CMV-Prophylaxe:Neue Ergebnisse von IMPACT und VIPP

15. Transplantations-WorkshopHinterzarten, 06.-08. Dezember 2013

Ingeborg A. HauserUniversitätsklinikum Frankfurt, Goethe Universität Frankfurt

Funktionsbereich Nephrologie

Vielen Dank für die freundliche Reisekostenunterstü tzung an die Firma Novartis GmbH

CMV-Prophylaxe

• Einleitung Prophylaxe

• IMPACT: D+/R- High Risk

• VIPP: R+ Moderate Risk

• Guidelines und Cochrane Analyse 2013

• Neue Aspekte 2013: ATC und published data

Infektionsraten im 1. Jahr nach NTX 1995-2002

Snyder /Kasiske et al.: Kidney Int 2009:

CMV-Infektionen sind die häufigsten Virusinfektionen nach Nierentransplantation

Modified from Fishman & Rubin, NEJM, 1998

Time after KDTx in months

0 1 2 3 4 5 6 7

HSV

CMV

EBV, VZV, HHV8 Polyoma

KDTx

CMVCMV

without prophylaxis

Late onset DiseaseLongterm phase

Auftreten einer symptomatischen CMV-Infektion oder -Erkrankung nach NTX und PNTX abhängig vom Serostat us

ohne Prophylaxe

nach B. N. Becker et al. 2002 Transplantation 39: 1088-1095

D/R-Status CMV-Erkrankung

D pos./ R neg. (n=349) 68%

D pos./ R pos. (n=423) 33%

D neg./ R pos. (n=279) 13%

D neg./ R neg. (n=373) 4%

Warum treten CMV -Infektionen nach Transplantation gehäuft auf?

• Primärinfektion (Serologie: D +/ R -) oder Viren können mit dem Organ übertragen werden

• Latente Viren werden apparent bei T-Zell-Defizienz

Abstosssung

ImmundefizienzInfektionen und Tumore

Immunsuppression

CMV- Erkrankung nach TransplantationCMV-Syndrom bzw. organinvasive Erkrankung:

Klinische Symptome und Laborparameter

• Fieber (CRP normal oder nur leicht erhöht)

• Allgemeine Schwäche,

• G-I-Beteiligung: Kolitis, Hepatitis, Pankreatitis

• Interstitielle Pneumonie : Risiko der Superinfektionen

• Kopfschmerzen->Encephalitis

• Leukopenie, Thrombopenie

CMV-Pneumonie mit Pneumocystis Superinfektion

Therapie: Hydrocortisonperfusor und Pausieren aller weiteren Immunsuppressiva,spezifische antibiotische & antivirale Therapie,

Entlassung mit 2-fach IS CsA/Steroide 4 Wochen spät er

CMV-Dickdarmentzündung mit blutigen Durchfällen, hohem Fieber trotz Ganciclovir Therapie

Detektion einer GCV-Resistenz bei fehlendem Ansprechen der Therapie

Wirkmechanismen der anti-CMV Therapie

L. Naesens et al ., 2001, Herpes, 7: 12-15

Foscarnet

Ganciclovir

Cidofovir

Diagnostik und Therapie der CMV -Infektion

• Diagnostik

– quantitative CMV-PCR aus peripherem Blut

– alternative pp 65 antigen im Blut

– Biopsie bei Kolitis

• Therapie

– spezifische Therapie mit Ganciclovir i.v oder Valganc iclovir p.o. (adaptiert an Nierenfunktion)

– Reduktion der Immunsuppression

– CMV-spezifische Immunoglobuline i.v. bei Pneumonitis

Updated Int. Consensus Guidelines on the management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation by CN Kotton et al., Transplantation 2013, pp333;

JA Fishman et al.

Dosierung von Valganciclovir zur Therapie und Prophy laxe der CMV-Infektion

in Abhängigkeit von der Nierenfunktion

Prophylaxestudien

CMV-Erkrankung nach Transplantation verhindern durch Prävention

• Prophylaxe:antivirale Medikation in halber therapeutischer Dosis

(Valganciclovir) bei CMV-Risiko ohne Virusnachweis

• Präemptive Therapie:antivirale Therapie bei positiver Virusreplikation, d.h. positiver CMV-PCR (>400 Kopien) ohne Krankheitssymptome; CMV-PCR Screening erforderlich!

CMV - Prophylaxe mit Valacyclovir: Häufigkeit und Zeit bis zum Auftreten einer CMV-Erkr ankung

D. Lowance et al., 1999, N Engl J Med 340:1462-70

(D+/R-)

(Kaplan-Meier analysis)

CMV - Prophylaxe mit Valgancyclovir vs oralem Ganciclovir bei solid Organtransplantierten (D+/R -):

Zeit bis zur CMV Erkrankung

Prophylaxis Period

25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350

Pat

ient

s w

ith n

o C

MV

dis

ease

(%

) 100

20

40

90

30

50

70

0

10

80

60

Time (days)

0

Valganciclovir

Ganciclovir

Paya C et al. Am J Transplant 2004; 4:611-20.

n = 364

Hodson et al. Lancet 2005

Vorteile der CMV Prophylaxe für die Hochrisikogruppe: Metaanalyse

Indirekte Effekte der CMV -Prophylaxe auf andere Infektionen und den Immunstatus

JA Fishman et al.

Indirekte Effekte der CMV Infektion nach solider Organtransplantation

Indirect cellular effects

Vasculopathy

PTDM?

Transplant-

rejection/

- damage

(acute, chronic)

Systemic

Immuno-

suppression

Increased risk of

opportunistic

infections

Malignant diseases,

EBV-associated

PTLD

cytokines,

chemokines,

Growth factors,

Systemic infections,

Immunomodulatory effects

Mdified based on Kotton CN und Fishman JA, J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1758-1774; Fishman JA, N Engl J Med 2007; 357: 2601-14; Vitko S et al. Am J

Transplant 2004; 4: 626-635; Hjelmesaeth J et al., Diabetologica 2004, 47: 1550- 1556; C Courivaud et al; JID 2013, A. Egli et al; C ID 2012:1678

CMV-Infektionen sind die häufigsten Virusinfektionen nach Nierentransplantation

Modified from Fishman & Rubin, NEJM, 1998

Time after KDTx in months

0 1 2 3 4 5 6 7

HSV

CMV

EBV, VZV, HHV8 Polyoma

KDTx

CMV

without prophylaxis

Late onset Diseaseafter prophylaxis

Verlängerte CMV -Prophylaxe in CMV Hochrisikopatienten

IMPACT Improved Protection Against Cytomegalovirus

Prophylaxe mit Valganciclovir in Hochrisikopatienten (D+/R-):

3 vs. 6 Monate Prophylaxe nach NTX

IMPACT Study design

• Assessments up to 2 years included;– CMV disease – BPAR, patient and graft survival– CMV seroconversion (IgG or IgM)

Valganciclovir900 mg qd*

Valganciclovir 900 mg qd*

Valganciclovir 900 mg qd*

Placebo

100 days 200 daysRandomisation

1 year

VGCV100 days

VGCV200 days

* dose adjusted for renal function

2 years

post transplant

Transplantation 2010 Dec; 90(12): 1427-31.

Transplantation 2010 Dec; 90(12): 1427-31.

Signifikant reduzierte Inzidenz der CMV -Erkrankung unter einer VGCV -Prophylaxe von 200 Tagen

Humar A et al. Am J Transplant 2010; 10:1228-37.

IMPACT Trial Results:Incidence and time to onset of CMV-disease

200 days

100 days

Most common AEsOverall occurence of leukopenia and neutropenia was low

AE; n (%) VGC – 100 daysn = 164

VGC– 200 daysn = 156

Leukopenia 43 (26) 59 (38)

Diarrhoea 43 (26) 49 (31)

Peripheral oedema 35 (21) 30 (19)

Urinary tract infection 26 (16) 34 (22)

Anaemia 30 (18) 24 (15)

Neutropenia 25 (15) 23 (15)

Tremor 19 (12) 26 (17)

Constipation 25 (15) 14 (9)

Leukopenia led to discontinuation of Valganciclovir (VGC) in only 7 patients (4%) in the 200 days group, and 1 p atient (<1%) in the 100 days group

Humar A et al. Am J Transplant 2010; 10:1228-37.

Ganciclovir-resistance mutations were detected at low rates in both treatment groups

Known resistance mutations detected in 3 patients ( 4.6 - 4.9%) in each treatment group

Chou S et al. Transplantation 2010; 90:1409-13.1Chou S et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 2710-15.

Treatment Group Gene Mutation Reduction in VGCSusceptibility

VGC – 100 days UL97 M460V 8-fold

UL97 C592G 3-fold

UL97 C592G 3-fold

VGC – 200 days UL97 M460V 8-fold

UL97 C603W 8-fold

UL54 P522S 3-fold

Zusammenfassung IMPACT -STUDIE

• Eine Verlängerung der Valganciclovir Prophylaxe von 100 auf 200 Tage reduziert hoch-signifikant

– die Inzidenz von CMV Erkrankung

– aktiver CMV Infektion

– die Viruslast

– <5% Resistenzentwicklung

– kosteneffektiv

• Nebenwirkungen auf das blutbildene System sind v.a. Leukopenien aber in bd. Gruppen nicht signifikant unterschiedlich

Auftreten einer symptomatischen CMV-Infektion oder -Erkrankung nach NTX und PNTX abhängig vom Serostat us

ohne Prophylaxe

nach B. N. Becker et al. 2002 Transplantation 39: 1088-1095

D/R-Status CMV-Erkrankung

D pos./ R neg. (n=349) 68%

D pos./ R pos. (n=423) 33%

D neg./ R pos. (n=279) 13%

D neg./ R neg. (n=373) 4%

Zusätzlicher Risikofaktor sind T-zell depletierende AK

VIPP Trial

Valganciclovir CMV Infection Prophylaxis and Proteomics

bei CMV seropositiven Patienten

Ziel: CMV Infektion und Erkrankung nach 1 Jahrund 5 Jahre follow -up bzgl. NTX/Patienten Überleben

VIPP trial concept II

CMV IgG pos. Rec.

Häufigste AE ‘‘‘‘s nach 3 Jahren

Primary prophylaxis using oral valganciclovir

Preemptive therapy using

oral valganciclovirp-value

ITT/Safety population (N = 146)

ITT/Safety population (N = 150)

Urinary tract infection 57 (39.0%) 50 (33.3%) n. s.

Diarrhoea 43 (29.5%) 43 (28.7%) n. s.

Nasopharyngitis 36 (24.7%) 32 (21.3%) n. s.

Leukopenia 40 (27.4%) 34 (22.7%) n. s.

Creatinine increased 38 (26.0%) 33 (22.0%) n. s.

All p-values are determined using the Fisher’s exact test

Freedom from symptomatic CMV disease in D+/R+ Patients is higher in the prophylaxis group

one year data (VIPP Study)

Modified from Witzke et al. Transplantation 2012; 93: 61-68.

Freedom from asymptomatic CMV infection is higher in the prophylactic group

D+/R+ patients (VIPP Study)

Modified from Witzke et al. Transplantation 2012; 93: 61-68.

3-Jahresdaten: CMV Infektion & Erkrankung

D+/R+

D-/R+

Freedom from infection(% of patients)

Freedom from syndrome/ disease (% of patients)

96.477.8

96.4 93.1

78.294.4

46.1

83.3

p=0.003

p<0.0001 P=0.002

P= ns

NTX-Verlust und Tod nach 3 Jahren

58

4

10

0

5

10

15

20

Prophylaxis Preemptive

Eve

nts

graft lossdeath

p = n.s.

Prophylaxe Preemptiv

Transplantatverlust und Tod des Patienten bei Pat +/- CMV Infektion in beiden Gruppen

p = n.s.

5,4 5,45,9

20,7

0

5

10

15

20

25

Prophylaxis(N=8)

Preemptive(N=17)

Pats without CMV-InfectionPats with CMV-Infection

Pts

with

gra

ft lo

ss o

r de

ath

(%)

Prophylaxis n=8 Preemptive n=17

5-Jahresdaten stehen aus (2014)!

Zusammenfassung -VIPP

Valganciclovir prophylaxe reduziert signifikant CMV Infektion/Erkrankung in R+ auch über 3 Jahre.

Numerisch gibt es mehr TX-Verluste und Tod des Patienten in der preemptiven Gruppe und zwar bei den Patienten mit Virämie.

Die 5-Jahresdaten werden zeigen, ob die Prophylaxe

signifikant mit positiven LZ-Effekten assoziiert ist .

Abstract A578, Manuel, O. ATC 2013 in Seattle

• CMV-Prophylaxe vs. Preemptive Therapie bei 1239 Patienten der Swiss Transplant Cohort study

• wenige Erkrankungen in beiden Gruppen

• aber:

• weniger TX-Verlust nach mehr als einem 1 Jahr in der Prophylaxegruppe

Mortalität im Jahr 1 nach NTX is erhöht in R+ Patienten mit CMV Erkrankung

H. Harvala et al; J Med Virol. 2013 893-898

KDIGO Guidelines 2009 AJT,

Chapter 13 Viral diseases; (9 Suppl.3,S46-48, CMV)

13.2.1 CMV-Prophylaxe: Wir empfehlen, dass Nierentransplantatempfänger (ausser bei negativem Serostatus von Spender und Empfänger) eine Prophylaxe gegen CMV-

Infektion erhalten mit oralem Ganciclovir oder Valganciclovir für mindestens 3 Monate nach Transplantation (1B) und für 6 Wochen nach Behandlung mit

einem T-Zell depletierenden Antikörper (1C)

Neuere Studien überprüfen den Nutzen der verlängerten Prophylaxe

IMPACT!

Cochrane Analyse 2013 CMV -Prophylaxe

• Weniger CMV-Erkrankung• reduzierte Gesamtmortalität• reduzierte Infektionen durch Herpesviren, Bakterien

und Protozoen aber nicht Pilzen• längere Prophylaxe sinnvoll bei D+/R - (IMPACT)• Daher Prophylaxe empfohlen D+/R - und R+

Cochrane Analyse 2013:CMV-preemptive Strategie

• Weniger CMV-Erkrankung• kein Einfluss auf Gesamtmortalität• keine ausreichende Studiengrundlage für den Vgl

Prophylaxe vs preemptive Therapie

• Daher mehr Studien erforderlich

CMV-Erkrankung nach Transplantation verhindern durch Prävention

• Prophylaxe:antivirale Medikation in halber therapeutischer Dosis

(Valganciclovir) bei CMV-Risiko ohne Virusnachweis

• Präemptive Therapie:antivirale Therapie bei positiver Virusreplikation, d.h. positiver CMV-PCR (>400 Kopien) ohne Krankheitssymptome;– (wöchentliches) CMV-PCR Screening erforderlich!

Updated Int. Consensus Guidelines on the management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation by CN Kotton et al., Transplantation 2013, pp333;

CMV-Infektionen sind die häufigsten Virusinfektionen nach Nierentransplantation

Modified from Fishman & Rubin, NEJM, 1998

Time after KDTx in months

0 1 2 3 4 5 6 7

HSV

CMV

EBV, VZV, HHV8 Polyoma

KDTx

CMVCMV

without prophylaxis

Late onset DiseaseLongterm phase

CMV-Infektion in der LZ -nachsorge:Welche Präventionsstrategie?

• Prophylaxe:antivirale Medikation bei erhöhtem CMV-Risiko post Tx

ohne Virusnachweis

• präemptive Therapie:antivirale Therapie bei positiver Virusreplikation (Screening), d.h. positiver CMV-PCR ohne Krankheitssymptome– nach Absetzen der Prophylaxe bei Hochrisikopatienten– bei intensivierter Immunsuppression, Abstossungsbehandlung– bei Umstellung der Immunsuppression

– bei schweren Begleiterkrankungen, z.B. Sepsis, OP‘s

CMV Infektion in der LZ -Nachsorge nach NTX

• Bei bis zu 10% aller Patienten

• significant häufiger bei Patienten mit chron. Dysfunktion

• reduzierte Infektionrate unter mTor inhibitoren

C Cervera et al; Transplant Infect Dis, 2011

Weniger CMV -Infektionen unter mTOR inhibitoren

Sirolimus

J Fortun et al; Transplant Infect. Dis 2010

[F-FC293] Everolimus Significantly Reduces Cytomegalovirus Infection Incidence Versus Mycophenolate

in De Novo Renal Transplant Patients: Pooled Analysis of Three Prospective Studies

Daniel C. Brennan, Dharmesh Patel. Washington Univ. School of Medicine, Barnes-Jewish Hospital; Novartis Pharmaceuticals Co rporation

Transplant Infect disease 2013 Apr;15(2):150-62.

Everolimus is associated with a reduced incidence ofcytomegalovirus infection following de novo cardiactransplantation.

Kobashigawa J, Ross H, Bara C, Delgado JF, Dengler T, Lehmkuhl HB, WangSS, Dong G, Witte S, Junge G, Potena L.

Zusammenfassung

• Durch Prophylaxe kann die Inzidenz, Morbidität und Mortalität durchCMV und die Gesamtmortalität signifikant gesenkt werden

• bei Hochrisikopatienten ist eine Prophylaxe für 6 Monate mit VGCVempfohlen

• bei moderatem Risiko (R+) Patienten erscheint eine Prophylaxe sinnvollauch wegen der indirekten Effekte der CMV-Infektion und wird empfohlen

• eine Alternative ist die preemptive Therapie unter wöchentlicher CMV-PCR Kontrolle

• Ganciclovir-Resistenzen sind selten aber es sollte daran gedacht werden

• eine Reduktion der Inzidenz an CMV zu erkranken unter mTor Inhibitoren wurde beobachtet

• Auch in der LZ-Nachsorge ist eine CMV -Reaktivierung möglich z. B. bei Sepsis und insbesonderer renaler Dysfunktion

Zukunftsperspektiven

– Langzeiteffekte der Prophylaxe vs Pre-emptive Therapie auf Überleben, TX-Verlust?

– Prädiktoren, die eine CMV-Erkrankung bei R+ Patienten anzeigen?

– Studien zur CMV-Infektion im LZ-Verlauf

– Neue Medikamente oder Adaptation der Immunsuppression zur Prophylaxe für Patienten mit Leukopenie unter VGC?

– CMV Impfung?

Danke den IMPACT und VIPP-Studienzentrenund Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit