TBC Medikation Zwischen Orphan Drugs und Lieferengpässen

Priv. Doz. MMag. pharm. Dr. Irene Lagoja, aHPh Anstaltsapotheke, Pav. 7 , SMZ Baumgartner Höhe, Otto Wagner Spital mit Pflegezentrum, Baumgartner Höhe 1, 1145 Wien

Edvard Munch „das kranke Kind“, 1907

Tuberkulose – Quo vadis

einst

jetzt

Ansprechpartner: OA Dr R. Rumetshofer Tuberkulosestation Severin, Österreichisches Referenzzentrum für resistente Tuberkulose , Otto Wagner Spital Wien Dr I. Lagoja Anstaltsapotheke Otto Wagner Spital Dr A. Indra Nationale Referenzzentrale für Tuberkulose, AGES

2015: 11 MDR 1 XDR 2016: 14 MDR, 2 XDR

1480 1363 1288 1224 1084

1080

990

1079 1007

901 895

817 696

691 687 648 647 582 583 634

569

0

500

1000

1500

2000

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

Tuberkulose in Österreich Fälle / Jahr

(Daten Nationale Referenzzentrale)

Medikamentenunabhängige Probleme der TBC Behandlung

• Lange Hospitalisierungsdauer (soziale Auswirkung, Kosten)

• Soziales Umfeld nach Entlassung („Wiener Modell“)

• Viele Medikamente – Adhärenz, Lieferfähigkeit

• Medikamentenkosten und Übernahme der Kosten

Seite 4

Therapiekosten der Tuberkulose Ohne Resistenzen • Intensivphase der Therapie

(2-3 Monate) rasche Keimeliminierung und Verhindern von Resistenzentwicklung RFA + INH + PZA (+ EMB)

• Folgephase der Therapie (4-6 Monate)

Eliminierung der Restkeime RFA + INH

Multiresistente Tuberkulose • Intensivphase der Therapie

(7-8 Monate) • 5-fach Kombination aus

Reservemedikamenten

• Folgephase der Therapie (10-16 Monate) 3-fach Kombination

Diel et al; Costs of tuberculosis disease in the European Union: a systematic analysis and cost calculation; Eur Respir J 2014:

Direkte + indirekte Kosten von Tuberkulose in EU sensible Tb: € 10 282 MDR-Tb: € 57 213 XDR-Tb € 170 744

Standard-Therapie

Ethambutol 1200mg

Rifampicin 600mg + INH 300mg

Pyrazinamid 1200mg

• Ohne Resistenzen: 6Mo RFA, INH, 2Mo EMB, PZA

- Intensivphase (2-3 Monate) - Folgephase (4-6 Monate)

Therapieerfolg >95% Rezidivrate <5%

• DOTS: Verantwortung liegt beim Patienten,

beim Arzt und dem öffentlichen Gesundheitswesen

• Tuberkulosegesetz (Fassung 1.8.2016) • Kombinationspräparate

Orale 1st line Medikamente Substanz Kürzel Brandname ® Target Wirkmechanismus Wirkung Isoniazid INH INH Agepha Enoylreduktase

InhA Blockade der Mykol-säurebiosynthese

bakterizid gegen schnell wachsende Bakterien

Rifampicin RFA Eremfat, Rifoldin

RNA Polymerase

Blockade Proteinsynthese

bakterizid gegen schnell u. langsam wachsende Bakterien

Pyrazinamid PZA Pyrafat; PZA „Provita“

unbekannt pH Veränderung; Membran Destabilisierung

bakterizid gegen dormante Bakterien

Ethambutol EMB Etibi Arabinosyltransferase

Blockade Arabinogalactan- und Lipoarabinomannan Biosynthese

bakteriostatisch gegen schnell wachsende Bakterien

Rifabutin RFB Mycobutin RNA Polymerase

Blockade Proteinsynthese

bakterizid gegen schnell u. langsam wachsende Bakterien

Standardmedikamente Dosis (mg/kg KG) Dosierung

Rifampicin 10 (8-12) 450/600

Isoniazid 5 (4-6) 200/300

Pyrazinamid 25 (20-30) 1500/2500

Ethambutol 1 15 (15-25) 800/1600

Streptomycin 15 (12-18) 500/1000

1) USA: 25mg für 8 Wo dann 15mg, UK 20mg, WHO 15mg

Ein einziges Präparat verfügbar

Ein einziges Präparat verfügbar

In Österreich nicht verfügbar

Ein einziges Präparat verfügbar, i.v. in Österreich nicht verfügbar

Von 2 Firmen lieferbar, 1x i.v. lieferbar

Tuberkulose-Standardtherapie 2016

Monat 1-2

Monat 3-6

RFA+INH

PZA EMB PZA EMB

RFA

INH

Interaktionen der TBC Standardmedikation

Rifabutin: weniger starker Induktor von Cytochrom und p-Glycoprotein – „Ersatz“ bei schwerwiegenden Medikamenteninteraktionen Rifampicin CAVE: Antazida können die Resorption von Rifampicin verringern. Rifampicin soll daher zumindest 1 Stunde vor der Anwendung eines Antazidums eingenommen werden.

Rifampicin und Moxifloxacin Abbau Moxifloxacin über Induktion Glucuronidierung beschleunigt → verminderte Moxifloxacin-Konzentration bis zu Wirkverlust Fluorchinolon

Interaktionen Tuberkulostatika Rifampicin und Trazodon Abbau von Trazodon beschleunigt; induzierende Wirkung nach 7-10 Tagen nach Ansetzen Rifampicin, umgekehrt gleichlang induzierende Wirkung verschwindet. Das neue steady state kann auch erst nach 3-4 Wochen erreicht werden.

Rifampicin und Voriconazol Kontraindikation; unzureichendeVoriconazol-Blutspiegel, Therapieversagen.

Rifampicin und Tramadol Rifampicin als starker CYP3A-Induktor kann die Plasmakonzentration von Tramadol und seinem aktiven Metaboliten O-Desmethyltramadol deutlich senken

Rifampicin und Paracetamol Rifampicin Hepatotoxizität Paracetamol ↑. Enzyminduktion mehr Paracetamol oxidiert, vermehrte Bildung des hepatotoxischen Paracetamolmetaboliten NAPQI (N-Acetyl-p-Benzoquinonimin).

Interaktionen der TBC Standardmedikation

Isoniazid: Die in einigen Speisen (z.B. Thunfisch, Käse) enthaltenen Monoamine können zu Unverträglichkeiten führen, da Isoniazid die Histaminase hemmt. Deshalb auf Einhaltung der Nüchterneinnahme achten Pyrazinamid: KI bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion; Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden eine verminderte Clearance und somit eine verlängerte Halbwertszeit von PZA, sowie ein 3fach erhöhter AUC-Wert und eine Verdoppelung der Halbwertszeit für Pyrazincarbonsäure beobachtet.

Klassifikation und Therapie der resistenten TBC* im OWS

*

Therapie der aktiven TBC MDR/XDR

Injizierbare Antibiotika, Fluorochinolone Substanz Kürzel Brandname ® Target Wirkmechanismus Wirkung Amikacin AMK Biklin,

Amikacin 30S Untereinheit der Ribosomen

Blockade der Proteinbiosynthese

bakterizid gegen schnell wachsende Bakterien

Capreomycin CM Capastat* 30S Untereinheit der Ribosomen

Blockade der Proteinbiosynthese

bakterizid gegen schnell wachsende Bakterien

Levofloxacin LFX Levofloxacin, Tavanic

Topoisomerase II Blockade der DNA Replikation

bakterizid

Moxifloxacin MFX Avelox, Moxifloxacin, Actira

Topoisomerase II Blockade der DNA Replikation

bakterizid

Reservemedikamente

Fluorchinolone Dosis (mg/kg KG) Minimal/Maximal-dosis (mg)

Moxifloxacin 400mg 400

Levofloxacin 750mg 500/1000

Injizierbare Dosis (mg/kg KG) Minimal/Maximal-dosis (mg)

Amikacin 1000mg 750/1000

Capreomycin 1000mg 750/1000

Kanamycin 1000mg 1000mg

Reservemedikamente mit gesicherter Wirkung Substanz Standarddosis (mg) Maximaldosis Rifabutin 300 450 Rifapentin (wöchtl.) 900 900 Prothionamid 1000 1000 PAS i.v. 12000 16000 PAS Granulat 9000-12000 12000 Bedaquiline 200mg 3x/Wo Delamanid 200mg tgl

Interaktionen der TBC Medikation Fluorchinolone: Levofloxacin /Moxifloxacin Cave Qt Zeit! mindestens 2 h vor oder nach Einnahme von Eisensalzen, Zinksalzen, magnesium- oder aluminiumhaltigen Antazida, oder Sucralfat einnehmem, sonst Reduktion der Resorption. CAVE: Levofloxacin hältige Infusionslösungen dürfen nicht mit Heparin oder alkalisch reagierenden Lösungen (z. B. Natriumhydrogencarbonat) gemischt werden. Para-Aminosalicylsäure PAS Zur Vermeidung von Auskristallisierung von 4-Aminosalicylsäure sollte insbesondere sauer reagierender Harn alkalisiert werden. Bei stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion sowie bei Patienten mit Zuckerkrankheit oder Magen-Darm-Geschwüren sollte PAS vorsichtig dosiert und der Patient regelmäßig überwacht werden. Cave: Dosis einschleichen; Beutelinhalt in ein Glas Tomaten- oder Orangensaft (saure Flüssigkeiten!)

Orale 2nd line Medikamente

Substanz Kürzel Brandname ® Target Wirkmechanismus Wirkung Prothion-amid

PTH Peteha*, Ektebin*

Enoylreduktase InhA

Blockade der Mycolsäure-Biosynthese

bakterizid

Terizidon TRD/ CS Terizidon*, Terivalidin*

D-Alanin-Racemase, D-Alanin-Ligase

Blockade der Peptidoglykan Biosynthese

bakteriostatisch

4-Amino-salicylsre

PAS Granupas*, PAS-Fatol*

Folsremetabol-ismus

Blockade der Tetrahydrofolsäure Biosynthese

bakteriostatisch

Reserve Medikamente Substanz Kürzel Brandname ® Target Wirkmechanismus Wirkung Clofazimin CFZ Lampren* DNA Mycobakterien Blockade der DNA

Replikation bakteriostatisch, schwach bakterizid

Linezolid LZD Zyvoxid, Linezolid

hemmt Bildung 70S- Initiationskomplexes

Hemmung Proteinsynthese

bakteriostatisch

Clarithromycin CLR Clarithromycin, Klacid

50 S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen

Hemmung Translokation aktivierter Aminosäuren (Proteinsynthese)

bakteriostatisch oder bakterizid

Amoxicillin/ Clavulansäure

AMX/ CLV

Augmentin, Clavamox, Ospamox, Xiclav, Amoxiplus

Hemmung der Peptidoglycan-Synthese

Hemmung Zellwandsynthese; CLV inaktiviert einige Betalaktamasen

bakteriostatisch oder bakterizid

Thioacetazon THZ Thioacetazon InhA Mykolsäure-cyclopropanierung

Hemmung Zellwandsynthese

bakterizid

Reservemedikamente mit ungesicherter Wirkung

Substanz Standarddosis (mg) Maximaldosis Terizidon 750mg 1000mg Clofacimin 100mg 100mg Linezolid 600mg (300mg) 2x 600mg Imipenem 3x 1000mg 4x 1000mg Clarithromycin 2x 500mg 2x 500mg Amoxi/Clav 2x 875/125 2x875/125 INH Hochdosis 700-1000 1200

Interaktionen der TBC Medikation Linezolid: Exzessive Aufnahme von Nahrung und Getränken mit hohem Tyramin-Gehalt vermeiden (Monooxygenase Hemmer)– starker Anstieg des Blutdrucks (z.B. reifer Käse, Hefeextrakte, nicht destillierte alkoholische Getränke und fermentierte Sojabohnenprodukte wie z.B. Sojasauce) Bei allen Patienten, die Zyvoxid über einen längeren Zeitraum als die empfohlenen 28 Tage anwenden, sollte die Sehkraft regelmäßig kontrolliert werden. Cave: periphere und / oder optische Neuropathie mgl

Clofazimin: mit Milch oder Mahlzeit einnehmen; • Substanz stark lipophil, reichert sich in Fettgewebe an, passiert

Plazentaschranke, aber nicht Blut-Hirn-Schranke;

• CAVE: Bei hohen Dosen kann es zu Akkumulation des Wirkstoffes zB. In Haut und Dünndarmwand kommen; tlw. irreversible Hautverfärbungen! Lichtschutz!!

Besprechung der neuen Wirkstoffe • Bedaquilin: starke Plasmabindung- nicht dialysierbar; 24 Wochen Einnahme;

CYP 3A4 Substrat; mit (fetthaltiger) Nahrung einnehmen- da Bioverfügbarkeit um das 2 fache erhöht; Cave Qt Zeit;

Preis: AVP: 32 185 Eur für die Therapie (188 Tbl) – nur mit mind 3 invitro empfindlichen TBC Mitteln

• Delamanid: 24 Wochen Einnahme; mit den Mahlzeiten einnehmen; Cave Qt

Zeit: CYP 3A4 Substrat! Preis: AVP: 2 333 / 48 Stück ( 2 x tgl 24 Wochen 55 992 Eur)

Fixe Medikamentenkombinationen

http://www.phac-aspc.gc.ca/tbpc-latb/pubs/tb-canada-7/tb-standards-tb-normes-ch5-eng.php

FIXED Dose Kombination Einzelne Tabletten

Die wichtigsten UAW der Tuberkulosemedikamente

Begleitmedikation der TBC Medikation

• Krankheitszeichen, die sich direkt nach der Infektion manifestieren, werden als Primärtuberkulose bezeichnet - meist junge Patienten, oft aus sozial schwächerem Milieu – meist wenig Begleitmedikation; Verständigungsprobleme, Adhärenz?

• Da die Bakterien aber auch bei intakter Immunabwehr ohne Krankheitszeichen oder nach durchgemachter Primärtuberkulose lebenslang im Körper „schlummern“ und jederzeit wieder reaktiviert werden können, spricht man bei einer nicht zur Erkrankung führenden Erstinfektion von einer Latenten Tuberkuloseinfektion (LTBI) bzw.

• nach einer Ersterkrankung von einer postprimären Tuberkulose oder auch Sekundärtuberkulose. (Alterstuberkulose) Wiederaufflammen durch geschwächtes Immunsystem – Problem: multimorbide, ältere Patienten; Polypharmazie – Interaktionen

Durch soz. Umfeld verursachte Begleittherapie

• Patient, 47 Jahre unterstandslos, chron. Alkoholabusus, aufgrund der Hautläsionen durch Scabies stationär aufgenommen, Verschattungen in beiden Oberlappen, die Entzündungsparameter, erhöht - Verdacht auf TBC

TBC bestätigt – Standardtherapie

Infectoscab mehrfach, Dibondrin, Stromectol und umfangreiche Lokaltherapie

Lösungsvorschläge? • Gesetzliche Sicherstellung der permanenten Verfügbarkeit der Standardtherapie

(p.o. und i.v.)

• Sicherstellung adäquater Packungsgrößen in der Indikation TBC

• Überprüfung der derzeit geltenden Genehmigungspflicht

• Anerkennung der Therapiepläne anerkannter Zentren

• Vereinfachung der Verschreibung der Reservemedikamente bei resistenter Tuberkulose (vergleichbar mit CF)

• Erleichterte Möglichkeit der Verschreibung von internationalen Kombinationspräparaten und Präparaten für Kinder und Erwachsene mit Therapieeinschränkung (Leber, Niere, …)

• Zulassung INH comp in Österreich oder erleichterte Einfuhr…

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!!