23 ZNS Metastasen
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ZNS-Metastasen beim
Mammakarzinom
Diagnostik und Therapie primärer
und metastasierter Mammakarzinome
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ZNS-Metastasen beim Mammakarzinom
Versionen 2003–2014:
Bischoff / Diel / Friedrich / Gerber /
Lück / Maass / Müller / Nitz / Jackisch /
Jonat / Junkermann / Rody / Schütz
Version 2015:
Jackisch / Huober
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Das Mammakarzinom ist zweithäufigste Ursache von
ZNS-Metastasen
In Autopsie-Kollektiven:
Parenchymale ZNS Metastasen: ~30 - 40 %
Leptomeningeale ZNS-Metastasen: 5 - 16 %
Stetig steigende Inzidenz (10 % 40 % )
Anstieg der Inzidenz verursacht durch:
Effektivere Behandlungsoptionen der extrazerebralen
Metastasen
Vermehrter Einsatz der MR-Diagnostik
Datenlage für Behandlung von ZNS-Metastasen des Mammakarzinoms
ist unbefriedigend, da Studien meist nicht Mammakarzinom-spezifisch.
Teilnahme an der deutschen Registerstudie zu ZNS-Metastasen
Mammakarzinom empfohlen.
ZNS-Metastasen beim
Mammakarzinom – Inzidenz
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Primärtumor:
Negativer Östrogenrezeptor-Status (Basalzell-Typ / triple
negativ)
Hohes Grading, hohes Ki-67
HER2 und / oder EGFR (HER1) Überexpression
ZNS-Metastasen sind häufiger Östrogenrezeptor-neg. und
überexprimieren häufiger HER2 und / oder EGFR
Keine Evidenz für Hirnmetastasen-Screening bei
asymptomatischen Patientinnen
ZNS-Metastasen beim
Mammakarzinom – Risikofaktoren
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Graded Prognostic Assessment (GPA)
Arbeitsblatt zur Abschätzung des
Mortalitätsrisikos bei Hirnmetastasen (BM)
Sperduto PW, J Clin Oncol 2012, 30:419-425
Subtype: Basal: triple negative; LumA: ER/PR positive, HER2 negative; LumB: triple positive;
HER2: ER/PR negative, HER2 positive. ECM, extracranial metastases;
ER, estrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; KPS, Karnofsky
performance score; LumA, luminal A; LumB, luminal B; PR, progesterone receptor.
Median survival by GPA:
GPA 0-1.0 = 3.4 months
GPA 1.5-2.0 = 7.7 months
GPA 2.5-3.0 = 15.1 months
GPA 3.5-4.0 = 25.3 months
0 0.5 1 1.5 2 Score
Prognostic Factor
KPS < 50 60 70-80 90-100 n/a ____
Subtype Basal n/a LumA HER2 LumB ____
Age, years > 60 < 60 n/a n/a n/a ____
Sum total ____
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Multivariate analyses of significant factors associated with
survival after WBRT
• OS in 1, 2 and 3 years was 33.4 %, 16.7%, and 8.8 %
• Median survival time by Recursive partitioning analysis (RPA) class in
months: Class I: 11.7, class II: 6.2 and class III: 3.0
VARIABLE P HR (95%-confidence interval) SURGICAL RES <0.0001 4.34 2.5 7.14 SINGLE METASTASES 0.14 1.08 0.97 1.21 KPS >= 70 0.55 1.31 0.55 3.23 BRAIN MET SCORE (BS-BM) 0.58 0.63 0.12 3.29 RPA <0.0001 1.64 1.32 2.04 CONTR PRIM TU 0.66 0.92 0.63 1.34 NO EXCRANIAL MET <0.0001 2.38 1.63 3.44
Unabhängige Prognosefaktoren bei
Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms
Viani GA et al. BMC Cancer 2007, 7:53
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Hirnmetastasen (1–3 Läsionen)
WBRT + SRS Boost oder Neurochirurgie (vs. WBRT) 2a B ++ Verbessert lokale Kontrolle, aber nicht Überleben
SRS (<3 cm) oder Neurochirurgie +/- WBRT* 2b B ++
WBRT** 2b B +
Stereotactic fractionated RT (SFRT) 3b B +/-
Oxford / AGO
LoE / GR
SRS = stereotactic radiosurgery
WBRT = whole brain radiotherapy
In Einzelfällen kann auf die zusätzliche WBRT verzichtet werden. Zusätzliche
WBRT erhöht die lokale Kontrolle und Sypmtomkontrolle, nicht aber das
Überleben in allen Kohorten. Eine kombinierte Behandlung wird vor allem bei
Patientinnen mit singulären Metastasen und gutem Allgemeinzustand
empfohlen.
** Bei Patientinnen mit ungünstiger Prognose und / oder Allgemeinzustand
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Mögliche Entscheidungsfaktoren
Neurochirurgie vs. Stereotaktische
Radiochirurgie
Factors in favor of neurosurgery:
• Histological verification e.g. after a long recurrence-free interval
need for immediate decompression, life-threatening symptoms
• Tumor size > 3 cm not allowing stereotactic radiosurgery
• Surgically favorable location
Factors in favor of primary radiotherapy:
• No need for rapid decompression
• No need for histological verification
• Tumor location poorly amenable to surgery
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Adjuvant Whole-brain Radiotherapy Versus Observation After
Radiosurgery or Surgical Resection of One to Three Cerebral
Metastases: Results of the EORTC 22952- 26001 Study
2-year relapse rate after whole-brain radiotherapy (WBRT) versus
observation after surgical resection or radiosurgery
after surgical resection
(n=160)
after radiosurgery
(n=199)
WBRT observation WBRT observation
Local recurrence 27% 59%
(p<0.001)
19% 31%
(p=0.040)
New lesions 23% 42%
(p=0.008)
33% 48%
(p=0.023)
Kocher M. J Clin Oncol 2011, 29:134-141
•Only 12% of the patients had brain metastases from breast cancer.
•Overall survival was similar in the WBRT and observation arms
(median, 10.9 vs. 10.7 months, respectively; P = .89).
•Intracranial progression caused death in 44% patients in the OBS
arm and in 28% patients in the WBRT arm.
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Multiple Hirnmetastasen (> 3 Läsionen)
WBRT (supportiv Steroide*) 1a A ++
Prolongierte RT ( 1 Woche) 3b B ++
Radiochemotherapie 3b C +/-
Chemotherapie allein 3a D +/-
Corticosteroide allein 3a B +/- Bei Radioresistenz / Rezidiv: Chemotherapie allein 3a D +/-
Lapatinib +/- Capecitabin (HER2 pos. Fälle) 2b B +
T-DM1 (HER2 pos. Fälle) 2b B +
Erneute Strahlentherapie (falls möglich) 3a D +/-
Oxford / AGO
LoE / GR
*symptomadaptiert
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Mögliche Behandlungsstrategie für
Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms*
BM: brain met.
CT: chemotherapy
*Adapted from Bertolini F et al. CNS Oncology 2015;4(1):37-46
Controlled
extra-CNS
disease and
KPS ≥ 70
BM ≤ 3 BM > 3 Single BM
Extra-CNS
disease not
controlled or
KPS < 70
Controlled
extra-CNS
disease and
KPS ≥ 70
Extra-CNS
disease not
controlled or
KPS < 70
Controlled
extra-CNS
disease +
KPS ≥ 70
Surgery or
RS or SRT
± adjuvant
WBRT
SRT
± adjuvant
WBRT
± sequential
systemic CT
Surgery or
RS/SRT
± adjuvant
WBRT
± sequential
systemic CT
WBRT
± systemic
CT
WBRT
± surgery
± RS/SRT
± systemic
CT
RS: radiosurgery
SRT: stereotactic radiotherapy
WBRT: whole brain radiotherapy
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Systemische und symptomatische
Therapie von Hirnmetastasen
Fortsetzung der anti-HER2-Therapie im Falle einer
extrakranialen Remission 2c C +
Lapatinib + Capecitabin als initiale Behandlung
(HER2 pos. Fälle) 1b B +/-
Chemotherapie als alleinige Primärbehandlung 3 D -
Routinemäßiger Einsatz von Antikonvulsiva 3 C -
Glucocorticoide (nur wenn Symptome und / oder
Verdrängungseffekt) 3 C ++
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Leptomeningeosis carcinomatosa
Lokale Therapie
Aufgrund der schlechten Prognose einer Leptomeningeosis carcinomatosa
sollte auch rein symptomatische Therapie erwogen werden, insbesondere
bei Patientinnen mit schlechtem Allgemeinzustand
Intrathekale oder intraventrikuläre Therapie
MTX 10-15 mg 2-3x/ Woche (+/- Folsäure-Rescue) 2b B ++
Liposomales Cytarabin 50 mg, q 2w 3b C ++
Thiothepa 3b C +
Steroide 4 D +/-
Trastuzumab (HER2 pos. Fälle) 4 C +/-
Radiotherapie
Fokal (bei größerem Tumorvolumen) 4 D +
WBRT 4 D +
Neuroaxe (disseminierte spinale Herde ) 4 D +/-
Oxford / AGO
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