B-Zelldepletion als neue therapeutische Möglichkeit bei Autoimmunerkrankungen

Ulf WagnerMedizinische Klinik IISektion RheumatologieUniversität Leipzig

Einleitung

Die rheumatoide Arthritis ist eine chronische Autoi mmunerkrankung mit einer deutlichen genetischen Prädisposition

Konkordanzstudien von eineiigen Zwillingen:30%ige genetische Kontribution zur Äthiopathogenese

ca.50% des genetischen Risikos ist auf dem HLA-Locu s lokalisiert

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Extra-artikuläre Manifestationen der RA Tenosynovitis der Beugesehnen

Extra-artikuläre Manifestationen der RA Episkleritis

Rheumatoide Vaskulitis - Purpura

NNT für ACR 50 nach 12 MonatenEtanercept 4 (3 – 6)Adalimumab 4 (3 – 6)Infliximab standard dose 8 (4 – 66)Infliximab double dose 4 (3 – 11)

TNF-Inhibitoren sind äußerst wirksam, doch selbst bei früher RA zeigen weniger als zwei Drittel der Patienten ein ACR 50 Ansprechen

Kristensen LE et al, Scand J Rheumatol 36: 411, 2007Moreland L. Arthritis Res Ther 2005

Warum brauchen wir neue Therapien?

Interaktionen im entzündeten Gelenk

Choy NEJM 2001

Choi and Panayi, NEJM 2001

OPG-Blockade

CD4-Zell-Therapie:anti-CD4anti-CD5,7anti-CD52

anti-CD25,anti-CTLA4,Vβ3,14,17 Pept. vacc.

anti-CD20anti-CD20

Immunologische Synapse in der Synovialmembran:T-Zellen und B-Zellen

H&E CD4

CD8 CD20

Wagner UG, Kurtin PJ, Wahner A, Brackertz M, Berry DJ, Goronzy JJ, Weyand CM.

J Immunol. 1998 Dec 1;161(11):6390-7.

“Echte” Keimzentren enthalten ein Netzwerk

follikulärer dendritischer Zellen

Antikörper gegen cyclisches citrulliniertes Peptid (CCP)

�AK der Klasse IgG

�Sensitivität 40-80 % (RF: 79 %)

�Spezifität ~97 % (RF: 62 %)

�z.T. schon Jahre vor Erkrankung vorhanden

Anti-CCP before clinical onset of RA (Sweden)

Anti-CCP can be detected years before appearance of the first symptoms

83 early RA patients, all were former blood donors

serum samples available from bloodbank from up to 10 years before onset of first symptoms

Rantapäa-Dahlqvist et al.

Arthritis Rheum 2003

Rauchen induziert Citrullinierung inBronchial-Epithel-Zellen

Neues Modell

Interaktion Rauchen/HLA DR

anti-CCP AK (+) anti-CCP AK (-)

Klareskog et al.Annu Rev Immunol. 2008

1.Phase: Immunreaktion

Klareskog et al.Annu Rev Immunol. 2008

2.Phase: Pathologische Immunreaktion

Klareskog et al.Annu Rev Immunol. 2008

3.Phase: Chronische RA

Klareskog et al.Annu Rev Immunol. 2008

Bimodal Distribution of CD19+ B cell counts in patients with rheumatoid arthritis

Percentage of CD19+ B cells from total peripheral lymphocytes

0 10 20 30 40

num

ber

of p

atie

nts

0

2

4

6

8

10

12

Wagner et al., Arthritis research, 2002;4(4):R1

abso

lute

B c

ellc

ount

The size of the CD19+ B cell compartment is dependent on HLA DRB1

SE negativ SE positive controls0

5

10

15

20

25

n=27 n=67 n=30

p=0.05

p<0.001 p=0.02

abso

lute

B c

ell c

ount

Characterization of patients with diminished CD19 percentages

time point [months]

0 12 24 48 720 12 24 48 72

CR

P le

vel [

mg/

l]

0

10

20

30

40

50

60

CD 19 low

patients

CD19 high

patients

*** **

Characterization of patients with diminished CD19 percentages

time point [months]

0 12 24 48

RF

IgA

tite

r [IU

/ml]

020406080

100120140160

CD19 low patients (n=36)

CD19 high patients (n=34)

0 12 24 48

RF

IgM

tite

r [IU

/ml]

0

100

200

300

400

500

* *****

B cell count and coronary flow reserve

normal CFR pathological CFR

p=0.028

Relevanz von B-Zellen für dierheumatoide Arthitis

� Rheumatoide Synovialmembran enthält B-zelluläre Keimzentren

� Anti-CCP-Antikörpernachweis ist prädiktiv für die Entwicklung einer RA und klinisch relevant für die Prognose des zu erwartenden Verlaufs

� Patienten mit erniedrigten B-Zell-Zahlen scheinen schweren Verlauf zu erleiden

B-Zell Aktivierung

CGOBBLyS = B Lymphocyte activating factor

Anti B-Zellen gerichtete Therapie

• Rituximab

• Ocrelizumab = anti-CD20 Antikörper

• Epratuzumab = anti-CD22 Antikörper

• Atacicept = anti-BlyS Antikörper

• TRU-015 = Polypetid, bindet an CD20

• HuMax = anti-CD20 Antikörper

• BR3-Fc = Fusionsprotein, Prinzip wie

Etanercept

Auto-Antikörper-produktion

Zytokin-sekretion

Choy, Panayi. N Engl J Med 2001;344:907–916; Dörner, Burmester. Curr Opin Rheumatol 2003;15:246–252; Shaw, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl. 2):ii55–59; Takemura, et al. J Immunol 2001;167:4710–4718; Edwards, et al. Immunology 1999;97:188–196

Antigen-präsentation

Als hochwirksame Antigen-präsentierende Zellen können B-Zellen bei RA entscheidend zur T-Zellaktivierung beitragen

Autoreaktive B-Zellen produzieren Auto-Antikörper, die den Krankheitsprozess bei RA vorantreiben können

Aktivierte B-Zellen könnenZytokine produzieren, deren pro-inflammatorische Wirkung bei RA bekannt ist

Die Rolle der B-Zellen bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis

Wirkmechanismus von Rituximab

Silverman, Weisman. Arthritis Rheum 2003;48:1484–1492; Silverman, Carson. Arthritis Res Ther 2003; Lund et al. Curr Dir Autoimmun 2005; Duddy et al. J Immunol 2004

Zellvermittelte Zytotoxizität

Komplementvermittelte B-Zell-Lyse

Apoptose

CD20+ B cell depletion in the appendix following rituximab treatment

28yo patient with SLE and thrombocytopenia,treated with rituximab

Acute appendicitis Normal appendix

Paran et al., Arthritis and rheumatism 2006

no differences between the

doses

2.31

0.99

1.32

1

0.410.59

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Total Genant-modifiedSharp score

Joint space narrowing Erosion score

Placebo (n=184)Rituximab (n=273)

p=0.0006

p=0.0046

p=0.0114

Mea

n T

SS

cha

nge*

Primary analysis: Radiographs within time window, linear extrapolation from Week 24 for missing values*At Week 56

Rituximab verringert radiologischeProgression in TNF Versagern

CGOB

Rituximab

• mittel bis schwere RA

• offene Fragen

• minimal effektive Dosis

• Strategie, Wiederholung, Kombinationstherapie

• Prädiktoren für Ansprechen

• Langzeiteffektivität bei Wiederholung

• Rolle bei anderen rheumatologischen Erkrankungen

• Sicherheitsaspekte bei B-Zelldepletion

• Schwangerschaft

• Impfungen

Consensus Statement Biologika 2007

Zusammenfassung

• pathogenetisch orientierte Therapieprinzipien sind weiter im Kommen

• Biologika werden bei weiteren Erkrankungen eingese tzt

• gezieltere Eingriffsmöglichkeiten stehen zu erwart en

• eine Ausweitung des Arsenals und bessere Indikatio nstellung steht zu

erwarten

CGOB

Bimodal Distribution of CD19+ B cell counts in patients with rheumatoid arthritis

Percentage of CD19+ B cells from total peripheral lymphocytes

0 10 20 30 40

num

ber

of p

atie

nts

0

2

4

6

8

10

12

Wagner et al., Arthritis research, 2002;4(4):R1

abso

lute

B c

ellc

ount

The size of the CD19+ B cell compartment is dependent on HLA DRB1

SE negativ SE positive controls0

5

10

15

20

25

n=27 n=67 n=30

p=0.05

p<0.001 p=0.02

abso

lute

B c

ell c

ount

Characterization of patients with diminished CD19 percentages

time point [months]

0 12 24 48 720 12 24 48 72

CR

P le

vel [

mg/

l]

0

10

20

30

40

50

60

CD 19 low

patients

CD19 high

patients

*** **

Characterization of patients with diminished CD19 percentages

time point [months]

0 12 24 48

RF

IgA

tite

r [IU

/ml]

020406080

100120140160

CD19 low patients (n=36)

CD19 high patients (n=34)

0 12 24 48

RF

IgM

tite

r [IU

/ml]

0

100

200

300

400

500

* *****

B cell count and coronary flow reserve

normal CFR pathological CFR

p=0.028