Welche Optionen hat diemedikamentöse Therapieder Adipositasheute und morgen?

Andreas Hamann

Diabetes-Klinik Bad Nauheim GmbHKerckhoff-Campus für Herz- und Gefäßmedizin

Ernährung Bewegung Medi-kamente+ + +

Basisprogramm: bei BMI > 30 bzw. BMI > 25 + Risikofaktoren

Ziel: Gewichtsabnahme 5 % in 3 Monaten, 10 % in 6 Monaten

bei BMI > 30 bzw.BMI > 27 + Risikofaktoren,wenn nach 3 MonatenBasisprogrammGewichtsabnahme < 5 kg

I II III IV

Konservative Therapie der Adipositas

Verhaltens-therapie

Indikation für eine zusätzliche Pharmakotherapie zur Gewichtssenkung

● Patienten mit einem BMI 30 kg/m≥ 2, die mit dem Basisprogramm

keinen ausreichenden Erfolg hatten, d. h. eine Gewichts-

abnahme von < 5 % innerhalb von 3 Monaten oder

Wiederzunahme des Gewichts in dieser Zeit.

● Patienten mit einem BMI 27 kg/m≥ 2, die zusätzlich gravierende

Risikofaktoren und/oder Komorbiditäten aufweisen und bei

denen Basis-Maßnahmen nicht erfolgreich waren.

Evidenzbasierte Leitlinie - Prävention und Therapie der Adipositas, 2007

http://www.adipositas-gesellschaft.de

Medikamentemit ungünstigem Effekt auf das Körpergewicht

● Glucocorticoide (systemisch)

● atypische Neuroleptika (Ausnahme: Ziprasidon)

● Valproinsäure

● Lithium

● trizyklische Antidepressiva

● Betablocker (Ausnahmen: Carvedilol, Nebivolol)

● Insulin

● Sulfonylharnstoffe und Glinide

● Glitazone

● etc.

Metformin vs. Glibenclamid vs. Rosiglitazon:Gewichtsverlauf in der ADOPT-Studie

Kahn et al.,N Eng J Med 355,2006

● Schilddrüsenhormon

● Wachstumshormon

(Ausnahme: zugelassen

für Prader-Willi-Syndrom)

● Metformin

● Acarbose

● Exenatide

Zugelassene Substanzen mit günstigem Effekt auf das Körpergewicht, aber ohne Zulassung

für die Indikation Adipositas

● Fluoxetin, Venlafaxin und andere SSRI

● Bupropion

● Topiramat

● Clenbuterol

Exenatide (Exendin-4)– Synthetische Version des Speichel-

proteins (in der Gila-Krustenechse nachgewiesen)

– Ca. 50%ige Übereinstimmung mit dem humanen GLP-1

» Bindet an bekannte humane GLP-1-Rezeptoren auf Betazellen in vitro

» Resistent gegen Inaktivierung durch DPP-IV

Entwicklung von Exenatide:Ein Inkretin-Mimetikum

Ort der Inaktivierung durch DPP-IV

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatide

GLP-1Human

Effekt von Exenatide in Kombination mit OADauf das Körpergewicht über 30 Wochen

MET

Abn

ahm

e de

s K

örpe

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icht

s (k

g)

MET + SH

Zeit (Wochen)

SH0 10 20 30

*

0 10 20 30

*

*

*

** *

Placebo 2 x tglExenatide 5 µg 2 x tglExenatide 10 µg 2 x tgl

0 10 20

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

030

**

**

****

** **-3,5

ITT-Population; Mittelwert (SE); MET (n = 336), SH (n = 377), MET + SH (n = 733); *p <0,05 vs. Placebo; **p <0,001 vs. Placebo.Das mittlere Ausgangs-Körpergewicht lag in allen Studienarmen zwischen 95 kg und 101 kg.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Zeit (Wochen) Zeit (Wochen)

*

Mögliche Strategien für eine

medikamentöse Adipositastherapie

● Hemmung von Appetit und Nahrungsaufnahme

bzw. Förderung des Sättigungsgefühls

● Steigerung des Energieverbrauchs

● Direkte Effekte auf Adipozyten (z. B. Steigerung

der Lipolyse, Hemmung von Lipogenese bzw.

Differenzierung)

● Hemmung der intestinalen Nahrungsresorption

Wirkmechanismus von Orlistat

Orlistat

Effekt von Orlistat auf das Körpergewicht

Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr (Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Studien mit 10.631 Teilnehmern)

Orlistat: - 2,7 kg (95 % CI: - 2,5 kg bis - 3,2 kg)

Rucker et al., BMJ 335, 2007

Subgruppenanalyse zum Effekt bei Diabetikern

Orlistat: - 2,3 kg (95 % CI: - 1,6 kg bis - 3,0 kg)

Effektivität von Orlistat bei Typ-2-Diabetes

Gepoolte Analyse aus 7 Studien mit Orlistat:

Placebo (n = 1.230) Orlistat (n = 1.249)

● HbA1c - 0,27 % - 0,69 %

Ruof et al., Int J Obes 29, 2005

Effekt von low dose Orlistat● n = 391 Patienten, 3 x 60 mg Orlistat vs. Placebo

● Studiendauer 16 Wochen

Placebo Orlistat p

● Gewicht (ITT) - 1,90 kg - 3,05 kg < 0,001

● Gewicht (Completer) - 3,1 % - 4,8 % < 0,001

● LDL-Cholesterin - 0,6 % - 7,2 % 0,005

● RR systolisch - 1,8 % - 4,7 % 0,004

● RR diastolisch - 0,5 % - 3,9 % 0,001Anderson et al., Ann Pharmacother 41, 2007

Orlistat 3 x 60 mg als neue Option (?)

● Hintergrund: 3 x 60 mg Orlistat zukünftig als OTC-Präparat rezeptfrei verfügbar

● Ca. 70 - 85 % des Effekts der 120 mg Dosierung auf das Körpergewicht

● Weniger gastrointestinale Nebenwirkungen bei < 30 % Nahrungsfett im Vergleich zur 120 mg Dosis

● Interferenz mit Resorption von etlichen Pharmaka beachten (Vitamin D und andere fettlösliche Vitamine, Amiodaron, Ciclosporin, L-Thyroxin, etc.)

Wirkmechanismus von Sibutramin

● Wirkung über Wiederaufnahme-

hemmung von Serotonin und

Noradrenalin

● keine vermehrte Freisetzung

● Verminderung der Nahrungs-

aufnahme durch vorzeitige

Sättigung

● Steigerung von Sympatikotonus

und Energieverbrauch

5-HTNA

5-HTNA

Effekt von Sibutramin auf das Körpergewicht

Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr (Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Studien mit 2.623 Teilnehmern)

Sibutramin: - 4,2 kg (95 % CI: - 3,6 kg bis - 4,7 kg)

Subgruppenanalyse zum Effekt bei Diabetikern

Sibutramin: - 4,9 kg (95 % CI: - 3,6 kg bis - 6,2 kg)

Rucker et al., BMJ 335, 2007

Gewichtsabnahme mit Sibutramin über 1 JahrPrädiktive Bedeutung der Gewichtsabnahme im 1. Monat

- 1 2

- 1 0

- 8

- 6

- 4

- 2

0

< 1 k g 1 - 2 k g 2 - 3 k g > 3 k g

D i a b e t i k e rN i c h t - D i a b e t i k e r

Gew

ich

tsab

nah

me

in k

g

Finer, 2002

Metaanalyse zum Effekt von Sibutraminauf den HbA1c bei Typ-2-Diabetes

Vettor et al., Diabetes Care 28, 2005

SCOUT-StudieSibutramine Cardiovascular Morbidity/Mortality Outcomes Study in

Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event

● Sibutramin vs. Placebo● Alter > 55 Jahre● BMI 27 - 45 kg/m2 oder BMI 25 - 27 kg/m2 und Taillenumfang bei

Männern > 102 cm bzw. Frauen > 88 cm– + KHK oder

– + St. n. Insult oder

– + pAVK oder

– + Diabetes mellitus Typ 2 mit Begleitkomplikationen

● 2 Jahre Rekrutierung● Initial ab Einschluß des letzten Patienten Laufzeit 3 Jahre geplant● Zur Zeit Studiendauer verlängert wegen niedriger Ereignisrate

Empfehlungen zum Absetzen von Sibutramin

● Bei Anstieg des Ruhepulses um > 10 Schläge/min

● Bei Anstieg des systolischen oder diastolischen Blutdrucks um > 10 mm Hg an zwei aufeinanderfolgenden Terminen

● Bei RR > 145/90 mmHg an zwei aufeinanderfolgenden Terminen bei Patienten mit zuvor gut eingestellter Hypertonie

● Progrediente Dyspnoe, thorakale Beschwerden oder Knöchelödeme

Extrem geringe Langzeitakzeptanz der medikamentösen Therapie von Adipositas

Padwal et al., Int J Obesity 31, 2007

● Untersuchung in British Columbia, Canada

● ca. 17.000 Patienten mit Orlistat, ca. 3500 Patienten mit Sibutramine

● bei < 10 % Einsatz über mindestens 1 Jahr, < 2 % Einsatz über 2 Jahre

t t

tt

B

B

CB1+/+

CB1-/-

CB1-/- Mäuse haben ein geringeres Körpergewicht und weniger Fettmasse

Cota et al. J Clin Invest. 2003:112;423–431

CB1+/+

CB1-/-

Alter (Woche)2 4 6 8 10 12 14 16

Kör

perg

ewic

ht (g

)

5

10

15

20

25

30

*

** * * * * * * *

60

65

70

75

Magermasse

*

Fettmasse

Kör

perg

ewic

ht (%

)

5

10

15

CB1+/+

CB1-/-

**

Kör

perg

ewic

ht (%

)

T: TestisB: Blase

Subkutanes Fett

Subkutanes Fett

Intra-abdominales Fett

Intra-abdominales Fett

Wirkorte und mögliche Mechanismenvon CB1-Rezeptor-Antagonisten

Körpergewicht Sättigungssignale

Gastrointestinaltrakt

DyslipidämieInsulinresistenz

LipogeneseLeber

Insulinresistenz GlukoseaufnahmeMuskel

DyslipidämieInsulinresistenz

Adiponektin Lipogenese

Fettgewebe

Körpergewicht NahrungszufuhrHypothalamus / Nucleus accumbens

Auswirkung aufMechanismusWirkort

Effekt von Rimonabant auf das Körpergewicht

Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr (Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Studien mit 6.335 Teilnehmern)

Rimonabant: - 4,7 kg (95 % CI: - 4,1 kg bis - 5,3 kg)

Effekt bei Diabetikern (RIO-Diabetes)

Rimonabant: - 3,9 kg (95 % CI: - 3,2 kg bis - 4,6 kg)Scheen et al., Lancet 368, 2006

Rucker et al., BMJ 335, 2007

Wirkorte und mögliche Mechanismenvon CB1-Rezeptor-Antagonisten

Körpergewicht Sättigungssignale

Gastrointestinaltrakt

DyslipidämieInsulinresistenz

LipogeneseLeber

Insulinresistenz GlukoseaufnahmeMuskel

DyslipidämieInsulinresistenz

Adiponektin Lipogenese

Fettgewebe

Körpergewicht NahrungszufuhrHypothalamus / Nucleus accumbens

Auswirkung aufMechanismusWirkort

Effekt von Taranabant vs. Sibutraminvs. Placebo auf die Nahrungsaufnahme

über 24 h

Addy et al., Cell Metabolism 7, 2008

Wirkorte und mögliche Mechanismenvon CB1-Rezeptor-Antagonisten

Körpergewicht Sättigungssignale

Gastrointestinaltrakt

DyslipidämieInsulinresistenz

LipogeneseLeber

Insulinresistenz GlukoseaufnahmeMuskel

DyslipidämieInsulinresistenz

Adiponektin Lipogenese

Fettgewebe

Körpergewicht NahrungszufuhrHypothalamus / Nucleus accumbens

Auswirkung aufMechanismusWirkort

Effekt von Rimonabant auf die Fettverteilungin der ADAGIO-LIPIDS Studie

V1

D-7

V2

D1

V3

W2

V4

M2

V5

M4

V6

M6

V7

M9

V8

M12

SUBJECTS’ CT SCAN VISIT WINDOWS: D1: Once the subject is found eligible and before D4 M6: Within the visit window (D180 ± 14 days) M12: Before the last visit, within a period of 14 days

CT SCAN sub-study patient disposition: A total of 231 patients underwent at least one CT scan evaluation:

placebo n=114; rimonabant 20mg n= 117Despres et al., Hotline-Session, EAS-Meeting, Istanbul, 29.4.08

Changes in Visceral Fat Area & SubcutaneousFat Area at 12 months

Placebo Rimonabant 20 mg

- 4.7

n=72 n=68

Mean % change from baseline (SD)

(10.0)

*LS mean difference vs pbo. on percent change - Estimate (SE) -5.07* (1.75)

Placebo Rimonabant 20 mg

- 5.9

- 16

n=87 n=92

Mean % change from baseline (SD)

(18.9)

(17.8)

-10.08* (2.76)

Visceral adipose tissue Subcutaneous adipose tissue

- 9.7(10.4)

p=0.0003 p=0.0043

ITT, LOCF*

Despres et al., Hotline-Session, EAS-Meeting, Istanbul, 29.4.08

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

RIO~Programm: Plazebo-bereinigte Veränderung der Parameter des Metabolischen Syndroms

SBD (mmHg)

Taillenumfang (cm)

Triglyzeride (%)

HDL-Cholesterin (%)ITT, LOCF

Mittelwert (+ SEM)

-13,2 -15,1 -12,4 -16,4

-20

-15

-10

-5

0

5

10

** *

*

%

*p<0,001

-20

-15

-10

-5

0

5

10

7,2 8,9 8,1 8,4

** * *

*p<0,001

%

p<0,05p<0,05nsns

*

*p<0,001

cm-3,6

*

-4,2

*

-4,7

*

-3,3

-0,2 -1,2 -1,7 -2,3mmHg

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

0

-0.5

-1

-1.5

-2

-2.5

-3

0.5

Effekt von Rimonabant auf den HbA1c

in der RIO-Diabetes-Studie

Scheen et al., Lancet 368, 2006

● 1.047 Patienten mit

Typ-2-Diabetes

● vorbehandelt mit

Metformin oder

Sulfonylharnstoff

Effekt von Rimonabant auf die Progressionder Atherosklerose (STRADIVARIUS)

● 839 Patienten mit abdominaler Adipositas und KHK

● 112 Zentren

● Alter Ø 57,7 Jahre, BMI Ø 35,3 kg/m2

● 20 mg Rimonabant vs. Placebo

zusätzlich zu Ernährungsberatung

● Intravaskulärer Ultraschall der Koronar-

gefäße (IVUS) zu Beginn sowie

nach 18 Monaten Behandlung

Nissen et al., JAMA 299, 2008

LumenFläche

Atheromfläche

EEM Fläche

● % Atheromvolumen (PAV):– Rimonabant + 0,25 %– Placebo + 0,51 % (p = 0,22)

● Normalisiertes totales Atheromvolumen (nTAV):– Rimonabant – 2,2 mm3

– Placebo + 0,88 mm3 (p = 0,03)

Effekt von Rimonabant auf die Progressionder Atherosklerose (STRADIVARIUS)

Nissen et al., JAMA 299, 2008

STRADIVARIUS: Primäre und sekundäreIVUS Endpunkte (ITT Population)

PAV: Primärer Endpunkt TAV: Sekundärer Endpunkt

∆ Pr

ozen

tual

es A

ther

omvo

lum

en (%

)

∆ G

esam

t Ath

erom

volu

men

(mm

³)

nach Nissen et al., JAMA 299, 2008

Effekt von Rimonabant auf die Gewichtund Lipide in STRADIVARIUS

Nissen et al., JAMA 299, 2008

,039 (3,3)2 (0,7)Erektile Dysfunktion (n=271 und 274 ♂),1312/361 (3,3)6/372 (1,6)Kreatinin 150 µmol/L≥

,0146 (10,9)25 (6,0)Müdigkeit,4761 (14,5)53 (12,7)Schwindel

,5001 (0,2)Suizidversuch,501 (0,2)0Suizid

,447 (1,7)10 (2,4)Suizidgedanken,4113 (3,1)9 (2,2)Schwere Depressionen,2029 (6,9)20 (4,8)Depressive Verstimmungen

Psychiatrische Erkrankungen 118 (28,4) 183 (43,4) < ,001Ängstlichkeit 49 (11,8) 76 (18,0) ,01Depression 47 (11,3) 71 (16,8) ,02Schlaflosigkeit 38 (9,1) 52 (12,3) ,14

Schwere psychiatrische Erkrankungen 16 (3,8) 20 (4,7) ,52

Gastrointestinale Störungen 74 (17,8) 142 (33,6) < ,001Nausea 23 (5,5) 63 (14,9) < ,001Diarrhöe 14 (3,4) 33 (7,8) ,005Vomitus 8 (1,9) 23 (5,5) ,01Obstipation 8 (1,9) 11 (2,6) ,51

Placebon = 416

Rimonabant 20mgn = 422

P

STRADIVADIUS: Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Gesamtpopulation

Nissen et al., JAMA 299, 2008

n (%)

Rimonabant und depressive Störungen

Metaanalyse aus dem Phase-III-Studienprogramm mit

Rimonabant bei Adipositas: Depressive Störungen

Christensen et al., Lancet 370, 2007

Rimonabant und Angststörungen

Metaanalyse aus dem Phase-III-Studienprogramm mit

Rimonabant bei Adipositas: Angststörungen

Christensen et al., Lancet 370, 2007

Rimonabant und Suizidalität

Steinberg et al., Am J Cardiol 100, 2007

Daten aus dem FDA-Briefing Document, NDA 21-888, Juni 2007

Empfehlungen zum Einsatz und Absetzenvon Rimonabant

● Nicht einsetzen bei bestehender schwerer depressiver

Erkrankung oder bestehender antidepressiver Therapie

● Vorsicht speziell bei aktuell bestehenden oder anamnestisch

bekannten Suizidgedanken

● Sofort absetzen, sobald Depressionen oder psychiatrische

Erkrankungen neu diagnostiziert werden

● Patienten und Lebenspartner über Zeichen und Symptome von

Änderungen der Stimmungslage aufklären

● Erstmalige Verordnung für 4 Wochen (N1), dann Wieder-

vorstellung und Re-Evaluation des Nutzen-/Risiko-Verhältnisses

Fazit für die Praxis● Patienten für eine medikamentöse Adipositas-

therapie sollten sorgfältig insbesondere anhand des

Nebenwirkungspotentials der einzelnen Substanzen

ausgesucht werden.

● Daten aus Endpunktstudien zum Nachweis von

Nutzen und Risiko werden dringend erwartet

(SCOUT, CRESCENDO).

● Angesichts der geringen Ereignisrate könnte der

Nachweis eines günstigen Effekts auf harte

Endpunkte schwierig sein.

Pharmakotherapie von Adipositas:Zukünftige Optionen (?)

● CNTF (ciliary neurotrophic factor; Axokine®)● Leptin-Analoga, Leptinrezeptor-Agonisten● Peptide YY 3-36 (PYY)● Oxyntomodulin● Serotonin-Rezeptor-Agonisten● Melanocortin-4-Rezeptor-Agonisten● Melanin-concentrating-Hormone-1-Rezeptor-Antagonisten● Neuropeptid-Y-Rezeptor-Antagonisten● GLP-1-Analoga● Amylin-Analoga● ß3-Adrenozeptor-Agonisten● GH-Fragmente

Effekt von Oxyntomodulin 3 x täglich s.c. auf Körpergewicht und Nahrungsaufnahme

Körpergewicht Energieaufnahme

Wynne et al., Diabetes 54, 2005

Effekt des Neuropeptid-Y5-Rezeptor-Blockers MK-0557 auf das Körpergewicht

Hintergrund: NPY ist eines der stärksten Appetit-steigernden Substanzen, Blockade seines des NPY-Y5-Rezeptors im Hypothalamus sollte zur Gewichtsabnahme führen

● n = 1.661 Patienten

● Gewichtsdifferenz

zwischen MK-0557 und

Placebo:

● 1,1 kg (ITT)

● 1,6 kg (Completer)

Erondu et al., Cell Metabolism 4, 2006

SLOVAKIACZECH REPUBLIC

Komplette Erstattung

Teilweise Erstattung

Keine Erstattung

Negativ - Liste

Kostenerstattung der medikamentösen Adipositastherapie

Sjöström et al., N Engl J Med 357, 2007

Effekt der chirurgischen Adipositastherapie inder SOS-Studie (Swedish Obese Subjects Study)

Messerli et al., Am J Med 120, 2007

Gewichtsveränderung nach 5 Monaten (n = 1.106) unter antihypertensiver Therapie mit

Carvedilol vs. Metoprolol in der GEMINI-Studie

Zur Anzeige wird der QuickTime™ Dekompressor „TIFF (Unkomprim iert)“

benötigt.

M.O.B.I.L.I.S.: Bewegungsorientierte Schulung für adipöse Erwachsene

● Auswertung von 1-Jahres-Ergebnissen von 454 M.O.B.I.L.I.S.-

Absolventen

● Programm für Erwachsene mit BMI 30-40 kg/m2

● 20 theoretische und 35 praktische Einheiten zu Bewegung/Sport,

Psychologie, Ernährung und Medizin in der Gruppe

● Kosten 785 € für 12 Monate Betreuung

Berg et al., Dtsch Ärztebl 105, 2008

vorher nachher

● Gewicht (kg) 101,9 95,5± 13,7 ± 14,8

● BMI (kg/m2) 35,6 33,3± 3,02 ± 3,82

● Taille (cm) 112,5 105,2± 11,2 ± 12,0

M.O.B.I.L.I.S.: Effekte nach 1 Jahr

Berg et al., Dtsch Ärztebl 105, 2008

Entwicklung des Körpergewichts

● Lifestyle-Intervention: - 6,7 ± 7,9 kg

● Sibutramin allein: - 5,0 ± 7,4 kg

● Sibutramin + kurze Beratungen: - 7,5 ± 8,0 kg

● Sibutramin + Lifestyle-Intervention: - 12,1 ± 9,8 kg

● günstiger Effekt auf Lipide und Insulinresistenz,

keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen

Additiver Effekt von Lifestyle-Interventionund Pharmakotherapie

Wadden et al., N Engl J Med 353, 2005

Anforderungen an ein ideales Medikament

zur Therapie von Adipositas● Verminderung von Gewicht und Körperfettanteil

● Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren

● Verbesserung der Compliance für adäquate Ernährung, insbesondere geringeren Fettkonsum

● keine gesundheitsgefährdenden Nebenwirkungen

● Eignung für dauerhafte Behandlung

● langfristiger Nutzen auf die Verminderung harter Endpunkte (Tod, kardiovaskuläre Ereignisse) bewiesen

● 224 adipöse Erwachsene (BMI 30 - 45 kg/m2)● randomisiert in 4 Gruppen:

– Lifestyle-Intervention (30 Gruppensitzungen)

– 15 mg Sibutramin allein

– 15 mg Sibutramin + 8 kurze Einzelberatungen

– 15 mg Sibutramin + Lifestyle-Intervention (30 Gruppensitzungen)

● Empfehlung für Ernährung mit 1.200-1.500 kcal/d● Empfehlung für körperliche Aktivität (Walking 30 min/d)● Dauer 1 Jahr

Additiver Effekt von Lifestyle-Interventionund Pharmakotherapie

Wadden et al., N Engl J Med 353, 2005

Entwicklung des Körpergewichts

● Lifestyle-Intervention: - 6,7 ± 7,9 kg

● Sibutramin allein: - 5,0 ± 7,4 kg

● Sibutramin + kurze Beratungen: - 7,5 ± 8,0 kg

● Sibutramin + Lifestyle-Intervention: - 12,1 ± 9,8 kg

● günstiger Effekt auf Lipide und Insulinresistenz,

keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen

Additiver Effekt von Lifestyle-Interventionund Pharmakotherapie

Wadden et al., N Engl J Med 353, 2005

Bedeutung regelmäßiger Ernährungstagebücher:

Additiver Effekt von Lifestyle-Interventionund Pharmakotherapie

Wadden et al., N Engl J Med 353, 2005

Orlistat bei Typ-2-Diabetes

220 Typ-2-Diabetiker, behandelt mit Metformin oder Metformin + Sulfonylharnstoff, Ausgangs-HbA1c 7,6 %

Berne et al., Diabet Med 22, 2004

Effekt von Orlistat auf das Körpergewicht

Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr

Orlistat: - 2,7 kg (95 % CI: - 2,3 kg bis - 3,1 kg)Padwal et al., Cochrane Database Syst Rev, 2004

Effekt bei Diabetikern

Orlistat: - 2,0 kg (95 % CI: - 1,3 kg bis - 2,8 kg)

Norris et al., Cochrane Database Syst Rev, 2005

Effekt von Sibutramin auf das Körpergewicht

Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr

Sibutramin: - 4,3 kg (95 % CI: - 3,6 kg bis - 4,9 kg)Padwal et al., Cochrane Database Syst Rev, 2004

Effekt bei Diabetikern

Sibutramin: - 5,1 kg (95 % CI: - 3,2 kg bis - 7,0 kg)

Norris et al., Cochrane Database Syst Rev, 2005

Effekt der Gewichtsabnahme unter Therapie mit Sibutramin auf den HbA1c

- 1 , 2

- 0 , 7

- 0 , 5 6

- 0 , 2 2

- 1 , 6

- 1 , 4

- 1 , 2

- 1

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- 0 , 4

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0

P l a c e b o S i b u t r a m i na l l e

S i b u t r a m i n5 % - 1 0 %

R e s p o n d e r

S i b u t r a m i n> 1 0 %

R e s p o n d e r

* p < 0.02

** p < 0.0001

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1c (%

)

*

McNulty et al, Diabetes Care 26, 2003

Metaanalyse aus 30 randomisierten, kontrollierten Studien mit

Orlistat (n = 10.631 Teilnehmer), Sibutramin (n = 2.623) und

Rimonabant (n = 6.365)

● Orlistat: - 2,9 kg (95 % CI: - 2,5 bis -3,2 kg)

● Sibutramin: - 4,2 kg (95 % CI: - 3,6 bis - 4,7 kg)

● Rimonabant: - 4,7 kg (95 % CI: - 4,1 bis - 5,3 kg)

Rucker et al., BMJ 335, 2007

Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis

Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis

Metaanalyse aus randomisierten, kontrollierten Studien mit

Orlistat, Sibutramin und Rimonabant: Subgruppenanalyse

von Patienten mit Diabetes

● Orlistat: - 2,3 kg (95 % CI: - 1,6 bis -3,0 kg)

● Sibutramin: - 4,9 kg (95 % CI: - 3,6 bis - 6,2 kg)

● Rimonabant: - 3,9 kg (95 % CI: - 3,2 bis - 4,6 kg)

Rucker et al., BMJ 335, 2007

Effekt von Rimonabant auf das Körpergewicht

Zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr

Rimonabant: - 4,6 kg (95 % CI: - 4,3 kg bis - 5,0 kg)Curioni et al., Cochrane Database Syst Rev, 2006

Effekt bei Diabetikern

Rimonabant: - 3,9 kg (Placebo-korrigiert)

Scheen et al., Lancet 368, 2006

Effekt von Rimonabant auf den HbA1c- in der RIO-Diabetes-Studie

Scheen et al., Lancet 368, 2006

● 1.047 Patienten mit

Typ-2-Diabetes

● vorbehandelt mit

Metformin oder

Sulfonylharnstoff

Effekte von Rimonabant in der SERENADE-Studie

- 0.3

- 0.8

p=0.0002

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

HbA

1c (%

)

Placebo Rimonabant 20mg

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

- 2.8

- 6.7

p<0.0001

Körp

erge

wich

t (kg

)

Placebo Rimonabant 20mg

Rosenstock et al., IDF 2006

Rimonabant vs. Placebo bei Typ-2-Diabetikern ohne vorherigeantidiabetische Therapie über 6 Monate, Ausgangs-HbA1c 7,9 %

Gibt es einen Effekt von Rimonabant auf den HbA1c unabhängig von der Gewichtsabnahme ?

Scheen et al., Lancet 368, 2006

Lineare

Regressions-

analyse zwischen

HbA1c-Änderung

und Gewichts-

veränderung

UKPDS: Effekt einer dreimonatigen Diätbei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes

Männer (n = 1.691) Frauen (n = 1.215)

● Gewicht - 4,6 kg - 4,4 kg

● Nüchtern-BZ - 54 mg/dl - 52 mg/dl

● HbA1c - 2,0 % - 1,8 %

Ausgangswert: HbA1c 9,0 %

UKPDS 45, Diabet Med 17, 2000

Risiko für psychiatrische unerwünschte Ereignisse unter der Einnahme von Rimonabant

http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4306b1-fda-backgrounder.pdf

Fazit (1)

● Orlistat, Sibutramin und Rimonabant erhöhen auch bei

Diabetikern die Chance auf das Erreichen einer

Gewichtsabnahme von mindestens 5 %.

● Wird dieses Ziel erreicht, so geht damit häufig eine

klinisch relevante Absenkung des HbA1c einher.

● Für eine signifikante, eigenständige Wirkung

unabhängig von der Gewichtsreduktion fehlen bisher

überzeugende Daten aus klinischen Studien.

Ein Antidiabetikum ist ein

Medikament, das den Blutzucker

und den HbA1c senkt.

Fazit (2)

● Unabhängig davon kann bei Typ-2-Diabetikern ein

Behandlungsversuch mit Orlistat, Sibutramin oder

Rimonabant sinnvoll sein, wenn der HbA1c nicht im

angestrebten Bereich liegt, speziell bei BMI 30 kg/m≥ 2.

● Wenn nach 3 Monaten keine Abnahme des Gewichts

um 4 kg oder des HbA1c um 0,5 % aufgetreten sind,

sollte ein Wechsel der Therapie erfolgen.

Relevante Mechanismen der Gewichtszunahmeunter antidiabetischer Therapie

● Korrektur der Katabolie

● Verbesserung der Stoffwechsellage ⇒ Abnahme der Glukosurie

⇒ Stoppen des permanenten Kalorienverlusts über den Urin

● antilipolytischer Effekt von Insulin (endogen und exogen)

● Stimulation der Lipogenese durch Insulin (endogen und exogen)

● Flüssigkeitsretention und Ödeme

● adipogener Effekt von Glitazonen (vermehrte Differenzierung

von Adipozyten)

● Stimulation des Appetits durch Hypoglykämie

Was ist ein Antidiabetikum ?

Ein Antidiabetikum ist ein

Medikament, das für die Behandlung

des Diabetes mellitus mit dem Ziel der

Blutzuckersenkung zugelassen ist.

SCOUT Trial PopulationSCOUT Trial Population● Age: 55 years or older● BMI:

– ≥ 27 kg/m2 and < 45 kg/m2 or– BMI 25 kg/m≥ 2 and < 27 kg/m2 with waist circumference 102 cm (males) or ≥ ≥

88 cm (females)

● CV risk: at least one of the following:

Type 2 Diabetes Mellitus with a history of at least 1 of the following:

Hypertension

dyslipidaemiaCurrent cigarette smoking

Diabetic nephropathy

Peripheral Arterial Occlusive Diseasedefined as:

Percutaneous transluminal angioplastyAmputation of foot or lower limb due to PAODSymptoms of intermittent claudication

Stroke (non-hemorrhagic)Coronary Artery Disease defined as:

Previous myocardial infarctionStable/unstable angina

PTCA, stent placement or CABGDocumented multivessel CAD

SCOUT-StudieSibutramine Cardiovascular Morbidity/Mortality Outcomes Study in

Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event

● Sibutramin vs. Placebo● Alter > 55 Jahre

● BMI 27 - 45 kg/m2 oder BMI 25 - 27 kg/m2 und

Taillenumfang bei Männern > 102 cm bzw. Frauen > 88

cm

– + KHK oder

– + St. n. Insult oder

– + pAVK oder

– + Diabetes mellitus Typ 2 mit Begleitkomplikationen● 2 Jahre Rekrutierung● ab Einschluß des letzten Patienten Laufzeit 3 Jahre

Erfolgskriterien für ambulante Adipositasprogramme

● 1 Jahr nach Beginn bei mindestens 50% der Teilnehmer eine Gewichtsabnahme

von wenigstens 5%, bei mindestens 20% der Teilnehmer eine

Gewichtsabnahme von wenigstens 10% (Intention-to-treat-Analyse!)

● Verbesserung von Adipositas-assoziierten Risikofaktoren (z. B. Hypertonie,

Dyslipidämie, Diabetes mellitus)

● Verbesserung des Gesundheitsverhaltens (gesunde Ernährung, regelmäßige

körperliche Bewegung)

● Steigerunq der Lebensqualität

Hauner et al., Akt Ernaehr Med 25, 2000

Evidenzbasierte Leitlinie:

Prävention und Therapie der Adipositas

Deutsche Adipositas-Gesellschaft

Deutsche Diabetes-Gesellschaft

Deutsche Gesellschaft für Ernährung

Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin

Aktualisierte und ergänzte Version 2007

www.adipositas-gesellschaft.de

Rimonabant 20 mg

-0.8

-0.4

0.0

0

Wochen

Verä

nder

ung

HbA

1c

(%)

2412 36 52

-0.6

-0.2

0.2

-0.6 ± 0.1 %

0.1 ± 0.1 % Placebo7.3%

6.7%

Effekt von Rimonabant auf den HbA1c- in der RIO-Diabetes-Studie

Scheen et al., Lancet 368, 2006

● 1.047 Patienten mit Typ-2-Diabetes● vorbehandelt mit Metformin oder Sulfonylharnstoff

Was ist ein Antidiabetikum ?

Effektivität von Orlistat bei Typ-2-Diabetikern

Gepoolte Analyse aus 7 Studien mit Orlistat:

Placebo (n = 1.230) Orlistat (n = 1.249)

● HbA1c - 0,27 % - 0,69 %

Ruof et al., Int J Obes 29, 2005

Pharmakotherapie zur Gewichtsreduktion bei Typ-2-Diabetes

● Orlistat: - 2,0 kg (95 % CI - 1,3 kg bis - 2,8 kg)

● Sibutramin: - 5,1 kg (95 % CI - 3,2 kg bis - 7,0 kg)

Cochrane Review: RCTs bis 5/2004 mit Orlistat (n = 2.036 eingeschlossene Patienten) bzw. Sibutramin (n = 1.047)

Norris et al., Cochrane Database Syst Rev, 2005

RIO-Diabetes-Studie mit Rimonabant (n = 1.047 Typ-2-Diabetiker)

● Rimonabant: - 3,9 kg (Placebo-korrigiert)

Scheen et al., Lancet 368, 2006

Wirksamkeit von Sibutramin

Sibutramin: - 4,3 kg (95 % CI: - 3,6 kg bis - 4,9 kg)

- 4,6 % (95 % CI: - 3,8 % bis - 5,4 %)

Metaanalyse: zusätzliche Gewichtsabnahme in kg bzw. in % des Ausgangsgewichtsim Vergleich zu Placebo über 1 Jahr,n = 5 Studien

Cochrane Database Syst Rev, 2004

Unterschiedliche Interpretation der Verläufe von Blutzucker und Körpergewicht unter medikamentöser Therapie

- 8 - 4 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 4 4 4 8 5 2 5 6 6 0 6 4 6 8 7 2

Nü

chte

rn-B

lutz

uck

er in

mg

/dl

Wochen Behandlung

Natürlicher Verlauf von Blutzucker oder Körpergewicht

Kö

rper

gew

ich

t in

kg110

100

90

80

200

160

120

80

medikamentöse Therapie

Zielbereich

Effekt von Sibutramin in Kombination mit Mahlzeitenersatz bei Typ-2-Diabetikern

Diabetes Care 26, 2003

Studiendauer: 1 Jahr, n = 61 Patienten10-15 mg Sibutramin + intermittierender Mahlzeitenersatz vs. Standardtherapie

Effekt von Sibutramin in Kombination mit Mahlzeitenersatz bei Typ-2-Diabetikern

Diabetes Care 26, 2003

HbA1c Korrelation HbA1c zu Gewichtsabnahme

Gewichtszunahmeunter antidiabetischer Therapie

Faustregel:

1- 2 kg Gewichtszunahme

pro 1 % HbA1c-Absenkung

Ernährung Bewegung Medi-kamente+ + +

Basisprogramm: bei BMI > 30 bzw. BMI > 25 + Risikofaktoren

Ziel: Gewichtsabnahme 5 % in 3 Monaten, 10 % in 6 Monaten

bei BMI > 30 bzw.BMI > 27 + Risikofaktoren,wenn nach 3 MonatenBasisprogrammGewichtsabnahme < 5 kg

I II III IV

Therapie der Adipositas

Verhaltens-therapie

Nach Leitlinie Prävention und Therapie der Adipositas, 2006

Cannabinoid-Rezeptoren, Endocannabinoide

E

LL

M

472

1

1

360

1990: CB1-Rezeptor1993: CB2-Rezeptor

CB1

CB2

7-Transmembran-Rezeptoren

NO H

O

H

Anandamid

1992

2-Arachidonoyl-Glycerin

1995O

OH

O O H

Lipide

Expression der Cannabinoid-Rezeptoren • Cortex, Hippocampus• Nucleus Accumbens• Basalganglia• Hypothalamus• Cerebellum• Rückenmark• Spinalganglia• Enterisches Nervensystem• Sensorische Endigungen im Magen-Darm-Trakt

• Fettzellen• Leberzellen• Muskelzellen• Endothelzellen

• Immunzellen and Gewebe: T-Zellen, B-Zellen, Milz, Mandel und aktivierte Mikroglia-Zellen

• Neuronen im Stammhirn• Keratinozyten

CB2

CB1mRNA

Gewichtsreduktion 5% nach 1 Jahr≥

0

20

40

60

Proz

ent (

%)

19,5%

58,4%

Plazebo

Rimonabant 20 mg

50,9%

19,2%

p<0,001

20,0%

48,6%p<0,001

p<0,001 p<0,001

14,5%

49,4%

ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward

Van Gaal. Lancet. 365: 1389-1397; Pi-Sunyer F. X., JAMA. 2006; 295(7): 761-775; Després J-P, NEJM. 2005; 353: 2121-2134; Scheen A, Lancet 368: 1660-72, 2006

Gewichtsreduktion 10% nach 1 Jahr≥

0

5

10

15

20

25

30

35

Pro

zen

t (%

)

8,5%7,3% 7,2%

25,2%27,4%

32,6%

p<0,001

p<0,001

p<0,001

Plazebo

Rimonabant 20 mg

p<0,001

16,4%

2,0%

ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward

Van Gaal. Lancet. 365: 1389-1397; Pi-Sunyer F. X., JAMA. 2006; 295(7): 761-775; Després J-P, NEJM. 2005; 353: 2121-2134; Scheen A, Lancet 368: 1660-72, 2006

RIO-Diabetes: Patienten, die nach 1 Jahreinen HbA1c-Wert < 6,5% erreichten

05

101520253035404550

% d

er P

atie

nten

Plazebo Rimonabant 20 mg

20,8%

42,9%

n=317 n=315

p<0,001ITT, LOCF

ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward Scheen et al., Lancet 368, 2006

RIO-Diabetes:Effekt von Rimonabant auf den Blutdruck

Van Gaal et al., Poster ESH 2006

Effekte von Pioglitazonin der PROactive-Studie

Pioglitazongruppe vs Kontrollgruppe:

● HbA1c - 0,5 %

● HDL-Cholesterin + 8,9 %

● LDL/HDL-Ratio - 5,3 %

● Triglyzeride - 13,2 %

● RR systolisch - 3,0 mm Hg

● Körpergewicht + 4,0 kgDormandy et al., Lancet 366, 2005

RIO-Diabetes: Unerwünschte Arzneimittelwirkungenbei > 5% der Patienten jeder Gruppe

n=339

Rimonabant 20 mg

n=358

Rimonabant5 mg

n=348

Plazebo

8.89.88.0Arthralgie

5.01.1 2.6 Angstzustände

5.35.33.7Müdigkeit

5.31.4 1.7Hypoglykämie

5.9

7.1

7.4

9.1

12.1

3.9

6.1

6.1

3.1

6.1

2.3

6.9

6.6

4.9

5.7

Vomitus

Rückenschmerzen

Diarrhoe

Schwindel

Übelkeit

nach Scheen et al., Lancet 368, 2006

Fallbeispiel 1:Verbesserungen, die mit Rimonabant möglich sind

vor Rimonabant

90 kg99 cm

32 kg/m2

7,5 %43 mg/dl

213 mg/dl

Parameter

GewichtTailleBMIHbA1c

HDL-CTriglyzeride

nach 1 Jahr mit Rimonabant

85 kg94 cm

30 kg/m2

6,9 %50 mg/dl

194 mg/dl

Diese Ergebnisse sind typisch für Patienten, die in RIO Diabetes eingeschlossen waren.

Körpergewicht und Fettverteilung in der ADOPT-Studie: Rosiglitazon vs. Metformin vs. Glibenclamid

Kahn et al., N Eng J Med 355, 2006

ControlControl All Sibutramine PatientsAll Sibutramine Patients <5%<5% >10%>10%

Abbott Laboratories data on file – Diet alone and Metformin 1 yr studiesAbbott Laboratories data on file – Diet alone and Metformin 1 yr studies

-0.8-0.8

-0.6-0.6

-0.4-0.4

-0.2-0.2

0.00.0

Cha

nge

in H

bAC

hang

e in

HbA

1c1c (

%)

(%

)

p<0.046p<0.046

p<0.054p<0.054

p<0.003p<0.003

RespondersResponders

(n)(n)

Meta-analysis Meta-analysis –– HbA HbA1c1c Changes in Changes in PatientsPatientswith Type 2 Diabetes at 12 Months (Completers)with Type 2 Diabetes at 12 Months (Completers)

5-10%5-10%

(150)(150) (141)(141) (49)(49) (56)(56) (36)(36)

Pharmakotherapie zur Gewichtsreduktion bei Typ-2-Diabetes

● Orlistat: - 2,0 kg (95 % CI - 1,3 kg bis - 2,8 kg)

● Sibutramin: - 5,1 kg (95 % CI - 3,2 kg bis - 7,0 kg)

Cochrane Review: RCTs bis 5/2004 mit Orlistat (n = 2.036 eingeschlossene Patienten) bzw. Sibutramin (n = 1.047)

Norris et al., Cochrane Database Syst Rev, 2005

RIO-Diabetes-Studie mit Rimonabant (n = 1.047 Typ-2-Diabetiker)

● Rimonabant: - 3,9 kg (Placebo-korrigiert)

Scheen et al., Lancet 368, 2006

Erfolgskriterien für ambulante Adipositasprogramme

● 1 Jahr nach Beginn bei mindestens 50% der Teilnehmer eine Gewichtsabnahme

von wenigstens 5%, bei mindestens 20% der Teilnehmer eine

Gewichtsabnahme von wenigstens 10% (Intention-to-treat-Analyse!)

● Verbesserung von Adipositas-assoziierten Risikofaktoren (z. B. Hypertonie,

Dyslipidämie, Diabetes mellitus)

● Verbesserung des Gesundheitsverhaltens (gesunde Ernährung, regelmäßige

körperliche Bewegung)

● Steigerunq der Lebensqualität

Hauner et al., Akt Ernaehr Med 25, 2000

n=339n=358n=348

Rimonabant20 mg

Rimonabant5 mgPlazebo

97.1 ± 14.498.7 ± 15.1Gewicht (kg) 97.5 ± 15.1

5.1 ± 4.45.1± 4.45.0 ± 4.9Zeit seit Diabetesdiagnose (Jahre)

7.5 ± 0.87.5 ± 0.87.5 ± 0.9HbA1c (%)

89.188.088.5Rasse (% Kaukasier)

50 / 5048 / 5254 / 46Männer/Frauen (%)

34.1 ± 3.634.4 ± 3.634.2 ± 3.6BMI (kg/m2)

109.9 ± 10.5110.5 ± 10.9110.3 ± 11.1Taillenumfang (cm)

56.0 ± 8.555.9 ± 8.654.8 ± 8.6Alter (Jahre)

Mittelwert ±SD

Basisdaten bei RandomisierungBasisdaten bei Randomisierung

Responder-Raten unter Therapiemit Orlistat vs. Placebo über 2 Jahre

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

S j ö s t r ö m e t a l . , 2 0 0 0 R ö s s n e r e t a l . , 2 0 0 0 H a u p t m a n e t a l . , 2 0 0 0 D a v i d s o n e t a l . , 1 9 9 9

5 % O r l i s t a t 5 % P l a c e b o

Res

po

nd

er-R

ate

(%)

Rosiglitazon vs. Metformin vs. Glibenclamid:Gewichtsverlauf in der ADOPT-Studie

Kahn SE et al., N Engl J Med 355, 2006

Years

Treatment difference (95% CI)Rosiglitazone vs metformin, 6.9 (6.3 to 7.4); P<0.001Rosiglitazone vs glyburide, 2.5 (2.0 to 3.1); P<0.001

Rosiglitazone (n=1456)

Metformin (n=1454)

Glyburide (n=1441)

85122632646306834394117No. of Patients

0

88

90

92

94

96

98

100

0 1 2 3 4 5

Wei

gh

t (k

g)

Dauerhafte GewichtsreduktionDauerhafte GewichtsreduktionPlazebo

Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg

WochenLOCF

-1.4 kg ± 0.2

-2.3 kg ± 0.2

-5.3 kg ± 0.3

0 284 12 20 36 44 52-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF-8,0

-7,0

-6,0

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF

p<0.001

Gew

icht

(kg)

-8

-7

-6

-5

-3

-2

-4

-1

0

Completers: Plazebo: - 1,9 kg 5 mg : - 2,8 kg (ns) 20 mg : - 6,1 kg (p<0,001)

ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward

Erreichte GewichtsreduktionErreichte Gewichtsreduktion

0

10

20

30

40

50

14,5 %

21,7 %

49,4 %

Plazebo Rimonabant5 mg

Rimonabant20 mg

≥ 5% Gewichtsabnahme

0

10

20

30

2,0%

6,2%

16,4 %

Plazebo Rimonabant5 mg

Rimonabant20 mg

≥ 10% Gewichtsabnahme

p<0,001

p<0,001

p=0,009

Completer: Plazebo: 19,5 % 5 mg : 27,2 % (ns) 20 mg : 55,9 % (p<0,001)

Completer: Plazebo: 3,0 % 5 mg: 8,2 % (p=0.02)

20 mg: 21,4 % (p<0,001)

ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward

n=138n=140

Rimonabant20 mg

Plazebo

96.6 21.196.3 21.0

1.3 0.91.3 1.1Zeit seit Diabetesdiagnose (Jahre)*

7.9 0.87.9 0.7HbA1c (%)*

57.8 10.555.5 10.4Alter (Jahre)*

53 / 4746 / 54Männer/Frauen (%)

34.4 6.634.6 6.9BMI (kg/m2)*

108.7 13.6108.8 14.8Taillenumfang (cm)*

8484Ethnie (% Kaukasier)

*Mittelwert SD

Demografische Daten bei StudienbeginnDemografische Daten bei Studienbeginn

Körpergewicht (kg)*

n=35n=36

8,9 0,58,9 0,3Studienbeginn

7,0 1,18,3 1,8Monat 6

-1,25 (0,36)Unterschied vs Plazebo (SEM)

-1,9 1,1-0,7 1,7Veränderung

Rimonabant20 mg

Plazebo% (MW SD)

Veränderung des HbA1c

bei Patienten mit HbA1c 8,5% zu ≥Studienbeginn

p = 0,009

0

10

20

30

40

50

60

Plazebo Rimonabant 20 mg

35.1

50.8

n=131 n=130

p=0.0122

HbA1c <7%

Patienten, die nach 6 Monaten einen HbAPatienten, die nach 6 Monaten einen HbA1c1c <7% und <7% und <6,5% erreichten<6,5% erreichten

% d

er P

atie

nten

ITT: Intention to treat LOCF*: Last observation carried forward

0

10

20

30

40

50

60

Plazebo Rimonabant 20 mg

16.023.8

p=0.0930

n=131 n=130

HbA1c <6,5%

*Werte nach Zusatzmedikation ausgeschlossen

Kör

perg

ewic

ht (k

g)

Ausgangswert 90 180 LOCF

- 2.8kg ± 0.4

-9-8-7-6-5-4-3-2-10

Studientage

Plazebo

- 6.7kg ± 0.5p<0.0001

Rimonabant 20 mg

ITT: Intention to treat LOCF*: Last observation carried forward

Reduktion des KörpergewichtsReduktion des Körpergewichts

*Werte nach Zusatzmedikation ausgeschlossen

- 0.3

- 0.8

p=0.0002

HbA

1c(%

)

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0Plazebo Rimonabant 20mg

*Nach 1 Jahr: HbA1c Rimonabant v. Plazebo: -0.7%, p<0.001

(MW ± SD)

Vergleich HbAVergleich HbA1c1c nach 6 Monaten nach 6 Monaten

ITT: Intention to treat LOCF: Last observation carried forward

- 0.1

- 0.6

p<0.001

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

Nach Monat 6*

HbA

1c(%

)

PlazeboRimonabant

20mg

*Werte nach Zusatzmedikation ausgeschlossen

Geringerer HbAGeringerer HbA1c1c….….

ITT: Intention to treat LOCF*: Last observation carried forward

- 0.3

- 0.8

p=0.0002

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

HbA

1c (%

)

Plazebo Rimonabant 20mg

plus Gewichtsreduktion

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

- 2.8

- 6.7

p<0.0001

Körp

erge

wich

t (kg

)

Plazebo Rimonabant 20mg

(MW ± SD)

Mittlere Gewichts-abnahme (%)

Hollander et al., Diabetes Care 21, 1998

-8

-6

-4

-2

0

-5 4 12 20 28 36 44 52Wochen

- 6,2 %

- 4,3 %

Diät + Placebo (n=159)

Diät + Orlistat (n=162)

p < 0,01

0

Effekt von Orlistat bei Typ-2-Diabetikern

Gew

ich

tsve

rän

der

un

g (

%)

Zeit (Monate)

122 8

1

Sibutramin 15 mg

-8

-6

1060 4

-4

-2Placebo

0

ANCOVA*** p<0.001

***

Gewichtsverlust mit Sibutramin 15 mg vs. Placebobei Typ-2-Diabetikern unter Therapie mit Metformin

nach McNulty et al, Diabetes Care 26, 2003

Pi-Sunyer. Circulation. 2005:111(13);1727

RIO-North America: Verhinderung einer erneuten Gewichtszunahme durch Langzeittherapie

Gewichtsveränderung (kg) seit Studienbeginn über 2 Jahre (Mittelwert +/- SEM)

-7,4 kg ± 0,4

-2,3 kg ± 0,5

-3,2 kg ± 0,4

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104 LOCF

Weeks

Wei

ght

chan

ge (

Kg)

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 LOCF

Wochen

Ver

änd

eru

ng

des

Gew

ich

ts (

kg) Plazebo

Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg/Plazebo

ITT, LOCF

Rimonabant 20 mg

Rimonabant 5 mg

Plazebo

Plazebo

Woche 104Woche 52EinschlussRandomisierung

Woche 0EinschlussRandomisierung

Woche - 4Woche - 6

Leichte Diät, Kalorienbedarf reduziert um 600 kcal/Tag

ScreeningPlazebo

Run-in Phaseeinfachblind

Behandlungsdauer: 1 oder 2 Jahre doppelblind

Plazebo

Rimonabant 5 mg

Rimonabant 20 mg

Wiederholte Randomisierung: RIO-North America

Rimonabant 20 mg

Rimonabant 5 mg

Plazebo

Plazebo

Studiendesign des RIO Programms

Pi-Sunyer F. X., JAMA. 2006; 295(7): 761-775

Aktuelles Studienprogramm zu Rimonabant

2005 2006 2007 2008 2009 2011

VICTORIA

CRESCENDO

AUDITOR

RAPSODI

RIO Diabetes

ADAGIO

Verbesserung kardiometabolischer

Risikofaktoren (HDL, Triglyzeride, HbA1c,

Taillenumfang)

Einfluß auf HbA1c (Behandlung mit

Insulin)

Einfluß auf Häufigkeit kardiovaskulärer

Endpunkte

Einfluß auf Atherosklerose-Progression

Einfluß auf die Progression von Prädiabetes zu

Diabetes mellitus Typ 2

Einfluß auf HbA1c (Primär-

therapie)

Einfluß auf Dyslipidämie

ARPEGGIO

RIO Europe

RIO Lipids

RIO North America

SERENADE

Einfluß auf viszerales

Fettgewebe

STRADIVARIUS

5 mg vs. placebo: p = 0.02520 mg vs. placebo: p < 0.001

5 mg vs. placebo: n. s.20 mg vs. placebo: p < 0.001

Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg

HD

L-C

ho

lest

erin

Ver

änd

eru

ng

(%

)

Wochen

0

5

10

15

20

25

30

0 12 24 36 52 LOCF Tri

gly

zeri

de

Ver

änd

eru

ng

(%

)

Wochen

-20

-15

-10

-5

0

5

10

0 12 24 36 52 LOCF

Veränderung von HDL-Cholesterinund Triglyzeriden in RIO-Lipids

HDL-Cholesterin Triglyzeride

RIO-Lipids: Unerwünschte Ereignisse > 5%mit Rimonabant

Jede Ausprägung – jedes EreignisJede Ausprägung – jedes Ereignis 81,6

n=342

82,3

n=345

86,7

n=3465 mg 20 mg

RimonabantPlazebo

NasopharyngitisKopfschmerzenÜbelkeitSchwindelgefühlGrippeInfektion der oberen AtemwegeAngstzuständeRückenschmerzenDiarrhöeGastroenteritisSchlaflosigkeitArthralgie

21,615,83,26,75,39,93,8

10,24,16,42,69,6

26,415,47,28,46,18,72,99,66,44,34,17,0

19,415,312,710,49,58,78,77,27,26,66,45,5

% % %

Ein Teil der Effekte von Rimonabant sind vermutlich nicht allein durch die Gewichtsreduktion zu erklären

Adiponektin (µg/mL)

Nüchterninsulin (µIU/mL)

HbA1c (%)

Triglyzeride (%)

HDL-C (%)

Parameter

1.5 (0.2)p<0.001

-2.74 (0.48)p<0.001

-0.67 (0.007)p<0.001

-14.0 (1.4)p<0.001

8.0 (0.6)p<0.001

Gesamter Behandlungs-effekt

1

0.85 (.21)p<0.001

-1.34 (0.51)p=0.018

-0.37 (0.007)p<0.001

-6.5 (1.4)p<0.001

3.6 (0.6)p<0.001

Gewichtsun- abhängiger Effekt

57%

49%

55%

46%

45%

% des Gesamteffektes, der nicht durch

Gewichtsverlust erklärbar ist / 1

Zusamenfassung der Ergebnisse einer ersten Analyse von metabolischen Parametern mit und ohne Adjustierung auf Gewichtsverlust, Mittelwert (SEM)

HDL-C und TG = RIO-North America, RIO-Europe, RIO-Lipids und RIO-DiabetesHbA1c = RIO-Diabetes Nüchterninsulin = RIO-North America, RIO-Europe, RIO-LipidsAdiponektin = RIO-Lipids

Das Endocannabinoid-System ist ein vielseitiges Signalsystem im Körper

aktiviert um ...aktiviert um ...

zu ruhenReduktion der Bewegungsaktivität

zu habituieren Modulation der Gedächtnisverarbeitung

zu schützenReduktion der neuronalen Aktivität

zu entspannen Reduktion von Schmerz. Reduktion der Körpertemperatur

zu essenInduktion des Essens, Aufbau von Fetten, Verstärkung des

Belohnungsverhaltens

Blockade des Endocannabinoid-Systems:Eine neue Strategie in der Behandlung

von Adipositas und Typ-2-Diabetes

Prof. Dr. Andreas Hamann

Diabetes-Klinik, Campus für Herz- und Gefäßmedizin, Bad Nauheimund

Abteilung Innere Medizin I und Klinische ChemieUniversitätsklinikum Heidelberg

RIO-Lipids: Steigerung von Adiponektin

Després et al., NEJM, 2005

0123456789

Ad

ipo

nek

tin

spie

gel

(µg

/mL

)

∆ 1,6 µg/mLp=0,001

Adiponektin

Plazebo Rimonabant20 mg

nach 1 JahrStudienbeginn

5,76,4

5,9

8,1

↑46 %

↑17 %

Mehr Informationsbedarf ?

www.adipositas-gesellschaft.de

www.adipositasspektrum.de

www.diabetes-klinik-bn.de

CB1-defizient Mäuse zeigenreduzierte Empfindlichkeit

auf Zucker-Belohnung

Sanchis-Segura C et al, Psychopharmacology 2004;176:223–232

TestVer

stär

ktes

Heb

elp

ress

en/

30 m

in

WT

CB1-KO

Sucrose Stückchen

(/Ratte)

1,0 ± 0.4**

1,6 ± 0.2**

2,1 ± 0.2

3,1 ± 0.4

3,0 mg/kg

1,0 mg/kg

0,3 mg/kg

Kontrolle

Rimonabant

Arnone M et al, Psychopharmacology 1997;132:104–106

Rimonabant reduziert die Aufnahme

von “Genussnahrung”

**p<0,01

CB1-Blockade verringert Verlangennach Genussnahrung

2-A

rach

idon

oyl-G

lyce

rin(n

mol

/g T

rock

enge

wic

ht)

0

5

10

15

20

Ad libitum (control)Essen Gesättigt Hungrig

Hypothalamus

*

Hypothalamische Endocannabinoid-Mengen

Kirkham TC et al, Br J Pharm 2002;136:550–557

*p<0,05

*

Endocannabinoid-Mengen hoch, wenn hungrig

Eigenschaften der Endocannabinoide:Biochemie

• werden schnell wieder abgebaut (durch Enzyme)

• werden bei Bedarf (nach Stimulation) synthetisiert

(werden nicht in Vesikeln aufbewahrt !)

(daneben auch konstitutive Produktion möglich)

• sind Lipide

(Arachidonsäure-Abkömmlinge, ähnlich Prostaglandinen)

CB1-Rezeptor-Aktivierung durch Endocannabinoideim Hypothalamus stimuliert die Nahrungsaufnahme:

Blockade durch Rimonabant

Jamshidi N et al. Br J Pharmacol. 2001;134:1151–1154

Ku

mu

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run

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(g/1

00 g

Kö

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gew

ich

t)

--30

5030--

50Rimonabant (µg)Anandamid (ng)

----

*

0,0

1,5

1,2

0,9

0,6

0,3

2,1

1,8

*p<0,001

Bisherige Optionen bei der Pharmakotherapie von Adipositas

● Orlistat: - 2,7 kg (95 % CI - 2,3 bis - 3,1 kg)Padwal et al., Int J Obes 27, 2003

● Sibutramin: - 4,5 kg (95 % CI - 3,6 bis - 5,3 kg)Arterburn et al., Arch Intern Med 164, 2004

Metaanalysen: zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo über 1 Jahr