9138:9190:89190:0

At risk: Events

36

108:81

24

120:70

12

165:25

Censored observations

51.6% of patients (95% CI, 44.2%-58.9%) remained in TFR after 48 weeks

(primary endpoint)

Hochhaus et al. Leukemia 2017

ENESTfreedom: Ansprechen auf erneute TKI-Therapie

50% of all retreated patients achieved MMR and MR4.5 by week 7.9

and week 15.0 of treatment reinitiation, respectively

Time Since Re-Start of

Treatment, weeks

3024181260

85/8684/8683/8679/8640/860/8698.897.796.591.946.50.0

n%

Pa

tie

nts

Wh

o R

eg

ain

ed

MM

R, %

100908070605040302010

0

85 of 86 patients (98.8%) regained MMR

Pa

tie

nts

Wh

o R

eg

ain

ed

MR

4.5, %

100908070605040302010

0

54484236300

76/8675/8675/8674/8672/860/8688.487.287.286.083.70.0

n%

24

71/8682.6

18

64/8674.4

12

21/8624.4

6

0/860.0

76 of 86 patients (88.4%) regained MR4.5

Time Since Re-Start of

Treatment, weeks

Hochhaus et al. Leukemia 2017

ENESTfreedom: Wichtige Laborwertveränderungen

Konsolidierungsphase

(n = 190)

TFR-Phase

(n = 190)

Patienten, n (%) Grad 1/2 Grad 3/4 Grad 1/2 Grad 3/4

Glukose ↑ 74 (38,9) 1 (0,5) 36 (18,9) 1 (0,5)

ALT ↑ 71 (37,4) 0 24 (12,6) 0

AST ↑ 30 (15,8) 0 13 (6,8) 0

Bilirubin ↑ 54 (28,4) 3 (1,6) 6 (3,2) 0

Lipase ↑ 51 (26,8) 6 (3,2) 19 (10,0) 3 (1,6)

Während der Konsolidierungs- und TFR-Phase wurden keine signifikanten

Unterschiede bezüglich hämatologischer Parameter beobachtet.

ALT = Alanin Aminotransferase; AST = Aspartat Aminotransferase.

Hochhaus A, et al. J Clin Oncol 2016; 34; [abstract 7001]

Muskuloskelettale Schmerzen und andere klinisch

wichtige AE-Gruppen (alle Grade)a,b

Patienten, n (%)

Konsolidierungs-

Phase

(n = 100)

TFR-Phase

Erste 48 Wochen

(n = 100)

Zweite 48 Wochen

(n = 100)

Muskuloskelettale Schmerzen 17 (17,0) 34 (34,0) 9 (9,0)

Flüssigkeitsretention 3 (3,0) 4 (4,0) 4 (4,0)

Ödeme und andere

Flüssigkeitsretentionen2 (2,0) 3 (3,0) 4 (4,0)

schwerwiegend 1 (1,0) 1 (1,0) 0

Hepatotoxizität 2 (2,0) 2 (2,0) 0

Herzversagen 0 1 (1,0) 0

Hautausschlag 5 (5,0) 1 (1,0) 1 (1,0)

Knochenmarkshemmung

(Thrombozytopenie) 1 (1,0) 0 0

Pankreatitis 1 (1,0) 0 0

Signifikante Blutungen 0 0 1 (1,0)

Gastrointestinale Blutungen 0 0 1 (1,0)

TFR: therapiefreie Remission, UE: unerwünschte Ereignisse.a Bei Patienten die länger als 48 Wochen in TFR blieben (n = 100); b Jede Gruppe unerwünschter Ereignisse beinhaltet eine Reihe vordefinierter

unerwünschter Ereignisse. Die berichtete Häufigkeit beinhaltet alle Patienten mit einem oder mehr unerwünschten Ereignissen

Ross DM, et al. Durable treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase:

ENESTfreedom 96-week update. Posterpräsentation beim 22nd EHA Congress, 22.-25.6.2017, Madrid, Spanien

Empfehlungen zum Absetzen 2017

• Mehr Patienten die Voraussetzungen zum Absetzen ermöglichen

(z.B. durch TKI der 2. Generation)

• Einschluss von Patienten in klinische Studien, wenn möglich

• Nur Patienten in der chronischen Phase ohne Therapieversagen

(ELN-Kriterien) sollten berücksichtigt werden.

• Identifizierung der BCR-ABL-Transkripte zum Zeitpunkt der Diagnose,

um falsch negative PCR-Resultate im Follow-up zu vermeiden

• Das Erreichen eines anhaltenden tiefen Ansprechens

(mindestens MR4) ist vor dem Absetzen der Therapie erforderlich.

• Monitoring der Patienten mit standardisierten molekularbiologischen

Methoden entsprechend IS

Saußele et al. Leukemia. 2016;30:1638-47.21

(TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group)

R

Nilotinib 2x300mg/d

PEG-IFNa2b

30-50mg/W.

Nilotinib weiter

PEG-IFNa2b 50mg/W.

Nilotinib 2x300mg/d ---

---

Bestätigte MMR

nach ≥18 MonatenMR4 über ≥12 Monate

Therapie ≥36 Monate Absetzen der Therapie

Optimierte Induktion,

deeskalierte Erhaltung,

Absetzen (Heilung?)

CML-Studie V

717 rekrutierte Patienten, 111 Zentren in D, CH, CZ

Erhöhung der BCR-ABL-Spezifität durch

neuen Wirkmechanismus:

Allosterische Hemmung mit Asciminib (ABL001)

TBCR-ABL1

Protein

Nilotinib

(ATP site)

ABL001

(myristoyl site)

Wylie et al. Nature. 2017;543:733-7

Nilotinib vs. Asciminib: Erworbene Resistenz

der Bindungsstellen

WT 1 1

A337V 2 10640

P465S 1 13620

V468F 1 10053

WT 1 1

T315I >30000 55

E255K 1267 4

E255V 268 2

Y253H 132 5

F359V 64 167

Q252H 30 44

G250H 7 2

E459K 4 7

Fold reduction in cell potency (Ba/F3)

due to presence of BCR-ABL mutations

Nilotinib ABL001

Myristoyl-

site

ATP-site

Ottmann et al. ASH 2015, Abstract #138

Dose Escalation

Bayesian Logistic Regression

CML—completed

ABL001, po, BID

Dose Expansion—ongoing

CML (20 mg, 40 mg)

T315I/complex mutations (150 mg)

Dose Escalation

Ph+ ALL/CML-BP

Combo Dose Escalation

CML

ABL001+nilotinib

MTD

RDE

Expansion

Dose Expansion

Ph+ ALL/CML-BP


CML

ABL001+imatinib

Expansion


CML

ABL001+dasatinib

Expansion

Dose Escalation

CML

ABL001, po, QD

Dose Expansion

CMLMTD

RDE

MTD

RDE

MTD

RDE

MTD

RDE

MTD

RDE

ABL001X2101: Multizentrische Phase-1-Studie

• Primäres Ziel: MTD

• Sekundäre Ziele: Sicherheit,

• Tolerabilität, Response,

• Pharmakodynamik,

• Pharmakokinetik

Hughes et al., ASH 2016, #625

Aktionsbereiche der CML-Allianz

Zugang zu klinischen

Studien

Information und

Weiter-bildung

Labor-diagnostik

Aktivitäten der

Patienten-vertreter

www.cml-allianz.de

[email protected]

Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren: Wie läßt sich die ...€¦ · Dasatinib 1 x 100 mg...

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