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Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C
nach Filip Bihelovic & Radomir N. Saicic
Dresden, 13.12.2012
Fakultätsname XYZ Fachrichtung XYZ Institutsname XYZ, Professur XYZ
Patrick Größer, Diego Jahn, Susanne Nowotni, Paul Plate, Richard Weichelt
Gliederung
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 2 von 54
1 Einleitung
2 Retrosynthese
3 Synthese der Edukte und Reagenzien
4 Syntheseschritte
4.1 Aufbau des Cyclohexanrings
4.2 Versuche zur Etablierung der Spirotetronateinheit
4.3 Schluss des Elfrings und finale Schritte
5 Zuammenfassung
6 Abkürzungsverzeichnis
1. Einleitung
• Suche nach alternativen Antibiotika zur Bekämpfung von Bakterien wie z. B.: Staphylococcus aureus
• 2002: A. Bermingham & J. P. Derrick: Möglichkeit, die p-Aminobenzoesäure- (p-ABA-) Biosynthese von Mikroorganismen zu unterbinden
• p-ABA wird für die Synthese von Tetrahydrofolsäure benötigt
• 2004: erster Bericht und Strukturaufkärung von atrop-Abyssomicin C aus dem Actinomycetengat Bakterienstamm (Verrucosispora-Bakterium)
• erster, natürlich vorkommender Inhibitor der p-ABA-Synthese
aus einer Sedimentprobe im Japanischen Meer
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 3 von 54
Abbildung 1: Verrucosispora-Bakterium (http://www.hpfiedler-group.de/metabolites.php?metabolite_id=1)
Abbildung 2: Staphylococcus aureus (http://www.rki.de/SharedDocs/Bilder/InfAZ/Staphylokokken/EM_Tab_Staphylokokken.html.)
Bermingham, J. P. Derrick, BioEssays 2002, 24, 637–648; R. D. Süssmuth, Angew. Chem. 2004, 116, 2628–2630.
1. Einleitung
• nur atrop-Abyssomicin C weist
eine antibiotische Aktivität auf
• Abyssos (griechisch):
der Abgrund, die Tiefe
• „atrop“: von Atropisomerie
• Spezialfall der axialen Chiralität[3]
• Rotation um σ-Bindung sterisch gehindert
• hier aufgrund der Ringspannung
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 4 von 54
Abbildung 3: Übersicht einiger Varianten aus der Familie der Abyssomicine [2], [4]
R. D. Süssmuth, Angew. Chem. 2004, 116, 2628–2630; F. Bihelovic, R. N. Saicic, Angew. Chem. 2012, 124, 5785-5789; http://www.uni-marburg.de/fb15/studium/praktika/hauptfach/hauptstudium/ofp/ss07/HandoutVortrag140607.pdf.
2. Retrosynthese
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 5 von 54
Abbildung 4: Retrosynthese von Abyssomicin C
F. Bihelovic, R. N. Saicic, Angew. Chem. 2012, 124, 5785-5789.
3. Synthese der Edukte und Reagenzien
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 6 von 54
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 7 von 54
Synthese von (+)-(R)-Norcitronellal
• Nor ein Kohlenstoffatom weniger
• al Aldehyd
• ol Alkohol
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 8 von 54
Synthese des Auxiliars
G. Scheid, E. Ruijter, M. Konarzycka-Bessler, U. T. Bornscheuer, L. A. Wessjohann, Tetrahedron: Asym. 2004, 15, 2861–2870; M. J. Kukla, J. M. Fortunato, J. Org. Chem. 1984, 49, 5003-5006.
• Kosten für A: 5 g 94,30 $ (Sigma Aldrich)
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 9 von 54
Synthese des Propinorthoesters
H. Stetter, W. Uerdingen, Synthesis 1973, 207-208.
• Kosten für A: 100 ml 40,70 $ (Sigma Aldrich)
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 10 von 54
Synthese des Aldehyds
R. N. Saicic, Synth. Commun. 2006, 36, 2559–2562; U. C. Dyer, J. A. Robinson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 53–60; R. Hoffmann, U. Schopfer, G. Müller, T. Brandl, Helv. Chim. Acta 2002, 85, 4424–4441.
• um A zu erhalten, wurde das (-)-(S)-Salz weiter verwendet
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 11 von 54
Synthese des Aldehyds
R. N. Saicic, Synth. Commun. 2006, 36, 2559–2562; U. C. Dyer, J. A. Robinson, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 53–60; R. Hoffmann, U. Schopfer, G. Müller, T. Brandl, Helv. Chim. Acta 2002, 85, 4424–4441.
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4.1 Aufbau des Cyclohexanrings
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 12 von 54
Aldoladdition
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 13 von 54
• Substratinduziert (auxiliarinduziert)
• Bildung des kinetischen Enolats
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Aldoladdition Mechanismusvorschlag
M. T. Crimmins, J. D. Katz, L. C. McAtee, E. A. Tabet, S. J. Kirincich, Org. Lett. 2001, 3, 949 – 952; A. Minatti, K. H. Dotz, J. Org. Chem. 2005, 70, 3745–3748; . N. Jacobsen, Comprehensive Asymmetric Analysis, Bd. 2, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 1999, S. 835–852.
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 14 von 54
• Zimmerman-Traxler-Modell
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Schutz mit TBS und Abspaltung des Auxiliars
E. J. Corey, H. Cho, C. Rucker, D. H. Hua, Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3455–3458.
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 15 von 54
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Oxidation mit DMP & Wittig Reaktion
A. G. M. Barrett, D. Hamprecht, M. Ohkubo, J. Org. Chem. 1997, 62, 9376–9378.
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 16 von 54
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Reduktion mit DIBAL-H und Appel-Reaktion
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 17 von 54
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Appel-Reaktion Mechanismusvorschlag
http://www.organische-chemie.ch/OC/Namen/appel.htm (Abrufdatum: 06.12.2012)
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 18 von 54
• Appel-Reaktion:
• Triebkraft: Bildung der P-O-Bindung
• SN2-Mechanismus: Inversion der Konfiguration und trigonal-bipyramidaler ÜZ
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Epoxidierung mit mCPBA & oxidative Spaltung
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 19 von 54
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Duale Katalyse
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 20 von 54
• Überführung in Methylester für Kristallstrukturanalyse
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Duale Katalyse Mechanismusvorschlag
Z. Zhao, H. Zhang, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2745–2755; B. G. Jellerichs, J.-R. Kong, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7758–7759; http://www.organische-chemie.ch/OC/Namen/tsuji-trost-reaktion.htm (Abrufdatum: 02.12.2012); I. Ibrahem, A. Córdova, Angew. Chem. 2006, 118, 1986-1990.
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 21 von 54
• Enaminkatalyse verbessert Ausbeute und Reaktionsbedinungen
• reaktive Palladium-Spezies wird in situ generiert
• Pd-Komplex aktiviert allylisches Ende für nucleophilen Angriff
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Duale Katalyse Stereoslektivität
B. List, Asymmetric Organocatalysis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 2010, S. 29–40.
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 22 von 54
• Tsuji-Trost-Reaktion
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4.2 Versuche zur Etablierung der Spirotetronateinheit
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 23 von 54
Schutz mit TIPS, Epoxidierung &
oxidative Spaltung
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 24 von 54
• Geplanter Syntheseweg über α-Hydroxylierung am Aldehyd
⟶ keine Stereoselektivität
• Alternative Synthese
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Reaktion mit Triethoxypropin Mechanismusvorschlag
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 25 von 54
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Cyclisierung zum Spirotetronat
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 26 von 54
K. A. Mauritz, R. B. Moore, Chem. Rev. 2004, 104, 4535.
• Nafion: sulfoniertes Copolymer aus fluoriertem Vinylether mit Tetrafluorethylen
• komplexiert Hg
fungiert als Brønsted- und Lewis-Säure
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Cyclisierung zum Spirotetronat Mechanismusvorschlag
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 27 von 54
M. B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 6.Aufl., 2007, S. 525.
• Orthoester-Hydrolyse
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Cyclisierung zum Spirotetronat Mechanismusvorschlag
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 28 von 54
R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 3. Aufl., 2007, S. 810.
• trans-Addition des Methanols
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Cyclisierung zum Spirotetronat Mechanismusvorschlag
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 29 von 54
M. B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 6. Aufl., 2007, S. 1419.
• Lactonisierung
TBS-Abspaltung
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Intramolekulare Hetero-Michael-Addition
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 30 von 54
R. Brückner, Reaktionsmechanismen, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 3. Aufl., 2007, S. 580-581.
• Theoretischer mechanistischer Verlauf:
• ungünstige Wannenkonformation
• kein Angriff im Bürgi-Dunitz-Winkel möglich
Änderung des Syntheseweges hin zu einem flexibleren Alkin-Derivat
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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 31 von 54
A. S. K. Hashmi, G. J. Hutchings, Angew. Chem. 2006, 118, 8064–8105; N. Mézailles, L. Ricard, F. Gagosz, Org. Lett. 2005, 7, 4133–4136.
Allgemeines Aktivierung von C-C-Mehrfach- sowie Carbonylbindungen vereinfachter Angriff von Nucleophilen Typische Reaktionen • Cyclisierungen • Selektive Oxidation • Nucleophile Additionen an π-Systeme
Gagosz-Gold-Katalysator: • (PPh3)AuNTf2 (Triphenylphosphingold(I)-bis(trifluormethansulfonyl)imidat) • luftstabil • Cycloisomerisierung von Eninen
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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren
Beispielreaktionen
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 32 von 54
• Methoxycyclisierung
• Rautenstrauch-Umlagerung
N. Mézailles, L. Ricard, F. Gagosz, Org. Lett. 2005, 7, 4133–4136.
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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 33 von 54
• Orthoester-Hydrolyse und Entschützung
• Cycloisomerisierung
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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 34 von 54
• vermeintlicher Mechanismus
erhofftes Intermediat muss nach der Protodeaurierung zwischenzeitlich entstanden sein; 7-Ring-Bildung begünstigt durch hohe Temperatur
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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 35 von 54
M. B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, 6.Aufl., 2007, S. 346
• Verbesserung der Cycloisomerisation: Isopropanol (Lösungsmittel), 70 ˚C
• Z-E-Isomerisierung durch UV-Bestrahlung und basische Lactonisierung
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Nucleophile Addition mit Gold-Katalysatoren
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 36 von 54
• Zusammenfassung der drei Syntheseschritte im Eintopf-Verfahren
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TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 37 von 54
4.3 Schluss des Elfrings und finale Schritte
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1,2-Addition am Aldehyd
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 38 von 54
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1,2-Addition am Aldehyd Mechanimus
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 39 von 54
J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Organic Chemistry, Oxford University Press, New York, 1. Aufl., 2001, S. 214–215.
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Transformation des Alkens zum Aldehyd
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 40 von 54
• Ozonolyse
• Anschließende Epimerisierung
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Basische Epimerisierung mit DBU
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 41 von 54
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Takai-Olefinierung
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 42 von 54
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Takai-Olefinierung Mechanismusvorschlag
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 43 von 54
K. Takai, K. Nitta, K. Utimoto, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7408–7410.
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Entschützung und Oxidation
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 44 von 54
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Ringschluss durch Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 45 von 54
• Kupplungsreaktion mit Nickel(0)-Katalysator und Chrom(III)
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Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion Mechanismus
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 46 von 54
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• Aktivierung des Katalysators
• Oxidative Addition von Nickel(0)
• Transmetallierung durch Chrom(III)
Entschützung und Oxidation
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 47 von 54
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Versuch der Entschützung zum Abyssomicin C
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 48 von 54
• Nebenreaktion: Hydrierung einer Doppelbindung
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Entschützung zum atrop-Abyssomicin C
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 49 von 54
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Entschützung zum atrop-Abyssomicin C
Mechanismus
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 50 von 54
J. McOmie, M. Watts, D. West, Tetrahedron 1968, 24, 2289–2292.
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5. Zusammenfassung
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 51 von 54
Zusammenfassung
Wichtige Schritte:
• Auxiliarinduzierte Aldoladdition
• Duale Katalyse
• Goldkatalyse
• Epimerisierung
• Nozaki-Hiyama-Kishi-Reaktion (Ringschluss)
Gesamtausbeute: 1,37 %
Anzahl der Schritte: 22
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 52 von 54
6. Abkürzungsverzeichnis
ABA Aminobenzoesäure
Ac Acetyl
Bn Benzyl
Bu Butyl
brsm. Based on recovered starting material (umsatzbezogene Ausbeute)
DBBT Di-n-butylbortrifluoromethansulfonat
DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DCM Dichlormethan
DIBAL-H Diisobutylaluminiumhydrid
DMF N,N-Dimethylformamid
DMP Dess-Martin-Periodinan
Et Ethyl
eq. Äquivalente
kat. katalytisch
konz. konzentriert
LDA Lithiumdiisopropylamid
mCPBA meta-Chlorperbenzoesäure
Me Methyl
p para
PG Protection group (Schutzgruppe)
Piv Pivaloyl
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 53 von 54
RT Raumtemperatur
t tert
TBS tert-Butyldimethylsilyl
Tf Triflat
TIPS Triisopropylsilyl
THF Tetrahydrofuran
ÜZ Übergangszustand
TU Dresden, 13.12.12 Totalsynthese von (–)-atrop-Abyssomicin C Folie 54 von 54