Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz -...
Transcript of Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz -...
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Direktor: Prof. Dr. S. Frantz
Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz -
Therapieempfehlungen
Disclosures
Honoraria: Amgen, Astra, Bayer, Boehringer,
Daiichi, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, Servier,
Vifor
Advisory Board: Boehringer, Novartis, Pfizer,
Sanofi, Vifor
Diabetiker sind kardiovaskuläre
HochrisikopatientenMyokardinfarkt (tödl.& nicht-tödl.)
Schlaganfall (tödl.& nicht-tödl.)Tod (kardiovaskulär)
3.5
18.8 20.2
45
1.9
7.210.3
19.5
2.1
15.9 15.4
42
0
10
20
30
40
50
60
70
Keine KHK KHK Keine KHK KHK
Inzid
en
z p
ro 7
Ja
hre
(%
)
Nicht-Diabetiker Diabetiker
Haffner, N Engl J Med 1998
Komplikationen bei DM Typ 2
Pro 1%
HbA1c-SenkungRISIKOSENKUNG
(p<0,0001)
1%
diabetes-
bedingter
Tod
Myokardinfarkt
mikrovaskuläre
Komplikationen
Amputationen oder
Tod durch periphere
Gefäßkrankheit
Ad
jus
tie
rte I
nzid
en
z
pro
10
00 P
ers
on
en
jah
re (
%)
Mittlerer HbA1c (%)
n=4585
Inzidenz der Komplikationen Relatives Risikon=3642
Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412
0
20
40
60
80
100
120
140
160
5 6 7 8 9 10 11
Jegl. Diabetesendpunkt
Mikrovaskulärer Endpunkt
Myokardinfarkt
Diabetes und Herzinsuffizienz
Kardiovaskulärer Tod & HI Hospitalisierung
5MacDonald MR et al. Eur Heart J 2008;29:1377
00.5
20
60
40
0 1 1.5 2 2.5 3 3.5
HFrEF: adjusted HR 1.60
(95% CI 1.4, 1.77)
p<0.0001
HFpEF: adjusted HR 2.0
(95% CI 1.70, 2.36)
p<0.0001
HFrEF
HFpEF
HFrEF
HFpEF
Cu
mu
lati
ve
in
cid
en
ce
(%
)
Follow-up (years)
DiabetesNon-diabetes
Überleben in Abhängigkeit vom HbA1c
Currie, Lancet, 2010
Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-139.
Intensive (HbA1c <6) vs. Standard- (HbA1c <9)
Blutzuckereinstellung ohne Überlebensvorteil DM2
Blutzuckerkontrolle ist nicht entscheiden für
Mortalität bei Herzinsuffizienz
Anzahl der Ereignisse
(Jahresrate, %) Δ HbA1c
(%)HR (95 %-KI)
IntensiverWeniger
intensiv
Hospitalisierung/tödliche HI
ACCORD 152 (0,90) 124 (0,75) -1,01 1,18 (0,93; 1,49)
ADVANCE 220 (0,83) 231 (0,88) -0,72 0,95 (0,79; 1,14)
UKPDS 8 (0,06) 6 (0,11) -0,66 0,55 (0,19; 1,60)
VADT 79 (1,80) 85 (1,94) -1,16 0,92 (0,68; 1,25)
Gesamt 459 446 -0,88 1,00 (0,86; 1,16)
0,5 1,0 2,0
(Q=3,59, p=0,31, I2=16,4 %)
*Gegenüber einer weniger intensiven glykämischen Kontrolle
HbA1c, glykiertes Hämoglobin; HI, Herzinsuffizienz; HR, Hazard Ratio
Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288
Zugunsten
intensiverer Kontrolle
Zugunsten weniger
intensiver Kontrolle
Hypoglykämien haben kardiovaskuläre und
zerebrale Auswirkungen
Zoungas S, NEJM 2010 (Advance)
Welche Antidiabetika machen beim
kardiovaskulären Patienten Sinn?
Mechanismen Hyperglykämie
Ferraninni et al, EHJ, 2015
Diabetesbehandlung und kardiale Endpunkte
Glitazone•Pioglitazon Actos®
•Rosiglitazon Avandia®
Fettgewebe,
Muskel,
Leber
Leber
α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®
Darm
Glinide•Repaglinid Novonorm®
•Nateglinid Starlix®
Pankreas
Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N
•Glimepirid Amaryl®
PankreasBiguanideMetformin Glucophage®
DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®
• Vildagliptin Eucreas®
Pankreas
Orale Antidiabetika
SGLT2i• Empagliflozin
Niere
GLP-1RA• Exenatide Bayetta®
Glitazone•Pioglitazon Actos®
•Rosiglitazon Avandia®
Fettgewebe,
Muskel,
Leber
Leber
α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®
Darm
Glinide•Repaglinid Novonorm®
•Nateglinid Starlix®
Pankreas
Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N
•Glimepirid Amaryl®
PankreasBiguanideMetformin Glucophage®
DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®
• Vildagliptin Eucreas®
Pankreas
Orale Antidiabetika
SGLT2i• Empagliflozin
Niere
GLP-1RA• Exenatide Bayetta®
UKPDS-Group, Lancet 1998
30
20
10
0
0 3 6 9 12 15
Zeit nach Randomisierung (Jahre)
Myokardinfarkt
(p=0,052)
Intensiv-
behandlung(n=2729)
Konventionelle
Behandlung(n=1138)
Patienten
mit kardialen
Ereignissen
(%)
Intensive Blutzuckerkontrolle durch Sulfonylharnstoffe oder Insulin hat
keinen signifikanten Einfluss auf die Inzidenz akuter Myokardinfarkte bei
Typ-2-Diabetikern
Glitazone•Pioglitazon Actos®
•Rosiglitazon Avandia®
Fettgewebe,
Muskel,
Leber
Leber
α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®
Darm
Glinide•Repaglinid Novonorm®
•Nateglinid Starlix®
Pankreas
Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N
•Glimepirid Amaryl®
PankreasBiguanideMetformin Glucophage®
DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®
• Vildagliptin Eucreas®
Pankreas
Orale Antidiabetika
SGLT2i• Empagliflozin
Niere
+ Metformin
Metformin reduziert signifikant kardiovaskuläre
Ereignisse beim Typ 2 Diabetiker
0.2 1 5
diabetesassoziierte Mortalität
Diabetes-Endpunkte (insg.)
Mortalität insgesamt
Myokardinfarkte
rel. RISIKO (Vergleich zu Diät)
niedrig hochIntensiv
UKPDS Study Group, Lancet (1998); 352: 854-865
Metformin und Überleben
Diabetic Medicine, 2005
Metaanalyse Metformin bei Herzinsuffizienz
Boussageon et al, PlosMed 2012
Glitazone•Pioglitazon Actos®
•Rosiglitazon Avandia®
Fettgewebe,
Muskel,
Leber
Leber
Glinide•Repaglinid Novonorm®
•Nateglinid Starlix®
Pankreas
Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N
•Glimepirid Amaryl®
PankreasBiguanideMetformin Glucophage®
DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®
• Vildagliptin Eucreas®
Pankreas
Orale Antidiabetika
SGLT2i• Empagliflozin
Niere
α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®
Darm
5
4
3
2
1
0Ku
mu
lati
ve I
nzid
en
z (
%)
0 4321 5Jahre nach Randomisierung
Acarbose
Placebo
Log rank p=0.04
STOP-NIDDM
Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bei
gestörter Glucosetoleranz durch Acarbose
JAMA, 2003
DiabetesDiabetes
Gestörte Glukosetoleranz (2h-BZ 141-199 mg/dl)
(2h-BZ 7,8-11,1 mmol/l)
Erhöhter Nüchternblutzucker (110-125 mg/dl)(6,1-6,9 mmol/l)
Ein erhöhter Nüchternblutzucker ist kein
Risikofaktor für KHK
Funagata Diabetes Study (7 Jahre Follow up, n = 2.651)
Mortalität infolge KHK oder Schlaganfall
bei erhöhtem pp-Blutzucker bei erhöhtem Nüchternblutzucker
1.00
0.98
0.96
0.94
0.92
0.0*p < 0,05*p < 0,05
0.0
0.94
0.95
0.96
0.97
0.98
0.99
1.00
Jahre0 1 2 3 4 5 6 7
Jahre
0 1 2 3 4 5 6 7
Normale Glukosetoleranz Normaler Nüchternblutzucker
*
*
**
*
**
***
**
**
Glitazone•Pioglitazon Actos®
•Rosiglitazon Avandia®
Fettgewebe,
Muskel,
Leber
Leber
α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®
Darm
Glinide•Repaglinid Novonorm®
•Nateglinid Starlix®
Pankreas
Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N
•Glimepirid Amaryl®
PankreasBiguanideMetformin Glucophage®
DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®
• Vildagliptin Eucreas®
Pankreas
Orale Antidiabetika
SGLT2i• Empagliflozin
Niere
Glitazone und CV-Ereignisse
Rosiglitazon: Metaanalyse
Rosiglitazon bei Typ 2
Diabetikern ist assoziiert mit
gesteigertem Risiko für
Myokardinfarkt (MI)
Seit 2010 ist auf BfArM-
Empfehlung der Vertrieb in
Deutschland eingestellt.
Rosen, NEJM, 2007
1,5
0,8
0,67
2
1
0,73
0
0,5
1
1,5
2
2,5
MI (p=0,02) Schwerer MI(p=0,06)
MI, Tod, Apoplex(p=0,40)
Kontrolle (n=5633) Rosiglitazon (n=8604)
*
Rosiglitazon und Herzinsuffizienz
Komajda et al, EHJ, 2010
Glitazone und CV-Ereignisse
Pioglitazon: Proactive Studie
Primärer Endpunkt Tod und MI
Dormandy et al., Lancet, 2005
Schlaganfall und Pioglitazon bei Patienten mit
gestörter Glucosetoleranz, IRIS
Kernan et al, NEJM, 2016
Glitazone•Pioglitazon Actos®
•Rosiglitazon Avandia®
Fettgewebe,
Muskel,
Leber
Leber
α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®
Darm
Glinide•Repaglinid Novonorm®
•Nateglinid Starlix®
Pankreas
Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N
•Glimepirid Amaryl®
PankreasBiguanideMetformin Glucophage®
Orale Antidiabetika
SGLT2i• Empagliflozin
Niere
DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®
• Vildagliptin Eucreas®
Pankreas
TECOS-Studie
Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352
Herzinsuffizienz und Gliptin
Herzinsuffizienz ↔ bei DPP-4-Inhibitoren
Filion et al, NEJM, 2016
Glitazone•Pioglitazon Actos®
•Rosiglitazon Avandia®
Fettgewebe,
Muskel,
Leber
Leber
α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®
Darm
Glinide•Repaglinid Novonorm®
•Nateglinid Starlix®
Pankreas
Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N
•Glimepirid Amaryl®
PankreasBiguanideMetformin Glucophage®
Orale Antidiabetika
SGLT2i• Empagliflozin
Niere
DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®
• Vildagliptin Eucreas®
Pankreas
SUSTAIN-6: Semaglutide & MI/ Schlaganfall/
Tod
Marso et al, NEJM, 2016
Herzinsuffizienzrisiko
Zhang et al, CV Diabetol, 2017
Keine Unterschiede bei Exenatide
Holmann et al, NEJM, 2017
Glitazone•Pioglitazon Actos®
•Rosiglitazon Avandia®
Fettgewebe,
Muskel,
Leber
Leber
α-Glucosidasehemmer•Acarbose Glucobay®
Darm
Glinide•Repaglinid Novonorm®
•Nateglinid Starlix®
Pankreas
Sulfonylharnstoffe•Glibenclamid Euglucon® N
•Glimepirid Amaryl®
PankreasBiguanideMetformin Glucophage®
Orale Antidiabetika
SGLT2i• Empagliflozin
Niere
DPP-4 Inhibitoren• Sitagliptin Januvia®
• Vildagliptin Eucreas®
Pankreas
Empagliflozin; Handelsname Jardiance
SGLT-2 Inhibition und Herz
Scheen, Circ Res, 2018
Gesamtmortalität
HR 0,68
(95% KI 0,57; 0,82)
p<0,0001
Pa
tie
nte
n m
it E
reig
nis
(%
)
Anzahl PatientenMonate
Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015
Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz
HR 0,65
(95% KI 0,50; 0,85)
p=0,0017
Pa
tie
nte
n m
it E
reig
nis
(%
)
MonateAnzahl Patienten
Zinman B et al. New England Journal of Medicine Sep 2015
Hospitalisierung nicht Dosis-abhängig
41Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117(supplementary appendix)
Empagliflozin 10 mg
HR 0.62
(95% CI 0.45, 0.86)
p=0.004
Empagliflozin 25 mg
HR 0.68
(95% CI 0.50, 0.93)
p=0.02
Pooled doses
HR 0.65
(95% CI 0.50, 0.85)
p=0.0017
Placebo
Empagliflozin 10 mg
Empagliflozin 25 mg
Canvas
Neal et al, NEJM, 2017
Potentielle Mechanismen der Protektion
Renal events
CV death
Hospitalisation
for heart failure
Arrhythmia
Afterload
Preload
Cardiometabolic
efficiency
Arterial wall
structure/function
Cardiac function
Mechanismus Mögl. cardio−renal Effekte EMPA-REG Ergebnisse
Renal function
SGLT2 Inhibition
Glucose
removal
Na+
removal
Metabolism
Sodium
Osmotic
diuresis
Renale Funktion hatte keine Einfluss auf
Endpunkte bei EMPA-REG OUTCOME
1. Fitchett D et al. Eur Heart J 2016;37:1526; 2. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 3: Data on file
eGFR (MDRD), ml/min/1.73 m2
≥90 (normal)
60 to <90 (mild RI)
30 to <60 (moderate RI)
0,25 0,5 1 2
Favours
empagliflozin
Favours
placebo
0,25 0,5 1 2 0,25 0,5 1 2
HHF or CV death1 CV death2 HHF1
Favours
empagliflozin
Favours
placebo
Favours
empagliflozin
Favours
placebo
HR(95% CI)
HR(95% CI)
HR(95% CI)
HbA1c hatte keine Einfluss auf Risikoreduktion
n with event/analysed (%)
HR (95% CI) HR (95% CI)
Treatment by
subgroup
interactionEmpagliflozin Placebo
All patients 265/4687 (5.7) 198/2333 (8.5) 0.66 (0.55, 0.79)
HbA1c at baseline p=0.6881
<7.0% 16/297 (5.4) 15/127 (11.8) 0.44 (0.22, 0.89)
7.0% to <8.0% 114/2042 (5.6) 86/1029 (8.4) 0.66 (0.50, 0.87)
8.0% to <9.0% 77/1534 (5.0) 60/795 (7.5) 0.65 (0.46, 0.91)
≥9.0% 57/812 (7.0) 37/382 (9.7) 0.72 (0.48, 1.10)
Fitchett D. ESC-HF 2017; oral presentation
Favours
placebo
Favours
empagliflozin
0,125 0,25 0,5 1 2 4
Endpunkte
46
CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; eGFR, errechnete glomeruläre Filtrationsrate;
HHI, Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz; KCCQ, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire
1. ClinicalTrials.gov NCT03057977; 2. ClinicalTrials.gov NCT03057951
EMPEROR-Reduced1 EMPEROR-Preserved2
Primärer
Endpunkt
Zeit bis zum ersten Auftreten eines adjudizierten KV Tod oder
adjudizierten Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz (HHI)
Sekundäre
Endpunkte
Auftreten einer adjudizierten HHI (erstmalig und wiederholt)
Zeit bis zum ersten Auftreten einer adjudizierten HHI
Zeit bis zum adjudizierten KV Tod
Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache
Zeit bis zum Auftreten einer Diabeteserkrankung
Auftreten einer Hospitalisierung jeglicher Ursache (erstmalig und wiederholt)
Änderung zur baseline in KCCQ in Woche 52
eGFR (CKD-EPI Gleichung) Steigungsveränderung gegenüber baseline
EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved
Herzinsuffizienz Endpunktstudien
Zusammenfassung
47Sereovic et al, EHJ, 2018
Zusammenfassung
Vijayakumar et al, Circ, 2018
Antidiabetika bei Herzinsuffizienz
Medikament GewichtHypoglykämie-
risiko
HF-
Hospital.
HbA1c
Senkung
Biguanide ↔ ↔ 1,5
Acarbose ↔ ↔ ↔ 0,8
Sulfonyl-
Harnstoffe↑ ↑↑ ↔ 1,5
Insulin ↑ ↑↑ ↔ >2,5
Rosiglitazon ↑ ↑ ↑ 1
Glinide ↑ ↑ ↔ 1,5
DPP-4-Inhibitor ↔ ↔ 0,5
Inkretin-Mimetika ↔ ↔ 1,5
SGLT2-Inhibitoren ↔ 0,6