Diagnostik im Dialog - roche.de … · wenn der Tumor komplett entfernt ist. Der Referenzbereich...

Diagnostik im Dialog NewsletterderRocheDiagnosticsGmbH

Ausgabe 28 • 4/2010

Editorial

SehrgeehrteLeserin,sehrgeehrterLeser,

„Wir haben die beste Gesundheitsversor-gung der Welt“, betonte Gesundheitsmi-nister Philipp Rösler kürzlich in einemInterview der Frankfurter AllgemeinenZeitung. Auch wenn solch absolute Aus-sagen schwierig zu beweisen sind – einesist zweifellos richtig: Unser Gesundheits-systemgehörtzudenleistungsfähigstenderWelt–nochimmer.Undesistwichtig,sichklarzumachen,waswiranunseremGe-sundheitssystemhaben,allenSchwarzma-lereienundUnkenrufenzumTrotz.Dochebenso klar ist auch, was schon JohannWolfgang von Goethe wusste: „Wenn wirbewahrenwollen,waswirhaben,müssenwirvielesändern.“

AllewestlichenGesundheitssystemekämp-fenmitrasantsteigendenAusgaben,nichtzuletzt, weil die Menschen immer älterwerden und deshalb mehr medizinischeLeistungenbenötigen.Veränderungensindalsodringendnotwendig,dashatauchdieRegierungskoalition erkannt.Bemerkens-wertfürunsalsEntwicklerundHerstellervonDiagnostika sind folgendeAbsichten:PräventionundPräventionsforschungge-nießeneinestärkerhervorgehobenePositi-on,neueErkenntnissesollendenMenschenschnellerzugutekommen.Auchmöchtedie

RegierungskoalitiondenWegfüreineper-sonalisierte Medizin ebnen, damit The-rapien wirksamer und verträglicher wer-den. DieseVorhaben sind nur mit einemnachhaltigen Fokus auf die Diagnostikzu erreichen. Wenngleich konkrete Um-setzungsplänenochfehlen,fürunsistdasein Zeichen, dass die Möglichkeiten er-kannt wurden, die in innovativer Diag-nostikstecken.

Ein Beispiel dafür ist der HerzmarkerNTproBNP, mit dem Risikopatienten füreinedrohendeHerzinsuffizienz frühzeitigund zuverlässig identifiziert werden. In-vestitionenindieseArtvonSekundärprä-vention, durch die Krankheiten schnellererkannt und behandelt werden können,bieten erhebliche Einsparpotenziale.Auf-wendigere,zumTeilstationäreTherapiensowie Spätfolgen lassen sich so häufigvermeiden. Ein Beispiel aus dem Bereichder personalisierten Medizin sind dieneuen Tumormarker K-RAS und EGFR.Ärzte können damit diejenigen Darm-und Lungenkrebspatienten identifizieren,deneneineTherapiemitEGFRInhibitorenwirklichhilft.DasistgutfürdiePatientenund schont die Kassen unseres Gesund-heitssystems.

Veränderungbirgt immerauchChancen.Gemeinsam mit Ihnen kann es uns jetztgelingen, denWert hochwirksamer Diag-nostik in der aktuellen gesundheitspoliti-schenDebattezuverankern.DabeiliegtaufderHand:esreichtnicht,einfachwenigerGeld auszugeben. Wir müssen es klügerausgeben, sodassesmehrWirkungzeigt.LassenSieunsgemeinsamdaranarbeiten,dass die in-vitro Diagnostik den hohenStellenwertinunseremGesundheitssystembekommt,derihremdiagnostischenPoten-zialentspricht.

MitbestenGrüßenausMannheim

JürgenRedmann

Mitglied der Geschäftsführung der RocheDiagnosticsGmbH

Roche Tage 9. – 12. Juni 2010

in Mannheim

Ausgabe 28 • 4/20102

einen therapeutisch einsetzbaren HER2 Antikörper (Trastuzumab). Hinsichtlich der HER2 Kategorisierung haben sich die Kriterien der American Association of Clinical Oncology (ASCO) und des College of American Pathologists (CAP) durchgesetzt, sie wurden in die deutsche S3 Leitlinie für das Mammakarzinom übernommen. Jedes primäre Mammakar-zinom wird auf seine HER2 Expression untersucht. Dabei hat sich ein zweistufi-ges Vorgehen unter Einsatz von Immun-

Die Therapie maligner Tumoren basiert auf verschiedenen vorgeschalteten diag-nostischen Maßnahmen: der Tumordiag-nose mit exakter Typisierung der Erkran-kung, der Bestimmung des Tumorstadiums und der Ermittlung relevanter prognosti-scher und prädiktiver Faktoren. Die Ergeb-nisse dazu liefert die moderne diagnosti-sche Tumorpathologie.

Die diagnostische Tumorpathologie um fasstO die klassische Histomorphologie

(mikroskopische Gewebe- und Zell-betrachtung), die immer noch der Grundbaustein der morphologischen Tumordiagnostik ist

O immunhisto- und histochemische Verfahren, bei denen u.a. Zelleigen-schaften über eine enzymatische Farb-reaktion und eine Antigen-Antikör-per-Reaktion nachgewiesen werden

O zunehmend mehr molekularpatho-logische Verfahren, bei denen aus formalinfixierten und in Paraffin ein-gebettetem Gewebe DNA oder RNA molekularbiologisch untersucht wer-den.

Das wachsende Verständnis für die Zusammenhänge von Tumorentstehung, -wachstum und Metastasierung haben zu der Entdeckung von prognostisch und prädiktiv relevanten Biomarkern geführt und darauf aufbauend zu neuen zielge-richteten Therapieansätzen. Bei soliden Tumoren spielt die Familie der humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezep-toren (HER1, HER2, HER3 und HER4) als Zielstruktur für neue Therapien eine wichtige Rolle. Sie fungieren als trans-membranäre Tyrosinkinasen und sind entscheidend an der Signalübertragungs-kaskade in der Zelle beteiligt, die z.B. Zellwachstum und Zellteilung regulieren (Abb. 1).

HER2 Überexpression bei Mamma- und MagenkarzinomDas Gen des Rezeptors HER2 (syno-nyme Bezeichnung ErbB2) ist in etwa 15 – 20 % aller Mammakarzinome amp-lifiziert, was mit einem aggressiveren biologischen Verhalten des Tumors und einer ungünstigeren Prognose assoziiert ist. Der überexprimierte HER2 Rezeptor (Abb. 2) ist jedoch auch Zielstruktur für

Inhalt

MedizinODiePathologiealsBasiseinerpersonalisiertenTumortherapie.................................................................................................. S. 2OTumormarker:DerindividuelleBasiswertistdieRichtschnur.................................................................................................. S. 4Produkte & ServicesOKonstanteChargenzumWohledesPatienten............................................................................................................................ S. 6ONeuerEGFRMutationstestermöglichtpersonalisierteMedizinbeiLungenkrebs...................................................................... S. 7OModernePostanalytik:MehralsnureingroßerKühlschrank................................................................................................... S. 8OEINFACHkontrollieren............................................................................................................................................................. S. 9OErweitertesTestspektrumfürCoasysTPlusC............................................................................................................................ S.10OFürSiegelesen:MöglicherklinischerNutzenvonPCR-TestsbeiSepsis..................................................................................... S.11Labormarkt & GesundheitspolitikOSchwarz-gelbeGesundheitspolitik:ZwischenErnüchterungundHoffnung............................................................................... S.12Diagnostik von morgenOMagnetpartikelbasierteMALDI-TOFMassenspektrometriefürdieDetektion

neuertumorassoziierterBiomarkeramBeispieldesPankreaskarzinoms................................................................................... S.13Veranstaltungen & KongresseOMitHPV-ScreeningKrebsvorstufenzuverlässigererkennen...................................................................................................... S.15OWaskanndieMedizinnoch(finanzieren)leisten?.................................................................................................................... S.16OPräventionstärken–jetzthandeln!........................................................................................................................................... S.18OVeranstaltungen&KongresseApril–Juli2010......................................................................................................................... S.19

Medizin

Die Pathologie als Basis einer personalisierten TumortherapieIris Bittmann, Pathologisches Institut, Diakoniekrankenhaus Rotenburg / Wümme

Abb. 1: HER Familie der transmembranären Tyrosin kinasen mit abhängigen Signalwegen

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onin für Threonin an Kodon 790 in Exon 20 bedingt. Ähnlich wie bei gastrointesti-nalen Stromatumoren (GIST) wird auch bei Lungenkarzinomen die Detektion von primären und sekundären Mutationen für eine Festlegung der optimalen The-rapie relevant werden.

GIST sind ein Paradebeispiel für die Wirksamkeit einer zielgerichteten Thera-pie solider Tumoren. Bei ca. 60 – 70 % der GIST liegen Mutationen des c-KIT vor, die mit einer konsekutiven Aktivierung und Rezeptorphosphorylierung einher-gehen, bei weiteren 10 – 15 % wird eine Mutation des PDGFRA Gens ge funden. Je nach vorliegender Mutation dieser Rezeptor-Thyrosinkinasen lassen sich individuelle therapeutische Konsequen-zen ableiten, z.B.O KIT Exon 11 Mutation: gutes Anspre-

chen auf den Thyrosinkinase Inhibitor Imatinib in normaler Dosierung zu erwarten

O KIT Exon 9 Mutation: erhöhte Imatinib Dosierung empfehlenswert

O PDGFRA Exon 18 Mutation: primäre Imatinib-Resistenz zu erwarten

Zusätzlich können sekundäre KIT Muta-tionen in Exon 13 – 17 auftreten, die mit einer Sensitivität für Sunitinib assoziiert sind. Eine Mutationsanalyse von KIT Exon 9 und 11 bzw. PDGFRA Exon 18 wird bei operiertem high-risk GIST im Rahmen einer adjuvanten Therapie und beim metastasierenden GIST empfohlen.

Als prädiktive Marker einer herkömmli-chen Chemotherapie mit 5-Fluoruracil

histologie (IHC) und Fluroeszenz in situ Hybridisierung (FISH) bewährt. Bei grenzwertigem Ergebnis der IHC (2+) werden die Gewebeproben in einem 2. Schritt mittels FISH analysiert.

Seit Ende Januar 2010 ist Trastuzumab in Kombination mit einer Chemothera-pie auch für das metastasierte Magen-karzinom zugelassen, basierend auf den Daten der TOGA-Studie. Bei 6 – 35 % der Magenkarzinome findet sich eine HER2 Überexpression, die ebenfalls unter Ein-satz von IHC und FISH bestimmt wird. Zur Ergebnisinterpretation wird ein für das Magenkarzinom definierter immun-histochemischer Score verwendet.

EGFR Signalkaskade und Mutations-analyse bei verschiedenen Tumortypen HER1 (synonyme Bezeichnung ist EGFR für epidermal growth factor receptor) ist in einer Vielzahl solider Tumoren überexprimiert. Beim metastasierten Dickdarmkarzinom konnte eine zielge-richtete Therapie mit EGFR Antikörpern (Panitumumab und Cetuximab) realisiert werden. Die Antikörpertherapie wirkt aber nur dann, wenn der EGFR und die davon abhängigen Signalwege intakt sind. Unterhalb der EGFR Ebene der Signalkas-kade wurden Strukturen identifiziert, die sich als prädiktive Biomarker für ein mög-liches Therapieansprechen eignen, z.B. die K-RAS Mutation. Das RAS Protein spielt bei der Kontrolle der zellulären Prolifera-tion eine entscheidende Rolle. Mögliche Verfahren einer K-RAS Mutationsanalyse sind Sanger-Sequenzierung, Pyrosequen-

zierung, Schmelzpunktanalyse und die spezifische Mutationserkennung mittels Amplification Refractory Mutation Sys-tem (ARMS / TheraScreenT-Technologie). Bei etwa 40 % der Dickdarm karzinome finden sich Mutationen, die zu einer Dau-eraktivierung des K-RAS führen, ohne dass eine Aktivierung über EGFR notwen-dig ist. Eine Anti-EGFR Therapie ist dann wirkungslos. Die EMEA (European Medi-cines Agency) und die ASCO-Leitlinie empfehlen, Patienten mit aktivierenden K-RAS Mutationen in den Kodonen 12 und 13 des Exon 2 nicht mit einer EGFR Anti körpertherapie zu behandeln.

Weil weitere Mutationen innerhalb der Signalkaskade EGFR-unabhängige Pro-zesse bewirken können, sprechen bei Dickdarmkarzinomen mit einem K-RAS Wildtyp nur etwa 60 % auf eine Anti-EGFR Therapie an. Kandidaten, die sich zu weiteren prädiktiven Biomarkern ent-wickeln könnten, sind BRAF Mutationen, PI3K Mutationen und ein PTEN Expres-sionsverlust. Zum jetzigen Zeitpunkt kann jedoch eine routinemäßige Testung dieser Marker nicht empfohlen werden.

Die Prognose von Bronchialkarzino-men ist trotz weiterentwickelter diag-nostischer und therapeutischer Ansätze sehr schlecht. Diese Tumorart stellt in den westlichen Industrienationen die häufigste Krebstodesursache dar. In der Mehrzahl der nicht-kleinzelligen Lun-genkarzinome (NSCLC) wird EGFR überexprimiert und gilt daher auch bei dieser Gruppe von Karzinomen als mög-liches Target einer zielgerichteten Thera-pie. Neuere Studien mit niedermoleku-laren EGFR Thyrosinkinase Inhibitoren (Gefitinib oder Erlotinib) zeigen bei Patienten mit EGFR-mutierten Karzino-men ein besseres Ansprechverhalten und progressionsfreies Überleben auch schon in der First-line-Therapie. Prädiktiv für ein Therapieansprechen sind EGFR-akti-vierende Mutationen, die bei etwa 90 % der mutierten Karzinome die Exone 18 bis 21 betreffen.

Bis zu 50 % der Patienten mit NSCLC, die primär auf eine Therapie mit Gefitinib oder Erlotinib angesprochen haben, ent-wickeln im Verlauf eine sekundäre The-rapieresistenz. Diese ist in den meisten Fällen durch eine Substitution von Methi-

Abb. 2: HER2 positives Mammakarzinom mit star-ker immunhistochemischer Expression (3+)

Ausgabe 28 • 4/20104

„Fehlender Nachweis der Evidenz für den Nutzen in der Nachsorge ist nicht gleich Evidenz für den fehlenden Nutzen in der Nachsorge“. Dieses Zitat der Tumormar-kerexpertin Dr. Petra Stieber, Institut für Klinische Chemie an der LMU München betrifft die kontroverse Diskussion über den Nutzen von Tumormarkern. Richtig angewandt und interpretiert können Tu-mormarker einen wichtigen Beitrag vor allem in der Nachsorge von Krebspatien-ten leisten.

Was sind die Ursachen, wenn Tumormar-ker aus dem Serum teilweise falsch beur-teilt werden?Strikte Orientierung an Referenzbe rei-chen: Entscheidend für die diagnostische Aussage der Marker in der Nachsorge ist der Bezug des Patientenwertes zum Zeitpunkt X auf den eigenen, individuellenBasiswert. Darunter versteht man den Tumormarker-wert eines Pa tienten ohne Tumorlast resp. den Wert, den der Patient wieder erreicht, wenn der Tumor komplett entfernt ist. Der Referenzbereich dagegen spielt keine Rolle. Solange für die Ergebnisinterpretation an sogenannten Referenzbereichen festgehal-ten wird, solange wird das diagnostische Potenzial nicht ausgeschöpft, weil Rezidive oder Metastasen nicht frühzeitig entdeckt werden können.Einsatz zur Tumordiagnose: Alle derzeit bekannten sogenannten Tumormarker kommen bei jedem gesunden Menschen im Blut vor, somit sind Tumormarker

nicht tumorspezifisch und mit Ausnahme von PSA und Thyreoglobulin auch nicht organspezifisch. Darüber hinaus über-lappen bei den meisten Tumormarkern die Konzentrationen von Gesunden und Tumorpatienten, insbesondere in frühen Tumorstadien so deutlich, dass sie weder für das Screening noch für die Erstellung der Primärdiagnose hilfreich sind. Mit wenigen Ausnahmen (z.B. AFP bei Leber-zirrhose oder Calcitonin bei familiärer Prädisposition auf Schilddrüsenkarzinom) trifft dies auch für Risikokollektive zu.Nichtbeachtung testindividueller Werte: Tumormarkerwerte sind abhängig von dem spezifischen Test, mit dem sie bestimmt wurden. Zu einer validen Verlaufskontrolle gehören deshalb die Beibehaltung des iden-tischen Testes sowie der Vermerk des ver-wendeten Tests auf dem Befund.

Tumormarker für Prognose und StagingFür einige Tumormarker ist nachgewie-

sen, dass ihr absoluter Wert bei bestimm-ten Tumoren eine wichtige prognostische Aussagekraft hat (Tabelle). Die Höhe der Markerkonzentration erlaubt die Ein-schätzung des krankheitsfreien Intervalls nach einer kurativen Behandlung auf-grund einer bekannten Beziehung zwi-schen prätherapeutischem Ausgangswert und Rezidivrisiko1).

Aus Abb. 1 ist erkennbar, welche Unter-schiede in der Überlebensrate bei his-tologisch gesichertem Mammakarzi-nom ohne axillären Lymphknotenbefall in Ab hängigkeit von der präoperativen Konzentration an CA-15-3 bestehen können2).

Im Rahmen der Primärdiagnose von Keimzelltumoren ist die Bestimmung von AFP, HCG+β und LDH bereits obligat, da diese in die Stadieneinteilung nach UICC eingehen.

(5-FU) beim Dickdarmkarzinom eignet sich der Nachweis von Gendefekten im DNA-Reparatursystem. Mismatch Repa-raturdefekte oder hochgradige Mikro-satelliteninstabilität (MSI) gehen mit einer Resistenz gegenüber 5-FU einher. Die Diagnostik kann in diesem Kontext immunhistochemisch erfolgen.

AusblickEine Vielzahl weiterer Biomarker für soli-de Tumoren wird zu Zeit wissenschaftlich untersucht bzw. findet zunehmend Ein-gang in die Routinediagnostik. Dazu zäh-len der BRAF Mutationsstatus bei meta-stasiertem Melanom oder der MGMT Methylierungsstatus bei Glioblastomen.

Mit Entwicklung neuer Therapiestrate-gien wird auch der Bedarf an prädikti-ven Biomarkern steigen. Der Pathologie kommt eine zentrale Rolle in der klas-sisch morphologischen und erweiterten Tumordiagnostik zu. Um diesem hohen Anspruch gerecht zu werden, ist metho-disch ein hohes Maß an Standardisie-rung erforderlich, um reproduzierbare Ergebnisse liefern zu können. Dies muss durch interne und externe Qualitätssiche-rungsmaßnahmen, wie z.B. Ringversuche, gewährleistet werden.

Literatur:

1) Krause DS et al: N Engl J Med 2005; 353:172-87. 2) Ciardello F et al: N Engl J Med 2008; 358:1160-74.

3) Wolff AC et al: J Clin Oncol 2007; 25:118-145. 4) Van Cutsem E. et al: J Clin Oncol 2009; 27:18s,

(suppl; abstr LBA4509) 5) Hofmann M et al: Histopathology 2008

Jun;52:797-805. 5) European Medicines Agency (EMEA) http://www.

emea.europa.eu 6) Markowitz SD et al: N Engl J Med 2009;

361:2449-60. 7) Amado RG et al: J Clin Oncol 2008; 26:1626-1634. 8) Mok TS et al: N Engl J Med 2009; 361:947-957. 9) Rosell R et al: N Engl J Med 2009; 361:958-967 10) Lasota J et al: Histopathology 2008; 53:245-266

KorrespondenzadressePD Dr. med. Iris BittmannPathologisches InstitutDiakoniekrankenhaus Rotenburg / Wümme gGmbHElise-Averdieck Straße 17E-Mail: [email protected]

Tumormarker: Der individuelle Basiswert ist die Richtschnur

Tumor Prognostischer Tumormarker

Kolorektales Karzinom CEA, CA 19-9

Magenkarzinom CEA, CA 19-9

Mammakarzinom CA 15-3, CEA

Ovarialkarzinom CA 125

Lungenkarzinom CYFRA 21-1, CEA, NSE

Multiples Myelom β-2-Mikroglobulin

Hepatozelluläres Karzinom des-γ-carboxy-Prothrombin

Keimzelltumore AFP, HCG+β

Ausgabe 28 • 4/2010 5

Tumormarker in der NachsorgeWichtigstes Indikationgebiet der Tumor-markerbestimmungen im Serum ist die Verlaufskontrolle während und nach Therapie. Die Kinetik der Tumormarker spiegelt im Allgemeinen die klinische Entwicklung der Erkrankung unter The-rapie wider. Tumormarker werden dazu präoperativ und innerhalb von 4 – 8 Wochen nach Abschluss der Primärthe-rapie bestimmt. Wenn zu diesem Zeit-punkt keine Anzeichen der Erkrankung nachweisbar sind und die Tumormarker-konzentrationen innerhalb des Referenz-bereiches, besser noch im Bereich des Medians eines gesunden Kollektivs liegen, dann kann davon ausgegangen werden, dass der individuelle Basiswert erreicht wurde. Dieser Wert dient als Bezugspunkt für die gesamte weitere Nachsorge.

Liegen die Tumormarkerkonzentratio-nen nach Abschluss der Primärtherapie (noch) nicht in diesem angestrebten Be reich, ist eine intensivierte Beobach-tung notwendig. In der Nachsorge soll-ten die Intervalle zwischen einzelnen Messungen auf keinen Fall länger als drei Monate sein, je nach Tumorart (Mamma-karzinom, kolorektales Karzinom, Ovari-alkarzinom) sind auch kürzere Intervalle indiziert.

In der Therapiekontrolle ist die Markerki-netik folgendermaßen zu interpretieren1):O Ein Konzentrationsabfall>50% kor-

reliert stark mit dem Ansprechen

In etwa 50 % der Fälle weist ein – bezo-gen auf den individuellen Basiswert – relevanter Markeranstieg bereits 3 – 18 Monate vor Auftreten klinischer Symp-tome oder auffälliger Bildgebung auf eine erneute Aktivität der Tumorerkrankung hin. Durch regelmäßige Bestimmung von Tumormarkern besteht somit für ca. jeden 2. Patienten die Chance, ein Rezidiv oder eine Metastasierung früher zu erken-nen. Damit steigen auch die Chancen auf eine kurative Therapie. Die Abbildung 2 zeigt am Beispiel CEA und kolorektalem Karzinom wie die Verlaufskontrolle mit Tumormarkern therapeutische Entschei-dungen unterstützt.

auf eine Therapie. Dies ist aber nicht unbedingt gleichbedeutend mit einer kurativen Therapie. Davon kann nur ausgegangen werden, wenn die Mar-kerkonzentrationen nach Intervention auf den individuellenBasiswert abfal-len. Nach kurativer Operation etwa sollte dieser Wert innerhalb von vier bis acht Wochen erreicht werden.

O Ein Konzentrationsanstieg>25% ist ein wichtiger Hinweis auf ein Thera-pieversagen bzw. die Krankheitspro-gression. Dies gilt auch dann, wenn der erhöhte Wert noch innerhalb des Referenzbereiches liegt!

O Bei stagnierendem Markerspiegel, d.h. einem Konzentrationsabfall<25% ist von einem stabilen Krankheitszustand auszugehen.

Jahre

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5 10 15 20

individueller Basiswert

KompletteRemission

LokalrezidivOp + Chemotherapie Resektion

Fernmetastase (Leber)

Resektion + Chemotherapie

KompletteRemission

CEA

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0,1

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10

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1000

25.2.2005 28.9.2005 1.5.20062.12.2006 5.7.2007 5.2.2008 7.9.2008

Rektum-Ca, T3N1M0G2 66-jähriger Patient, männlich

Abb. 1 entnommen aus 2): Überlebensrate bei 290 Frauen mit histologisch gesichertem Mammakar-zinom ohne axillären Lymphknotenbefall. Grüne Linie: CA 15-3 > 30 U/mL Blaue Linie: CA 15-3 < 30 U/mL

Abb. 2: Verlaufskontrolle bei Rektumkarzinom mit ElecsysT CEA (mit freundlicher Genehmigung durch Frau Dr. Stieber)

p<0,01

38,4

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0

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40

60

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0 12 3624Monate nach Behandlung

48 60

Gruppe A: konventionell überwachte Nachsorge (n=20)*Gruppe B: intensiv überwachte Nachsorge (n=26)*

Abb. 3 entnommen aus 3): Kumulative 5-Jahres Überlebensrate nach Primäroperation bei Patienten mit kolorektalem Karzinom und Lokalrezidiv in der konventionell (A) und intensiv (B) überwachten Nachsorge gruppe. Nachsorge-Untersuchungen: Klinische Untersuchung, Ultraschall und CEA-Bestim-mung bei jedem Besuch; Röntgenaufnahme und Koloskopie einmal pro Jahr.* Konventionelle Nachsorge: Untersuchungsintervall alle 6 Monate im ersten Jahr, danach einmal pro Jahr.

Intensive Nachsorge: Untersuchungsintervalle alle 2 Monate in den ersten zwei Jahren, alle 6 Monate in den folgenden drei Jahren, danach jährlich

Ausgabe 28 • 4/20106

Die CEA-Kinetik gibt beim kolorektalen Karzinom darüber hinaus einen differen-zialdiagnostischen Hinweis auf die Frage Rezidiv oder Metastasierung. Ein flacher linearer CEA-Anstieg (niedrige Tumor-markerverdopplungsrate) spricht eher für ein Lokalrezidiv oder für eine Metastasie-rung im Peritonealraum bzw. den Weich-teilen, während ein steiler exponentieller Anstieg (hohe Tumormarkerverdopp-lungsrate) Leber- oder andere Fernmeta-stasen wahrscheinlich macht.

Die kumulative Überlebenswahrschein-lichkeit bei Patienten mit kolorektalem Karzinom (Stadien Astler-Coller A – C2 [UICC I – III]) ist in der Gruppe mit intensiver Nachsorge, verglichen zur

Gruppe mit konventioneller Nachsorge, signifikant höher 3) (Abb. 3). Das bedeu-tet, dass die Intervalle zwischen den einzelnen Messungen in den ersten zwei Jahren bei kolorektalem Karzinom maxi-mal drei Monate sein sollten.

FazitUnter Berücksichtigung des individuellenBasiswertes und bei richtiger An wen dung, eröffnet die Bestimmung von Tumormar-kern Patienten in der Nachsorge neue therapeutische Chancen. Zur richtigen Anwendung gehört auch die Beachtung methodischer Anforderungen. Relevan-te Aspekte dazu behandelt der Beitrag „Konstante Chargen zum Wohle des Pa-tienten“

„In der Nachsorge von Tumorpatienten sind Tumormarker bei korrekter Interpre-tation die mit Abstand sensitivste Metho-de zur frühzeitigen Entdeckung von Metastasen!“ *. Um sensitivste Methode sein zu können, müssen an die Messung selbst und an die Tumormarker-Tests hohe Qualitätsanforderungen gestellt werden.

Zu beachten ist, dass die Messergebnisse methoden- bzw. testabhängig sind. Daher sollte der verwendete Assay bei der Ver-

laufskontrolle unter Therapie und in der Nachsorge eines Patienten nicht oder nur nach ausführlichen Parallelbestimmun-gen gewechselt werden. Bei geplanten Methodenumstellungen auf die ElecsysT-Technologie unterstützen wir Sie gerne.

Weiterhin sind eine erstklassige Präzision und Reproduzierbarkeit der verwendeten Assays essenziell und zwar über Jahre hin-weg. Das bedeutet insbesondere, dass von einer Produktionscharge zur nächsten

keine relevanten Abweichungen auftreten dürfen. Jede einzelne Produktionscharge muss sowohl mit der Vorgänger-Charge, als auch mit der Master-Charge innerhalb sehr enger Toleranzgrenzen übereinstim-men.

Basis für eine hervorragende Chargen-konstanz der ElecsysT Assays ist die Biotin-Streptavidin-Technologie. Die Streptavidin-Beschichtung auf den Mik-ropartikeln sichert eine kontinuierlich

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Konstante Chargen zum Wohle des Patienten

Ihre AnsprechpartnerinDagmar WinnefeldProduktmanagement Immunologie(06 21) 7 59 48 [email protected]

Abb: Die Chargenchronik ElecsysT CEA von 1995 bis November 2009 verdeutlicht die gleichbleibende Wiederfindung von Charge zu Charge (interne Qualitäts-kontrollmessungen). Dargestellt sind verschiedene interne Kontrollproben (Humanseren, s. Kasten rechts), die unterschiedliche Konzentrationsbereiche abde-cken. Jeder Messpunkt repräsentiert eine unterschiedliche Reagenzcharge.

IKP_01/95IKP_02/95

IKP_03/97IKP_04/97IKP_05/97IKP_11/98

IKP_15/98

IKP_22

IKP_27IKP_31

IKP_03/95

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IKP_33

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IKP_13/98

IKP_02/97

IKP_05/95

IKP_26

IKP_01/97

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IKP_14/98

CEA

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2005

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7

Sept

07

Mrz

08

Feb 0

9Ju

l 09

Nov 09

Jahr

Wir danken Frau Dr. Petra Stieber für die medizinische Beratung bei diesem Artikel

Literatur:

1) Lamerz, Stieber; Tumormarker; Dtsch Med Wochenschr 2004; 129: 2722-2728

2) Duffy et al: ClinChem 2004; 50 (3): 559-563 3) Pietra et al: Dis Colon Rectum 1998; 41(9): 1127-

1133

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gleichbleibende Dichte an Biotin-Bin-dungsstellen für die Fixierung der zu messenden Immunkomplexe. Deshalb erfüllen ElecsysT Tumormarkertests die hohen Anforderungen an eine präzise Reproduzierbarkeit besonders gut. Dies lässt sich deutlich anhand von Chargen-chroniken belegen (Abb.).

Das Fallbeispiel des Patienten mit Rek-tumkarzinom auf Seite 5 zeigt, wie ElecsysT Tests im klinischen Alltag Ärzte in ihren Therapieentscheidungen unter-stützen. Hochwertige Tumormarkertests

können neben verbesserten Methoden der Früherkennung sowie neuer Thera-pieoptionen dazu beitragen, für Patienten die Chance auf Heilung oder auf länge-res Überleben mit guter Lebensqualität zu erhöhen.

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Neuer EGFR Mutationstest ermöglicht personalisierte Medizin bei Lungenkrebs

Mit ca. 1,3 Millionen Todesfällen weltweit pro Jahr ist Lungenkrebs unter allen Krebsarten die häufi gste Todesursache bei Männern und die zweithäufi gste bei Frauen. Zu 85 % handelt es sich um den Typ des Nicht-kleinzelligen Lungenkarzi-noms (NSCLC). Mehr als 95 % der Pa-tienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die mit einer Standard-Chemotherapie be-handelt werden, versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung.

Neue Therapieansätze bekämpfen den Tumor zielgerichteter. Bei fortgeschritte-nem NSCLC kommen dazu z.B. die Tyro-sinkinaseinhibitoren Erlotinib und Gefi-tinib, die an der Tyrosinkinasedomäne des EGFR1) wirksam sind, zur Anwen-dung. Punktmutationen, Deletionen oder Inversionen im Gen des EGFR können zu einer dauerhaften Aktivierung der EGFR Kinase führen, woraus unkon-trolliertes Zellwachstum resultiert. Die Häufigkeit dieser Mutatio nen unter-schiedlicher Charakterisierung liegt bei NSCLC-Patienten aus dem europäischen Raum bei etwa 10 – 15 % und bei Asia-ten bei 30 – 50 %. EGFR Mutationen bewirken, dass die derzeit zugelassenen Tyrosinkinaseinhi bitoren mit beson-ders hoher Affinität an die Zielstruktur binden. Das permanente Zellwachstum wird deutlich abgeschwächt.

Die Bestimmung des EGFR Mutations-status unterstützt den behandelnden Arzt bei der Auswahl der geeigneten Thera-pie. Sie identifiziert die Patienten, die eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit für

ein Therapieansprechen haben und trägt dazu bei, dort wo die Behandlung inef-fektiv ist, Nebenwirkungen und Kosten zu vermeiden. Im Jahr 2007 wurden die NCCN2)-Guidelines dahingehend aktua-lisiert, dass die Bestimmung molekularer Marker Voraussetzung für eine erfolgrei-che individualisierte Therapie des NSCLC ist. Bei einem zugelassenen Thyrokinase-hemmer ist die Verpflichtung zur präthe-rapeutischen EGFR Testung bereits in der Packungsbeilage aufgenommen.

Das von Roche Diagnostics geplante TheraScreenT EGFR29 Mutation Kit basiert auf der Technologie der Allelspe-zifischen Real-Time-PCR (ARMST / Scor-pionsT) und ist auf dem LightCyclerT 480 validiert. Es wird somit den Ansprüchen moderner und effizienter Biomarker-testung im Mittel- bis Hochdurchsatz gerecht. Den Workflow veranschaulicht die Abbildung. Bereits 2,5 Stunden nach DNA-Extraktion aus FFPE3) Tumormate-rial liegt der EGFR Mutationsstatus von

10 NSCLC-Patienten vor. Die zum Test erhältliche Interpretationssoftware liefert zudem mit der Angabe zum Mutations-status eine eindeutige, übersichtliche und nachvollziehbare Darstellung der Mess-ergebnisse wahlweise im PDF-Format oder in einer CSV-Datei, die in Excel weiterbearbeitet werden kann.

Das CE-IVD zertifizierte TheraScreenT EGFR29 Mutation Kit ist sehr sensitiv. Bereits 1 % mutiertes Tumormaterial kann im Hintergrund von Wildtypma-terial identifiziert werden. Sequenzier-technologien zum Beispiel leisten das nicht (IASLC, 2009; Abstract Nr. 7135). Der qualitativ hochwertige und akku-rate Nachweis aller 29 klinisch relevan-ten und am häufigsten vorkommenden Mutationen (Exon 18 – 21 des EGFR Gens) als Unterstützung einer gezielten Tumortherapie ist somit gewährleistet. Der Test wird voraussichtlich im 2. Quar-tal 2010 eingeführt.

TheraScreen� EGFR29 Mutation Kit – Workflow

Extraktion von DNA aus Gewebe

Ergebnisanalyse~5 Min.

Amplifikation der DNA mittels Real-Time PCR~85 Min.

DNA wird zur Muta-tionsbestimmung auf 8 Reaktionsröhrchen verteilt~60 Min.(10 Patienten)

con 790Met

Del 858Arg

861Gin

719X

768Ser

Ins

* Zitat Dr. med. P. Stieber, Hirschberg Januar 2004 (mit freundlicher Genehmigung durch Frau Dr. Stieber)

über 5-er-Racks oder mithilfe von Tab-letts bestückt, die ein Fassungsvermögen von bis zu 150 Proben haben.

Bei Anbindung an MPA wird die Probe nach der automatisierten Vorbereitung direkt in das Archivierungssystem gefah-ren. Denn MPA erzeugt mehrere Aliquots für die angeschlossenen Analysensysteme und für externe Arbeitsplätze. Dieses Vor-gehen hat mehrere Vorteile: Zum einen bleibt die Primärprobe garantiert ver-schleppungsfrei, zum anderen wird die Gesamtabarbeitung der Proben beschleu-nigt, da Analytik und Archivierung parallel laufen. Beim Archivierungsprozess über-prüft eine Kamera, ob die Röhrchen offen oder geschlossen sind. cobas p 501 / 701 verschließt offene Röhrchen automatisch mit einem passenden Stopfen, setzt die Proben in spezielle Lagerungsracks, die die Aufbewahrung von vielen Proben auf engem Raum ermöglichen und transpor-tiert sie in den Kühlbereich.

Bei Nachforderungen aus bereits archi-vierten Proben hält cobas p 501 / 701 den Aufwand gering: Die Anforderung kommt über das Laborinformationssys-tem (LIS) an das postanalytische System. Die Probe wird dann automatisch aus dem Kühlmodul heraus gefahren, geöff-net und in einem 5-er-Rack für einen erneuten Analysedurchlauf bereitstellt.

Garantierter Zugriff auf die Proben – in allen SituationenDie Kameraüberwachung gehört zu den markantesten technischen Besonderhei-

Der zunehmende Kostendruck in der La-bordiagnostik fordert eine kontinuierliche Optimierung aller Abläufe. Während in der Präanalytik vollautomatisierte Lösungen bereits Standard sind, kommt dieser Trend konsequenterweise nun auch in der Post-analytik an.

Die manuelle Archivierung von Proben ist aufwendig: Röhrchen verschließen, einlagern, Archivierungsposition spei-chern und zu gegebener Zeit Röhrchen entsorgen. Ein Problem ist das Infektions-risiko, dem sich die Labormitarbeiter mit Berührung der Blutproben aussetzen. Als ein Vorreiter auf dem Gebiet der vollau-tomatisierten Laborlösungen hat Roche Diagnostics daher zwei postanalytische Einheiten zur automatisierten Probenla-

gerung und -verwaltung auf den Markt gebracht. Sie entlasten das Laborpersonal und schaffen Zeit für andere, qualifizierte Arbeiten. Die beiden Module differieren in der Größe ihrer auf vier bis acht Grad temperierten Lagerungskühlschränke und decken die unterschiedlichen Erfor-dernisse von Labors ab. Das cobas p 501 System hat eine Lagerkapazität von 13 500, cobas p 701 von bis zu 27 000 Proben-röhrchen. Die jeweilige Röhrchengröße kann variieren.

Stand-alone oder Anbindung an MPADie Archivierungsmodule funktionieren sowohl als Stand-alone-Lösung als auch in Anbindung an das Präanalytiksystem MODULAR PRE-ANALYTICS (MPA). Im ersten Fall wird das System manuell

Moderne Postanalytik: Mehr als nur ein großer Kühlschrank

Ihr AnsprechpartnerDr. Marcel JungKonzeptmarketing Labordiagnostik(06 21) 7 59 43 54 [email protected]

cobas p 701 post-analytical system

1) Epithelialer Wachstumsfaktor Rezeptor2) National Cancer Comprehensive Network3) Formalin fixiert, Paraffin eingebettet

Leistungsmerkmale und Nutzen des TheraScreen EGFR29 Mutation Kits

Sehr hohe Sensitivität ermöglicht zuverlässigen Mutationsnachweis – auch bei geringem Tumorgehalt oder geringem Tumorgesamtmaterial

Sehr schneller Workflow und sehr geringe „Hands-On-Time“ ermöglichen schnelle Befundung

Standardisierte und automatisierte Ergebnisinterpretation vermeidet Fehler und schafft Übersichtlichkeit im Datenbanksystem

CE-IVD Zertifizierung schafft Vertrauen in die Reproduzierbarkeit, Richtigkeit und Robustheit der Ergebnisse

Ausgabe 28 • 4/20108

analytik, Analytik und Postanalytik voll automatisiert, das bedeutet hohe Effizi-enz bei der Probenbearbeitung und hohe Sicherheit für die Ergebnisse und das Laborpersonal.

ten des cobas p 501 / 701 postanalytischen Systems. Sie kontrolliert die Probenver-schlüsse und identifiziert alle Röhrchen. Dadurch kann jeder Probe automatisch ein Lagerplatz sowie die zuvor definierte Aufbewahrungszeit zugewiesen werden. Nach Ablauf der Lagerungszeit verwirft das Archivierungssystem die Röhrchen eigenständig. Vor dem Einlagern erzeugt die Kamera zudem ein Bild der Probe und speichert es im LIS ab. So kann das Laborpersonal jederzeit prüfen, ob bei-spielsweise noch ausreichend Material für einen zweiten Analysedurchlauf vorhan-den ist.

Mit Hilfe verschiedener Datensicherungs-systeme stehen alle wichtigen Daten einer Probe, etwa ihr Lagerplatz, jederzeit zur Verfügung – und das sowohl im LIS, als auch direkt im Archivierungsmodul. Letzteres ist in Notfallsituationen wich-tig: Gibt es etwa einen Stromausfall im

Ab Mai 2010 werden somit sechs Kon-trollmaterialien EINFACH durch Preci-Control ClinChem Multi ersetzt. Das bedeutet weniger Komplexität in mehrfa-cher Hinsicht und bietet folgende Vorteile:O 50 % weniger Flaschen mit Kontroll-

material im LaborO bessere Ausnutzung des Flaschenin-

halts, dadurch weniger Verbrauch

Ein wesentliches Ziel unserer Produktent-wicklungen ist, dass Anwender die Routine des Laboralltages so EINFACH wie möglich bewältigen können. Unsere Verpflichtung zur „Verschlankung“ von Laborprozessen spiegelt auch unser neues Kontrollkonzept wider. „56 auf einen Streich“ ist das Motto ab Mai 2010 für die klinische Chemie.

„56 auf einen Streich“ beschreibt nicht Komplexität, sondern EINFACH die neue Kontrolle PreciControl ClinChem Multi. Sie beinhaltet die Sollwerte von 56 Para-metern in je einem Kontrollfläschchen Level 1 und Level 2, unabhängig davon, mit welchem klinisch-chemischen Analysen-systemen von Roche gearbeitet wird. Das Spektrum umfasst 14 Enzyme, 19 Substra-te, 19 Proteine und 4 Elektrolyte. Darunter fallen Parameter der klassischen klinischen Chemie aber auch die für die Routine so bedeutenden Parameter CRP, HDL- und LDL-Cholesterin, ASLO und CK-MB.

PreciControl ClinChem Multi (Level 1 – Mat.Nr. 05117003 190 und Level 2 – Mat.Nr. 05117216 190; jeweils 20 × 5 ml Lyophilisat) vereint alle Analyte, die bis-lang mit den folgenden Produkten1) kon-trolliert wurden:

O PrecinormT Universal /PrecipathT Universal

O PrecinormT Protein /PrecipathT ProteinO PrecinormT CK-MB / PrecipathT CK-MBO PrecinormT Lipide / PrecipathT LipideO PrecipathT HDL / LDLO Control-Set Präalbumin /

Coeruloplasmin

EINFACH kontrollieren!

Labor oder fällt das LIS aus, können die Probendaten zusätzlich auch direkt vom Archivierungsmodul auf einen USB-Stick gezogen und schließlich extern ausgele-sen werden. Da der Kühlbereich von cobas p 501 / 701 begehbar ist, sind die Wiederfindung und der Zugriff auf die Proben zu jeder Zeit garantiert.

Mit cobas p 501 / 701 wird auch der letzte, bisher manuelle Arbeitsschritt im gesam-ten Probendurchlauf modernisiert. Prä-

Ausgabe 28 • 4/2010 9

Ihre AnsprechpartnerinWienhilde Pruin Produktmanagement Serumarbeitsplatz (06 21) 7 59 39 87 [email protected]

PreciControl ClinChem Multi: „56 auf einen Streich“14 Enzyme 19 Substrate 19 Proteinea-Amylase (gesamt + Pankreas) Albumin Albumin immun. (Serum/Plasma)Cholinesterase (CHE) Bilirubin, direkt a-1-AntitrypsinCK Bilirubin, gesamt a-1-saures GlykoproteinCK-MB Calcium Apolipoprotein A1GGT Cholesterin Apolipoprotein BGLDH HDL-Cholesterin ASLOGOT (AST) LDL-Cholesterin C3cGPT (ALT) Creatinin C4a-HBDH Eisen CoeruloplasminLDH Eisenbindungskapazität (UIBC) CRPLipase Gesamt-Eiweiß FerritinAlkalische Phosphatase Glukose HaptoglobinSaure Phosphatase Harnsäure IgA

4 Elektrolyte Harnstoff IgGNatrium Laktat IgMKalium Magnesium Kappa-LeichtkettenChlorid Phosphor, anorganisch Lambda-LeichtkettenLithium Triglyceride Präalbumin

Salicylat Transferrin

Ausgabe 28 • 4/201010

O verringerter manueller Aufwand verbunden mit der Reduktion von Fehler quellen

O weniger Platzbedarf, somit mehr Übersicht auf dem Gerät und im Kühlschrank

O geringerer logistischer Aufwand bei der Bestellung und der Chargenver-waltung

Beim neuen Kontrollkonzept ist weni-ger EINFACH mehr!Wie gehabt werden die Sollwerte unter Beachtung der EN ISO-Normen 17511

und 18153 in Roche-eigenen Labors ermittelt. Das garantiert die direkte Rückführbarkeit jedes Parameters auf den Masterkalibrator und ein Höchstmaß an Sicherheit für die laboreigene Qualitäts-kontrolle.

CoasysT Plus C bei 0,2 – 5,5 g/ml. Höhere Konzentrationen können durch Nachverdünnung der Probe ermittelt werden.

Beide Evaluierer* haben der neuen D-Dimer Applikation auf CoasysT Plus C die Routinetauglichkeit bestätigt. Damit kann jetzt auch das kleinere Labor die gesamte (erweiterte) Gerinnungs-routine ohne Probensplitting auf dem Gerinnungsanalyzer durchführen. Die Patienten ergebnisse sind unabhängig vom eingesetzten System. Ein Geräte-wechsel innerhalb einer Verlaufskontrolle (z.B. in Labornetzwerken) ist ohne diag-nostisch relevante Wertesprünge möglich.

* Evaluierungsstellen:• Asklepios Kliniken Hamburg, Dr. K. M. Otte, ltd. Arzt

Wandsbeck (Vergleich gegen COBAS INTEGRAT 800)• Klinikverbund Südwest, Frau Gabriele Kahlo, ltd. MTA

Krankenhaus Nagold ( Vergleich gegen cobas c 501)

D-Dimer ist zu einem wichtigen Parame-ter der erweiterten Gerinnungsroutine geworden. Bei Verdacht auf thromboem -bolische Erkrankungen und zur Verlaufs-kontrolle von Zuständen mit systemischer Gerinnungsaktivierung, leistet der Para-meter wertvolle diagnostische Hilfe. Des-halb steht der auf den Systemen der Kli-nischen Chemie bewährte Test Tina-quantT [a] D-Dimer Gen. 2 nun auch für den Ge-rinnungsanalyzer CoasysT Plus C zur Ver-fügung.

Bei Methodenvergleichen unter Routine-Bedingungen wurden die D-Dimer Ergeb-nisse am CoasysT Plus C mit den etab-lierten Systemen COBAS INTEGRAT 800 sowie cobas c 501 verglichen*.O Die Ergebnisse korrelieren in engen

Grenzen.O Insgesamt 745 Proben wurden

anhand der Ergebnisse am klinisch chemischen Routinegerät in die drei Konzentrationsbereiche < 0,4 g/ml, 0,4 – 0,6 g/ml und > 0,6 g/ml einge-

teilt. Bei der Vergleichsmessung am CoasysT Plus C traten 4 diagnostisch diskrepante Fälle auf: 3 × falsch posi-tiv (CoasysT Plus C > 0,6 g/ml versus klinisch chemisches System < 0,4 g/ml) und 1 × falsch negativ (CoasysT Plus C < 0,4 g/ml versus klinisch chemisches System > 0,6 g/ml). Der Prozentsatz diskrepanter Ergebnisse lag bei 0,54 % und damit innerhalb der Spezifikationen von < 1 %. Der be- kann te Cut-off-Wert von 0,5 g/ml

wurde auch für CoasysT Plus C bestätigt.O Die Präzision in der Serie wurde über

6 Proben (gesamter Konzentrations-bereich ca. 0,4 – 5,5 g/ml) und 36 Serien ermittelt. In Abhängigkeit von der Probenkonzentration lag der VK zwischen 1,1 und 5,4 %.

O Im diagnostisch wichtigen Entschei-dungsbereich um den Cut-off von 0,5 g/ml war die Präzision mit 1,8 – 3,9 % sehr gut.

O Der primäre Messbereich liegt beim

Ihr AnsprechpartnerMartin SteinmetzProduktmanagement Klinische Chemie(06 21) 7 59 38 [email protected]

Erweitertes Testspektrum für CoasysT Plus C

Ihr AnsprechpartnerKersten Wöhrle Produktmanagement Gerinnung(06 21) 7 59 20 [email protected]

Methodenvergleiche Tina-quantT [a] D-Dimer Gen. 2

1) Die aufgeführten Kontrollen sind noch ca. 2 Jahre erhältlich

P/B RegressionY=1.056* X -0.043md(95)=0.516N=387 r=0.9708t=0.8822

Coa

sys�

Plu

s C

[µg

/ml]

9

8

7

6

5

4

3

2

1

COBAS� INTEGRA 800

00

987654321

P/B RegressionY=0.936* X +0.02md(95)=0.567N=357 r=0.9752t=0.8624

Coa

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Plu

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5

4

3

2

1

cobas c 501

00

987654321

Ausgabe 28 • 4/2010 11

Sepsis und bei Patienten mit Verdacht auf komplizierte, invasive Infektionen eingesetzt werden sollte. Die verbreitete Annahme, dass bei einer „Breiten Antibio-tikatherapie“ kaum Behandlungslücken auftreten, ist durch die Ergebnisse dieser Arbeit eindrucksvoll widerlegt: Gerade bei dieser „breit“ behandelten Gruppe hätte die Anwendung des LightCyclerT SepitFast Tests bezogen auf 100 PCR-Tests 35,1 Tage inadäquate Behandlungstage eingespart. Bei den anderen antibioti-schen Therapien dagegen waren das nur 8,6 Tage pro 100 PCR Tests.

Literatur: 1) Lehmann L, Alvarez J, Hunfeld K-P, et al: Potential

clinical utility of PCR in microbiological testing for sepsis. Crit Care Med. 2009; 37:3085–3090

Eine Liste mit weiterer Literatur zum Thema Sepsis und PCR-Diagnostik ist beim Ansprech-partner erhältlich.

Sepsis, die klinisch manifeste Reaktion des Immunsystems auf eine systemische Infektion, ist mit ca. 60 000 Todesfällen pro Jahr eine der häufi gsten Todesursa-chen in unseren Krankenhäusern. Früh-zeitige adäquate antimikrobielle Be-handlung verbessert die Prognose der Patienten beträchtlich. Mit der bisheri-gen mikrobiologischen Diagnostik ist dies nur begrenzt möglich, da ein Befund oft erst nach 3 – 5 Tagen vorliegt und die Sensitivität der Blutkultur (BK) relativ niedrig ist. Neue, molekulardiagnosti-sche Nachweisverfahren lassen eine ver-besserte Therapiesteuerung erhoffen.

In der vorliegenden Publikation1) haben die Autoren versucht, den Wert des Light-CyclerT SeptiFast Tests quantitativ zu bemessen. Das Ergebnis:Der LightCyclerT SeptiFast Test unter-stützt bei etwa 10 % aller Patienten eine durchschnittlich um 2,3 Tage beschleu-nigte adäquate Antibiose.

Klinische und diagnostische Daten aus 5 Zentren wurden ausgewertet. Für Sepsis-episoden mit positivem PCR-Befund ana-lysierten die Autoren retrospektiv, wie viel früher eine adäquate Behandlung hätte begonnen werden können, wenn man die Therapie anhand des Ergebnisses des PCR-Tests und der im Haus genutzten Resistenztabellen umgestellt hätte. Für die Subgruppenanalyse wurden die Effekte umgerechnet (normiert) auf je 100 geteste-te Proben („erzielbare Tage“ in der Tabelle).

Zunächst wurde untersucht, wie häufig ein Wechsel der initialen, empirischen Antibiotikatherapie vorzunehmen war, weil es dem Patienten nicht besser ging und andere Keime bzw. Resistenzen ver-mutet oder aus der Mikrobiologie berich-tet wurden. Dies war in 29 % (135 von 467) der dokumentierten Sepsisepisoden der Fall (Abb., unterer Kreis), ein Ergeb-nis, das die Notwendigkeit einer schnellen Diagnostik verdeutlicht. In 24 dieser 135 Fälle war ein konsistentes PCR-Ergebnis im Schnitt 2,0 Tage früher verfügbar (Abb., schraffierte Fläche). Insgesamt hät-ten somit 48 Tage inadäquater Antibiose gespart werden können.

Die Ergänzung der gegenwärtigen Diag-nostik (mehrere Blut- und andere Kul-turen) mit dem PCR-Test steigerte den Anteil nachgewiesener Sepsis (d.h. Patho-genbefunde im Blut) um 72 % (Details siehe Originalartikel). Darunter waren 22 Fälle (Abb., gepunktete Fläche), in denen

die BK negativ, die PCR aber positiv aus-fiel. Hier wären weitere 58,5 Tage inad-äquater Behandlung vermeidbar gewesen.

In Summe hätte die Ergänzung der Sepsis-diagnostik mit dem LightCyclerT SeptiFast Test im untersuchten Kollektiv 106,5 Tage, oder – normiert – 22,8 Tage pro 100 PCR-Tests falscher Behandlungstage gespart.

Die statistisch abgesicherte Subgrup-penanalyse (Tabelle) zeigt, dass der LightCyclerT SeptiFast Test vor allem bei intensivmedizinisch betreuten und post-operativen Patienten, mit (vermuteter)

Für Sie gelesen: Möglicher klinischer Nutzen von PCR-Tests bei Sepsis

Untersuchte Sepsisepisoden (aus Lehmann et al.: Crit Care Med 2009; 37:3085–3090)

BK+ Episodenn=99

PCR+ Episodenn=131

Episoden mit Wechsel der Antibiotikatherapien=135

1436

64

4914 4936

64

22

24

25

Ihr AnsprechpartnerDr. Achim HaeckerKonzeptmarketing Labordiagnostik(0621) 7 59 93 [email protected]

Subgruppe (Fälle) Erzielbare Tage 1) P-Wert

Alle Fälle 22,8

Stationäre ZuordnungIntensiv oder Chirugie 36,4

0,002Aufnahme, andere 10,6

Zugrundeliegende Diagnose

Invasive Infektionen 2) 30,7< 0,001

Andere 4,3

Initiale antimikrobielle Therapie

Breites AB Spektrum 3) 35,1< 0,001

Andere 8,6

1) erzielbare Tage frühzeitigerer adäquater Antibiose bezogen auf 100 durchgeführte PCR-Tests2) intraabdominale Sepsis, nosokomiale Pneumonie, Katheter-bezogene Sepsis, Multiorganversagen,

Pyelonephritis3) Initialtherapie beinhaltet mind. eine der folgenden Substanzen: Vancomycin, Oxazolidinon,

Piperacilin / Tazobactam, ein Carbapenem oder ein antifungales Mittel

Subgruppenanalyse der erzielbaren Verringerung von Tagen unter inadäquater Therapie bei Sepsis (aus Lehmann et al.: Crit Care Med 2009; 37:3085–3090

Ausgabe 28 • 4/201012

Der Anfang ist gemacht, die Eckpunkte der neuen Gesundheitspolitik stehen. Das klare Bekenntnis der Koalition zu Innova-tion und Prävention hat bei Ärzteschaft, forschenden Pharma- und Diagnostik-unternehmen und Interessensverbänden im Gesundheitswesen hohe Erwartungen geweckt. Inzwischen ist bei Anbietern pa-tentgeschützter, innovativer Therapien Ernüchterung eingekehrt. Neue Medika-mente stehen pauschal im Fokus der Kritik, die größten Preistreiber im Ge-sundheitswesen zu sein. Dabei werden auch entwicklungsintensive Strategien diskreditiert, die das Potenzial zur indivi-dualisierten Medizin haben – und damit für kosteneffizientere Therapien.

Individualisierte Medizin heißt: Die rich-tige Therapie in der richtigen Dosierung zum richtigen Zeitpunkt für den richtigen Patienten. Die Hypothese lautet: Solche Therapien sind wirksamer, nebenwir-kungsärmer und letztlich ökonomischer. Der Beweis muss u.a. über eine sinnvolle Kosten-Nutzen Relation geliefert werden – ebenfalls eine zentrale Forderung des Gesundheitsministers. Ein bisher wenig beachteter Aspekt in der aktuellen Diskus-sion ist der wertvolle Beitrag, den die Diag-nostik zur Kosteneffizienz leisten kann. „Companion diagnostics“ beschreibt diag-nostische Maßnahmen, die vor der The-rapieentscheidung eine Patientenstratifi-zierung erlauben mit dem Ergebnis, dass nur die Patienten z.B. neue, zielgerichtete Therapeutika bekommen, bei denen eine Wirksamkeit sehr wahrscheinlich ist. Die Abkehr vom therapeutischen „Gießkan-nenprinzip“ birgt Einsparpotenziale, die bisher zu wenig berücksichtigt wurden.

Zukunftstechnologien als ChanceAndere Eckpunkte der neuen Gesund-heitspolitik lassen hoffen, denn Ausgangs-punkt der Neuausrichtung in der Gesund-heitspolitik ist die Überzeugung, dass das deutsche Gesundheitssystem zu den leis-tungsfähigsten der Welt gehört – und der feste Wille, dass dies so bleibt. Auch in Zukunft sollen alle Menschen in Deutsch-land die notwendige medizinische Ver-sorgung erhalten und am medizinischen

Fortschritt teilhaben können heißt es im Kapitel ‚Gesundheit‘ in der Koalitions-vereinbarung. Dabei wird auf verstärkten Wettbewerb und Bürokratieabbau gesetzt, um die Effizienz zu verbessern. Die zent-rale Rolle der Prävention bei der Verbes-serung der Gesundheitsversorgung wird hervorgehoben. Sowohl Präventionsfor-schung als auch Prävention selbst sollen zielgerichtet ausgebaut und in die Fläche gebracht werden. Die neue Bundesregie-rung erkennt die wirtschaftliche Bedeu-tung des Gesundheitssektors mit bereits jetzt über vier Millionen Beschäftigten an und setzt auf Zukunftstechnologien. Sie sollen in Deutschland nicht nur ent-wickelt, sondern auch konsequent ange-wandt werden. Konkret werden neben der Stammzellforschung die Bio- und Gen-technologie als Chancen für Deutschland genannt – hier sieht sich Roche als bedeu-tender Anbieter biotechnologisch herge-stellter Biomarker mit seinem Excellence Center in Penzberg in seiner Strategie bestätigt. (Abb.)

Umbau des FinanzierungssystemsEin weiterer Schwerpunkt der neuen Ge-sundheitspolitik betrifft den langfristigen Umbau des Finanzierungssystems in der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Ziele sind mehr Beitragsautonomie und regionale Differenzierungsmöglichkeiten für die Kassen sowie eine Entkoppelung der Gesundheits- von den Lohnkosten. Die Möglichkeiten von Gesundheitsleis-tungen außerhalb des gesetzlich finanzier-ten Bereichs sollen ausgebaut werden und die Private Krankenversicherung (PKV) als Voll- und Zusatzversicherung erhalten bleiben. Darüber hinaus will die neue Bun-desregierung die Honorarreform für Ärzte

im Bereich der GKV bzw. die Gebühren-ordnung im Bereich PKV überprüfen und die Verfahren der Kosten-Nutzen-Bewer-tung neuer medizinischer und diagnos-tischer Verfahren transparenter gestalten.

Prävention als HebelarmIn seinem Pressegespräch Mitte Januar begrüßte der Verband der Diagnostica-Industrie (VDGH) die Reformpläne. Der Vorsitzende Dr. Jürgen Schulze wies jedoch auch darauf hin, dass den Worten nun Taten folgen müssten. Insbesondere erneuerte er die Forderung des VDGH, dass die Sekundär- und Tertiärprävention besser berücksichtigt werden müsse. „Bis-her liegt der Fokus noch viel zu sehr auf der Primärprävention“, kritisierte Schulze. Der VDGH selbst engagiert sich auf die-sem Gebiet und hat deshalb Mitte März in Berlin die Kampagne „Prävention stärken, jetzt handeln!“ gestartet (siehe Beitrag auf S. 18). Experten des Gesundheitswesens diskutieren anhand konkreter Beispiele wie etwa Herz-Kreislauferkrankungen

über das Potenzial von diagnostischen Tests bei der Krankheitsfrüherkennung – und zwar sowohl in puncto Behandlungs-resultat als auch als Hebelarm für mehr Kosteneffizienz. Schließlich lassen sich durch Vorbeugung und Früherkennung aufwendige Therapien und kostspielige Spätfolgen häufig vermeiden.

Personalisierte Medizin für bessere TrefferquotenDasselbe gilt auch für die Personalisierte Medizin, bei der Diagnostika ebenfalls eine zentrale Rolle spielen, etwa um mit prädik-tiven Tests festzustellen, ob ein Patient auf ein bestimmtes Medikament ansprechen

Labormarkt & Gesundheitspolitik

Schwarz-gelbe Gesundheitspolitik: Zwischen Ernüchterung und Hoffnung

Personalisierte Medizin – Verzahnung von in-vitro-Diagnostik und Therapie

Individuell adaptierte Therapie

Krankheits-diagnose

Patienten-stratifizierung

TherapieTherapie-kontrolle

Biomarker für

Individuelle Prävention

Prädisposition Früherkennung

Biomarker für

Ausgabe 28 • 4/2010 13

identifizieren können, bei denen eine Therapie mit EGFR Inhibitoren infrage kommt. In Kombination mit konventio-nellen Chemotherapeutika können damit Ansprechraten von bis zu 60 % erreicht werden.

wird oder um den Behandlungserfolg zu überprüfen.

In der Wissenschaft ist das Potenzial der Personalisierten Medizin vielfach belegt und die sich dadurch ergebenden Einspar-möglichkeiten schon länger ein Thema. Stellschraube ist dabei die Erhöhung der Treffsicherheit von Arzneimitteln. Im Schnitt sprechen nämlich bis zu 70 % der Patienten gar nicht auf ein verordnetes Medikament an. Nicht selten entwickeln Patienten, denen das Mittel nicht hilft, zusätzlich Nebenwirkungen, die wiederum Kosten verursachen. Wenn mit prädiktiven Tests die Patienten erkannt werden kön-nen, die voraussichtlich von einer Therapie profitieren werden, könnten die Ausgaben deutlich sinken. Am World Health Sum-mit in Berlin im Oktober 2009, bei dem ein ganzer Tag der Personalisierten Medi-

zin gewidmet war und an dem Roche ein Forum leitete, betonte auch der Humanpa-thologe Professor Manfred Dietel von der Berliner Charité: „Die prädiktiven Tests sind ausgesprochen wichtig für den Erhalt unseres Gesundheitssystems.“

Es gibt schon eine Reihe solch zielgerichte-ter Medikamente, die in Kombination mit prädiktiven Markern und Monitoring-Tests – etwa zur Bestimmung der Viruslast bei einer Hepatitisbehandlung – die Perso-nalisierte Medizin vorangebracht haben. Insbesondere gilt dies für die Onkologie. Das bekannteste Beispiel ist das Brust-krebsmedikament Herceptin, das bei Patientinnen mit einem HER2 Gendefekt besonders gut wirkt. Weitere Hoffnungs-träger sind die innovativen Tumormarker K-RAS und EGFR von Roche, mit denen Ärzte Darm- und Lungenkrebspatienten

Ihr AnsprechpartnerHenning von EickeLeiter Konzeptmarketing(06 21) 7 59 20 [email protected]

Medizin von morgen

Magnetpartikelbasierte MALDI-TOF Massenspektrometrie für die Detektion neuer tumorassoziierter Biomarker am Bespiel des PankreaskarzinomsGeorg Martin Fiedler, Alexander Leichtle, Uta Ceglarek und Joachim ThieryInstitut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Universität Leipzig

Die schnelle Entwicklung der Proteom- und Peptidomanalytik – begünstigt durch moderne Verfahren der Massenspektro-metrie – eröffnet neue Perspektiven für die Identifizierung krankheitsassoziierter Biomarker. Die Untersuchung humaner Proben stellt allerdings aufgrund der be-sonderen Dynamik des Proteoms, des weiten Konzentrationsbereichs der Pep-tide und Proteine sowie der Komplexität der Matrix eine große Herausforderung für die Analytik dar. Darüber hinaus setzt die Bearbeitung der immensen Datenflut, die im Rahmen dieser Analysen gewon-nen wird, die Entwicklung neuer bioinfor-matischer Strategien und ein besonderes Design der klinischen Studien voraus.

Unser Ausgangspunkt waren Untersu-chungen zur Präanalytik der Proteom- und Peptidomanalytik bei verschiedenen humanen Untersuchungsproben. Ziel war, die Bedeutung wichtiger Einflussgrößen auf die Probengewinnung, -lagerung und -aufarbeitung von Serum, Plasma, Urin

und Liquor zu erfassen und die Validität und Reproduzierbarkeit klinischer Daten zu optimieren. Die Untersuchungen führ-ten wir mit der Matrix-assistierten Laser-desorptions / Ionisations-Time-of-Flight Massenspektrometrie (MALDI-TOF MS) nach Vorfraktionierung mit Magnetparti-keln unterschiedlicher Oberflächenfunk-tionalitäten (MB-HIC C8, MB-IMAC Cu und MB-WCX) durch. Das Ergebnis waren standardisierte Protokolle für die Gewinnung, Aufarbeitung und Lagerung von Patientenproben. Im zweiten Schritt konnten wir in Kooperation mit dem Ins-titut für Mathematik II der Freien Univer-sität Berlin (Gruppe Prof. Schütte, DFG Forschungszentrum für Mathematik) und mit Microsoft Research (Cambridge, UK) eine neue Auswertesoftware für die Prote-om- und Peptidomergebnisse entwickeln. Sie zeichnet sich durch eine besonders sensitive Detektion einzelner Kandida-tenpeaks aus, verschiedene Eigenschaften wie z.B. Höhe, Weite, Fläche und Position können statistisch evaluiert werden.

Basierend auf diesen Vorarbeiten initi-ierten wir eine klinische Studie zur Pep-tidomanalytik des Serums von Patienten mit Pankreaskarzinom. Die Fragestellung war, ob sich unter Beachtung der beson-deren prä- und postanalytischen Heran-gehensweise neue diagnostische Marker identifizieren lassen. Das Pankreaskarzi-nom zählt zu den bösartigsten Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Die Progno-se ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 8 % extrem schlecht. Ein Grund dafür ist, dass der Tumor aufgrund seiner unspezifischen Symptomatik und mangelnder diagnostischer Verfahren meist zu spät erkannt wird. Die derzei-tigen Tumormarker der ersten und zwei-ten Wahl, das CA 19-9 und das CEA sind beide aufgrund ihrer unzureichenden kli-nischen Sensitiviät und Spezifität für die Diagnose des Tumors nicht ausreichend. Neue Biomarker sind daher von großer medizinischer Relevanz, große Hoffnun-gen ruhen auf der Proteom- bzw. Pepti-domanalytik. Vielleicht lassen sich über

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mit Pankreaskarzinom und Gesunden der Chirurgischen Universitätsklinik Leipzig (C) ein weiteres Mal auf ihre trennenden Eigenschaften analysiert, um eine weitere Spezifizierung der Marker zu erreichen.

Als Ergebnis haben wir den Massenpeak m/z 3884 im Serum als Peptidommarker des Pankreaskarzinoms detektiert. Wir untersuchten diesen Kandidaten alleine und in Kombination mit den etablierten Tumormarkern CA 19-9 und CEA mittels ROC-Analysen auf seine gruppentrennen-den Eigenschaften im Gesamtkollektiv. Die Kombination des Kandidatenpeaks mit den beiden Tumormarkern verbesser-te insbesondere die klinische Sensitivität der serologischen Diagnostik des Pankre-askarzinoms (Abb. 2). Dies ist für Scree-

ninguntersuchungen von hoher Relevanz. Was verbirgt sich hinter m/z 3884? Mit verschiedenen massenspektrometrischen Verfahren und einer Datenbanksuche gelang es uns, Plättchenfaktor 4 (PF 4) als korrespondierendes Peptid zu identi-fizieren und zu bestätigen. Abschließend erfolgten der direkte Nachweis und die Quantifizierung von PF 4 mittels ELISA (Roche, Mannheim) in den Serumpro-ben der Patienten (n=60), der Gesunden (n=60) sowie zusätzlich in Proben von Patienten mit chronischer Pankreati-tis (n=26), um inflammationsbedingte Effekte auszuschließen. Die PF4-Kon-zentration im Serum von Pa tienten mit Pankreaskarzinom ist signifikantniedriger als bei gesunden Kontrollpersonen und auch bei Patienten mit Pankreatitis.

PF4 ist ein Speicherprotein der Thrombo-zyten und wird aus diesen nach Aktivie-rung freigesetzt, um an der Endothelwand den Gerinnungsablauf zu unterstützen. Der Befund einer niedrigeren PF4-Kon-zentration bei den Tumorpatienten ist möglicherweise auf eine tumorassozi-ierte proteolytische Aktivität im Serum der Tumorpatienten zurückzuführen. Vor einer möglichen Einführung in die klinische Praxis müssen unsere Studien-ergebnisse in größeren prospektiven kli-nischen Studien weiter evaluiert werden. Darüber hinaus muss der PF4-ELISA für die neue Indikation weiterent wickelt und entsprechend der Richtlinie der Bun-desärztekammer zur Qualitätssicherung

Spezifität

Sen

siti

vitä

t1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

0,0

0,4

0,2

0,6

0,8

1,0

CA19-9 und CEACA19-9, CEA und m/z 3884

die massenspektrometrische Analyse des gesamten Protein- / Peptidmusters des Serums neue krankheitsassoziierte Bio-marker für eine präzise und frühzeitige Diagnose des Pankreaskarzinoms ent-decken.

Die Studie in Kooperation mit den chi-rurgischen Universitätskliniken Leipzig und Heidelberg hatte ein spezielles Studiendesign (Abb. 1). Es wurden 4 Untersuchungskollektive ge bildet, zwei Patien tengruppen (Ap und Bp) und zwei Kontrollgruppen (Ac und Bc). Mit Hilfe der neu entwickelten Software wurden die Ergebnisse der Peptidomanalysen der Patientengruppen zunächst direkt mit den korrespondierenden Kontroll-gruppen (Ap → Ac (roter Pfeil) bzw. Bp → Bc (oranger Pfeil)) und anschlie-ßend verschränkt (Ap → Bc (blauer Pfeil) bzw. Bp → Ac (grüner Pfeil)) verglichen. Der verschränkte Vergleich hatte zum Ziel, frühzeitig die Rate falsch positiver Befunde aufgrund präanalytischer Spezi-fika der jeweiligen Kliniken zu verringern.

Als Ergebnis dieser „Discovery-Study“ erhielten wir Listen von Massenpeaks, die eine signifikante Differenzierung der Serumproben von Patienten und Gesun-den in den vier Gruppenvergleichen ermöglichten. Peaks, die bei allen Grup-penvergleichen als signifikant trennendes Merkmal zwischen den Tumorpatienten und den Gesunden nachweisbar waren („Diskriminator D“ in Abb. 1) wurden nachfolgend „extern“ evaluiert. Dazu wurden unabhängig und standardisiert gesammelte Serumproben von Patienten

Discovery-Study

Pankreas-Ca-Leipzig (Ap)(n=20)

Pankreas-Ca-Heidelberg (Bp)(n=20)

Kontrollen-Leipzig (Ac)(n=20)

Kontrollen-Heidelberg (Bc)(n=20)

Externe ValidationKandidatenliste aus den Gruppenvergleichen

Pankreas-Ca (Cp)(n=20)

Gesunde (Cc)(n=20)

Diskriminator D

Ap/Ac Bp/Bc Ap/Bc Bp/Ac

1. A2. B3. C4. D5. E6. F

1. X2. Y3. C4. D5. E6. H

1. Z2. B3. C4. D5. E6. H

1. A2. Y3. N4. D5. L6. H

DD

D DD

D DDD

DD

Abb. 1: Studiendesign

Abb. 2: ROC-Kurven für die Modelle aus den Tumormarkern (CA 19-9 und CEA) alleine und in Kombina-tion mit dem Kandidatenpeak m/z 3884 für das Gesamtkollektiv (n = 120). Dargestellt sind die ROC-Kurven für die Trennung der Patienten mit Pankreaskarzinom und der Kontrollpersonen im Gesamtkol-lektiv• Tumormarker (CA 19-9 und CEA): Area under the ROC = 0,935• Kombinationsmodell aus Tumormarkern und Kandidatenmasse m/z 3844: Area under the ROC = 0,983

Ausgabe 28 • 4/2010 15

Kongresse & Veranstaltungen

Mit HPV Screening Krebsvorstufen zuverlässiger erkennen

laboratormedizinischer Untersuchungen standardisiert werden.

FazitDie Peptidomanalytik in der Laborato-riumsmedizin besitzt ein herausragendes Zukunftspotenzial für die Entdeckung neuer krankheitsassoziierter Marker. Ver-schiedene Weiterentwicklungen können die aktuell bestehenden Limitationen der MALDI-TOF MS-Analytik reduzieren, so

dass schließlich eine hoch sensitive und spezifische Analyse von Peptiden und Proteinen auch in sehr niedrigen Konzen-trationsbereichen möglich sein wird. Dies wiederum schafft die Grundlage für eine nachhaltige Vernetzung der Peptidom- bzw. Proteomanalytik mit der Genom-analytik zur Aufklärung der pathophy-siologischen Basis und der ungeklärten Varianz häufiger Erkrankungen.

Literatur

Die ausführliche Zitatenliste ist erhältlich über Frau Ute Reimann. Tel.(06 21) 7 59 40 78 [email protected]

Korrespondenzadresse:Prof. Dr. med. Joachim ThieryInstitut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare DiagnostikLiebigstraße 2704103 [email protected]

aus einer so genannten zervikalen int-raepithelialen Neoplasie (CIN). Dabei gelten die dysplastischen Zellverände-rungen CIN1 bis CIN2 noch als spontan rückbildungsfähig, während CIN 3 eine obligate Präkanzerose darstellt.

Der cobasT 4800 HPV Test von Roche Diagnostics kann alle 14 hrHPV Typen nachweisen und HPV 16 und 18 gezielt identifizieren. Vorläufige Ergebnisse einer prospektiven, kontrollierten, multizent-rischen Doppelblindstudie in den USA belegen nun die klinische Notwendigkeit dieses Tests. Für diese Studie namens Athena (Addresing the Need for Advan-ced HPV Diagnostics) wurden 47 000 Frauen, alle älter als 21 Jahre, sowohl zytologisch als auch mit dem cobasT 4800 HPV Test untersucht. Eine erste Auswertung der Daten ergab, dass die durch Mikroskopie erhobenen Befunde der einzelnen Studienzentren stark vari-ieren. Zentren mit den meisten zytolo-gisch abnormen Befunden zeigten bei den histologischen Untersuchungen die niedrigsten Raten an auffälligen Befun-den (CIN 2+). Die anstehende umfassen-de Auswertung unter Berücksichtigung der Testergebnisse von cobasT 4800 HPV wird Auskunft darüber geben, in welchem Ausmaß der objektive HPV-Nachweis die diagnostische Sicherheit beim Zervixkar-zinom erhöht.

HPV Screening ist effektiv und kosten-effizientZytologische Untersuchungen alleine sind also nicht ausreichend, um Vorstufen

Gebärmutterhalskrebs ist meist durch humane Papillomviren (HPV) verursacht: Wird die Infektion nicht erfolgreich be-kämpft, können sich Krebsvorstufen und schließlich ein Tumor bilden. Gängige Früherkennungsmethode in vielen Län-dern ist der Zellabstrich. Die Grenzen die-ser Screeningmethode sowie die Mög-lichkeiten innovativer Tests zum Nachweis von Hochrisiko HPV-Typen waren das Thema des Roche Lunch Symposiums an-lässlich der EUROGIN 2010 in Monaco.

Gebärmutterhalskrebs ist weltweit die zweithäufigste Krebserkrankung bei Frauen zwischen 15 und 44 Jahren. Allein in Deutschland sterben jährlich rund 3 000 Frauen daran. Immerhin ist die Zahl der Todesfälle in den letzten 50 Jahren bereits um rund 75 % zurückge-gangen, seit der 1928 vom griechischen Arzt George Papanicolaou entwickelte, sogenannte Pap-Test als Screeningtest eingeführt wurde. Dabei werden gefärb-te Zellabstriche der Zervixschleimhaut unter dem Mikroskop betrachtet und entartete (dysplastische) Zellen anhand ihrer Größe und Form im Vergleich zu normalen Zellen nachgewiesen.

Die Grenzen der ZytologieDennoch weist der Pap-Test deutliche Schwächen auf, wie Thomas Wright von der Columbia Universität in New York in seinem Vortrag auf dem Roche Lunch Symposium in Monaco zeigte. Zytologische Untersuchungen sind nur effektiv, wenn sie in relativ kurzen zeit-lichen Abständen durchgeführt werden.

Sie sind in hohem Maße subjektiv, da sie entscheidend von der Erfahrung des Pathologen / Zytologen abhängen. Ihr größter Mangel aber ist die niedrige Sen-sitivität: Eine Studie des US-amerikani-schen Gesundheitsunternehmens Kaiser Permanente hat gezeigt, dass 32 % der invasiven Zervixkarzinome auf (falsch) negative Pap-Resultate zurückzuführen sind, die Arzt und Patientin in falscher Sicherheit wiegen.

Die gezielte Suche nach den krebsver-ursachenden Viren kann hier Abhilfe schaffen. Im Visier sind 14 Hochrisiko-typen des HPV (hrHPV), vor allem HPV 16 und 18. Sie sind für rund 70 % aller Zervixkarzinome verantwortlich. Die Erkrankung entsteht stufenweise durch virenbedingte Veränderungen der Zellen und schließlich der Gewebestrukturen

HP-Viren

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Capture 2 (hc2) geprüft. Dabei konnte der Test von Roche Diagnostics die strengen Kriterien bezüglich Spezifität und Sensi-tivität klar erfüllen.

des Gebärmutterhalskrebses zuverlässig aufzuspüren. Trotzdem werden der Nut-zen und die Kosteneffizienz von ergän-zenden HPV-Tests weithin angezweifelt und entsprechende Empfehlungen in den Leitlinien kaum befolgt. Warner K. Huh von der US-amerikanischen Uni-versität Alabama in Birmingham präsen-tierte das Resultat seiner Studien. Sein Fazit: Der HPV-Test lohnt sich auch aus gesundheitsökonomischer Sicht. Wer-den nämlich HPV-Test und zytologische Untersuchung gleichzeitig durchgeführt, reduziert sich die Häufigkeit des Zervix-karzinoms erheblich. Im Vergleich zum primären Zytologiescreening, das nur bei auffälligen Befunden einen ergänzen-den HPV Test vorsieht, lassen sich unter zusätzlicher Verwendung des HPV Tests 51 – 73 Todesfälle pro 100 000 Frauen ver-meiden. Trotz höherer Screeningkosten sei die Methode kosteneffizient, so Huh, auch angesichts der besseren Lebensqua-lität der Patientinnen.

cobasT 4800 HPV Test: Optimale Balance von Spezifität und SensitivitätDer besseren Vorsorge durch hrHPV Screeningtests steht das Risiko von Überdiagnosen gegenüber. Das heißt, es werden Krebsvorstufen behandelt, die sich auch ohne Therapie zurückgebildet hätten. Deshalb ist eine optimale Balance zwischen klinischer Sensitivität und Spe-zifität für einen guten Screeningtest zen-tral, betonte Daniëlle A.M. Heideman, VU University Medical Center (VUmc), Amsterdam, in Monaco. Dies gilt es für die Zulassung zu belegen. Dafür müs-

sen neue Tests ihren Nutzen entweder in großen prospektiven Screening-Studien demonstrieren oder beweisen, dass sie vergleichbare Ergebnisse wie bereits zuge-lassene Tests erzielen können.

Die Richtlinien für diese Vergleichsstu-dien wurden von einem internationalen Konsortium (Meijer et al., Int. J. Can-cer, 2009) festgelegt: Die Sensitivität des Tests bezüglich CIN 2+ muss in mindes-tens 90 % der Fälle mit dem Referenz-test übereinstimmen. Bei der klinischen Spezifität für CIN 2+ sind mindestens 98 % Übereinstimmung notwendig. Die Ergebnisse müssen zudem reproduzier-bar sein. Im Rahmen der sogenannten VUSA-SCREEN Studie haben Heideman und ihre Kollegen den cobasT 4800 HPV Test gegenüber dem Referenztest Hybrid

Ihr AnsprechpartnerDr. Aribert StiefLeitung Medizinisches Marketing(06 21) 7 59 30 [email protected]

Was kann die Medizin noch (finanzieren) leisten?

Die medizinische Versorgung steht vor einer großen Herausforderung: Die Fi-nanzdecke des Gesundheitssystems ist dünn. Was kann das System überhaupt noch leisten? Und welche Chancen bietet die Personalisierte Medizin in diesem Zusammenhang. Ist Personalisierte Me-dizin nur ein Schlagwort oder Chance zur Kostensenkung?

Im Rahmen der Tagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung in Nürnberg (GTH) und ausgehend von spezifischen Fragestellungen der Hämo-

staseologie diskutierte ein Expertengre-mium* mit Vertretern aus Medizin, Wissen schaft, Krankenversicherung, Poli-tik und Industrie bei der gut besuchten Öffentlichkeitsveranstaltung über Kosten und Chancen unseres Gesundheitssystems.

In einem Punkt war man sich schnell einig: Während die Medizin immer leis-tungsfähiger wird, begrenzen die finan-ziellen Ressourcen des Gesundheitssys-tems das, was tatsächlich umsetzbar wäre. Längst ist nicht mehr alles bezahlbar. Daran sind die Erfolge der Medizin teil-

weise selbst „schuld“, denn die heute bes-sere Gesundheitsversorgung steigert die Lebenserwartung der Menschen. Damit nimmt auch die Häufigkeit teurer alters-abhängiger Krankheiten zu.

Wie kann man einer derartigen Dauer-problematik entrinnen? Beitragserhöhun-gen der Krankenkassen sind nicht beliebig möglich, eine medizinische Versorgung zum Nulltarif aber auch nicht. Auf jeden Fall muss das Gesundheitssystem wirt-schaftlich arbeiten, stellt die Diskussions-runde fest: Rationalisieren ist daher ange-

Schnitt durch die Gebärmutter mit invasivem Karzinom

Ausgabe 28 • 4/2010 17

sagt, allerdings unter Sicherstellung der medizinisch notwendigen Versorgung für alle Bürger. Auch das Wort „rationieren“ fällt. Es müsse diskutierbar sein, was die Solidargemeinschaft trägt und was nicht. Wie wäre es mit einer Selbstbeteiligung bei jedem Arztbesuch? Das gehört zum Bereich „Zuzahlungen“ und weckt nicht bei jedem Zustimmung. Denn solche Zahlungen lösen erfahrungsgemäß nicht alle Probleme. Schließlich gibt es schon einige – etwa die Praxisgebühr und den bei Krankenhausaufenthalten zu entrich-tenden Obolus. Besonders hoch sind sie bei den Medikamenten – und dennoch steigen diese Ausgaben überproportio-nal. Weil teure Zivilisationskrankheiten durch ungesunde Ernährung und Bewe-gungsmangel zunehmen, wird auch die Pflicht des Einzelnen um vorbeugendes Verhalten angemahnt.

Einen zukunftsweisenden Ansatz bietet die Personalisierte Medizin – auch aus Sicht der Krankenkassen. Personalisierte Medizin achtet auf Unterschiede zwi-schen den Menschen. Bislang ist es üblich, Patienten mit gleicher Diagnose ähnlich zu behandeln. Sie können aber auf das gleiche Medikament sehr unterschied-lich ansprechen, das betrifft auch das Auftreten von Nebenwirkungen. Ein Bei-spiel aus der sehr teuren Behandlung der Hämophilie (150.000 – 350.000 € / Jahr / Pa tient) zeigt mögliche Einsparpoten-ziale bei gleichzeitig effektiverer Thera-pie: Durch eine mehr auf die individuelle klinische Blutungsneigung angepasste Prophylaxe, kann verglichen mit dem herkömmlichen, einheitlicheren Thera-pieschema der Bedarf an Faktorkonzent-raten oftmals deutlich verringert werden. Daraus resultiert zudem eine signifikante Reduktion des Auftretens von Hemm-körpern. Derzeit entwickeln rund 30 % aller Hämophilen Hemmkörper, was die jährlichen Therapiekosten pro Patient auf 0,5 – 1,0 Mio. € ansteigen lässt.

Zukünftig soll für die individualisierte Arzneimitteltherapie vorab mit mole-kularen oder serologischen Biomarkern geprüft werden, ob der Patient von dem geplanten Medikament überhaupt bzw. wie stark profitieren kann. Das wird nicht in jedem Fall möglich sein, sollte aber gerade bei kostspieligen Neuheiten immer versucht werden. Erste Ansätze

dazu existieren bereits, der Forschungs-bedarf ist groß. Für die Weiterentwick-lung der personalisierten Medizin ist Roche in der Forschung und Entwicklung durch die enge Verzahnung von Diagnos-tik und Therapie gut aufgestellt. Das Ziel

ist, Behandlungen zukünftig gezielt und kosteneffizienter zu gestalten. Etwa bei einem Mittel zur Behandlung des Kolo-rektalkarzinoms: Die Therapie kostet rund 30.000 €, sie wirkt aber nicht, wenn das Zielmolekül im Tumor mutiert ist. Es ist also sinnvoll, dies vorher zu testen und geeignete Patienten zu selektieren. Den anderen bleiben unnötige Therapien und Begleiteffekte erspart, was letztlich auch die Finanzen der Krankenkassen entlastet. Von solchen Kombinationen aus Diagnostik und Therapie profitieren also alle. Jedenfalls, sobald auch der jeweils zugehörige Biomarker-Test vergütet wird. Zurzeit jedoch hinkt dies der Zulassung des Medikamentes oft noch um zwei bis drei Jahre hinterher. Personalisierte The-rapie aber funktioniert nur mit begleiten-der Diagnostik.

Diskutiert wurde der Vorschlag, ein unab-hängiges Institut für Innovationen (IfI) einzurichten mit dem Ziel, eine sektor-übergreifende, zeitnahe Möglichkeit zur Bewertung und Finanzierung von Inno-vationen zu schaffen. Dieses Institut müsste als zentrales Bewertungskriterium festlegen, welche Maßnahme bei welcher Indikation und welchem Patienten von welchem Leistungserbringer erbracht wird.

* Referenten und Diskussionsteilnehmer:

Dr. Wolfgang Heubisch, bayerischer Staatsminister für Wissenschaft, Forschung und Kunst

PD Dr. med. Karin Kurnik, Klinikum der Universität München

Prof. Dr. Dr. h.c. Peter Oberender, Universität Bayreuth

Dr. Uwe Oberländer, Roche Diagnostics GmbH

Prof. Dr. med. Ingrid Pabinger-Fasching, Medizinische Universität Wien, GTH-Präsidentin

Prof. Dr. med. Michael Spannagl, Klinikum der Universität München

Walter Vetter, AOK Mittelfranken

Prof. Dr. med. Ulrich Walter, Universitätsklinikum Würzburg, Kongresspräsident

Teilnehmer der Podiumsdiskussion (v. l. n. r.: U. Oberländer, K. Kurnik, W. Vetter, P. Oberender, W. Heubisch, I. Pabinger, U. Walter und M. Spannagl)

Ihr AnsprechpartnerDr. Uwe OberländerLeitung Marketing Labordiagnostik(06 21) 7 59 47 [email protected]

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Prävention stärken – jetzt handeln!

Vorsitzen der des Gemeinsamen Bundes-ausschuss (GBA), berichtete davon, dass diese Problematik inzwischen vom GBA erkannt würde. Vorstellbar ist deshalb, dass innovative Tests oder Verfahren in ausgewählten Medizinischen Zentren Teil der GKV werden bevor endgültige Evi-denzstudien vorliegen.

Jetzt handeln!Nach den gescheiterten Bemühungen der vorangegangenen Bundesregierungen um ein Präventionsgesetz, gibt es in der neuen Koalition einen weiteren Anlauf. Der VDGH wird dafür eintreten, das Potenzial der Labordiagnostik mit ihren vielfältigen Möglichkeiten transparent zu machen. Die Fortsetzung der Veran-staltungsreihe „Präventionstärken–jetzthandeln!“ dient diesem Ziel. Künftige Themen werden die Möglichkeiten der Krebsdiagnostik, der Kampf gegen Kran-kenhausinfektionen und die Diagnostik bestimmter häufiger Organerkrankungen sein.

Der Verband der Diagnostica-Industrie (VDGH) hat die Veranstaltungsreihe „Prävention stärken – jetzt handeln! Expertentalk am Mittag“ gestartet. Ziel ist, an konkreten Krankheitsbildern den Wert der Sekundär- und Tertiärpräven-tion deutlich zu machen. Begonnen wurde am 16. März in Berlin mit der Früh-erkennung von Herz-Kreislauf-Erkran-kungen (KHK), die in Deutschland mit jährlich 400 000 Todesfällen immer noch deutlich die häufigste Todesursache sind.

Die GKV gibt jährlich 2,3 Milliarden Euro für die Primärprävention aus. Gefördert wird damit die „Gesunde Lebensweise“, z.B. die körperliche Bewegung und eine ausgewogene Ernährung zur Vermeidung von Übergewicht und Diabetes oder ein Nikotin- und Alkoholverzicht. Diese Ziele sind ehrenhaft und ehrgeizig, der Erfolg ist allerdings schwer zu überprüfen. Für die Sekundärprävention, der gezielten Früh-erkennung von Krankheiten wurden laut Präventionsbericht 1,6 Milliarden Euro ausgegeben. Die Vergütung von Maßnah-men zur Überwachung von Behandlungs- und Rehabilitationserfolgen – der Tertiär-prävention, lag bei 500 Millionen Euro.

Die Sekundär- und Tertiärprävention profitieren von den bestehenden und den zukünftigen Möglichkeiten der Labor-diagnostik. Testergebnisse sind objektive Warnsignale, beschreiben ein Risiko-potenzial und helfen den Ausbruch von Krankheiten zu verzögern oder ihr Aus-maß zu mindern. Daher lohnt sich ein stärkerer Fokus auf die Sekundär- und Tertiärprävention für den Patienten und das Gesundheitssystem.

Professor Dr. Winfried März, Universität Graz und Vorstandsmitglied der Lipid-Liga gab einen Überblick über Parameter, die in der Sekundär- und Tertiärprophy-laxe bei KHK wertvolle Informationen liefern. Zur Risikoabschätzung gehören neben dem Verhältnis von LDL und HDL, den Triglyceriden und der Blutglukose auch das HBA1c und Störungen im Vit-aminstoffwechsel. Ein Mangel an Folsäu-re, Vitamin B12 oder Vitamin B6 bewirkt erhöhte Homocystein-Konzentrationen, was eine Schädigung der Gefäße zur Folge hat. Auch der weit verbreitete Vita-min D-Mangel wird mit einem erhöhten KHK-Risiko in Zusammenhang gebracht. Entzündungen der Gefäßwände, bedingt durch arteriosklerotische Plaques, weist der Marker CRPhs nach. Spezifischer ist die Lipoprotein-assoziierte Phospholi-pase A2. Ist es bereits zu einer Herzinsuf-fizienz gekommen, kann dies im Frühsta-dium durch die Messung natriuretischer Peptide festgestellt werden.

Dr. Jürgen Schulze, Vorsitzender des VDGH, wies darauf hin, dass viele Maß-nahmen zur Krankheitsfrüherkennung zwar schon Teil der Vorsorgeprogramme gesetzlicher Krankenkassen sind, aber zu wenig genutzt würden. Hier müssten Krankenkassen und Ärzte in der Aufklä-rung weit aktiver werden. Hinzu kommt das Problem der verzögerten Einführung innovativer Labordiagnostik in die GKV. Im Zeitraum zwischen 2000 und 2006 gab es beispielsweise keine Neuaufnahmen im EBM. Bei Troponin, ein inzwischen unumstrittener Marker für Herzinfarkt, dauerte es acht Jahre bis eine Erstat-tung möglich wurde. Dr. Rainer Hess,

Ihr AnsprechpartnerDr. Frank DeickertLeiter Gesundheitsmarkt(06 21) 7 59 31 [email protected]

Primärprävention:Gesamtheit aller Maßnahmen, die den Erhalt der Gesundheit von einzelnen Individuen oder einer Population zum Ziel haben (z.B. Aufklärungskampagnen über Verhaltensweisen und Risikofaktoren)

Sekundärprävention:Gesamtheit aller Maßnahmen, die der Früherkennung von Krankheiten und damit der Möglichkeit einer rechtzeitigen Behandlung dienen (z.B. Screening- und Vorsorgeuntersuchungen)

Tertiärprävention:Gesamtheit aller Maßnahmen, die der Verhinderung des Fortschreitens oder des Eintritts von Komplikationen bei bereits manifesten Erkrankungen dienen (z.B. REHA, Anschlussheilbehandlung, Rezidivprophylaxe)

Quelle: DocCheckT, www.flexikon.doccheck.com

Prävention stärkenjetzthandeln!

Prävention stärkenjetzthandeln!

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ACCU-CHEK, ARMS, BENCHMARK, COASYS, COBAS C, COBAS INTEGRA, COBAS P, COBAS S, ELECSYS, LIFE NEEDS ANSWERS, LIGHTCYCLER, MODULAR, PRECINORM, PRECIPATH, SCORPIONS, STA, SYMPHONY, THERASCREEN, TINA-QUANT und VENTANA sind Marken von Roche.Andere Marken sind Marken der jeweiligen Eigentümer.

HERAUSGEBER: Roche Diagnostics GmbH, Dr. Uwe Oberländer, Marketing Labordiagnostik

CHEFREDAKTION: Ute Reimann und Henning von Eicke, Konzept-Marketing Labordiagnostik

„Diagnostik im Dialog“ können Sie jederzeit über eine kurze Mitteilung per E-Mail abbestellen. Es fallen selbstverständlich keine weiteren, als die für Sie üblichen

Online-Gebühren an. Nutzen Sie dafür, ebenso wie für mögliche Rückfragen, gerne folgende Newsletter-E-Mail-Adresse:

[email protected]

Die dargestellten Informationen geben die subjektive Einschätzung der Autoren wieder. Die Roche Diagnostics GmbH übernimmt keine Gewähr für die Richtig keit der im Newsletter dargestellten Informationen. Die Weitergabe der Daten in jed-weder Form bedarf der schriftlichen Zustimmung der Roche Diagnostics GmbH.

© 2009 Roche Diagnostics GmbH. Alle Rechte vorbehalten.

Unseren ausführlichen Kongress-kalender 2010 finden Sie unter: www.roche.de/diagnostics/labor/kalender_kongresse.htm

Ihre AnsprechpartnerinUte ReimannKonzeptmarketing Labordiagnostik(06 21) 7 59 40 [email protected]

Veranstaltungen verschiedener Organisationen April – Juli 2010

Datum Ort

Sächsisch-Thüringische Konferenz für Labormedizin (www.slaek.de) 16.-17. April Burgstädt

Norddeutsches Gespräch Klinische Chemie 7.-8. Mai Hamburg

Laborleitertreffen Brandenburg, Berlin, Mecklenburg-Vorpommern 28.-29. Mai Potsdam

Gesellschaft für Laborberatung GmbH (DELAB): Fachtagung für Laborärzte (www.delab-net.de)

11.-12. Juni Mainz

6. Würzburger Infektiologisches Symposium Virushepatitis und HIV-Erkrankung – Perspektiven in Diagnostik und Therapie

7.-8.Mai Würzburg

Ausgewählte Kongresse & Messen April – Juli 2010

Datum Ort Roche Ausstellungsstand

Roche Satellitensymposium

Kongress der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaus hygiene

18.-21.April Berlin MRSA

Maimarkt Mannheim 24. April - 4. Mai

Mannheim Accu-ChekT Produkte und Services

Congress of the European Federation for Coloscopy and Cervical Pathology (EFC)

27.-29. Mai Berlin HPV

94. Jahrestag der Deutschen Gesellschaft für Pathologie 27.-30. Mai Berlin Ventana BenchMark XT und ULTRA, Ventana SYMPHONY,K-RAS und EGFR

Deutscher Anästhesiekongress (DAC) und 57. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin

19.-22. Juni Nürnberg Sepsisparameter „Biomarker bei kritisch Kranken“

10. Kongress für Infektiologie und Tropenmedizin (KIT) der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie

23.-26. Juni Köln Virologie, Mikrobiologie

43. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Transfusions-medizin und Immunhämatologie (DGTI)

26. Juni- 1. Juli

Berlin cobas s 201 system

Innovationskongress der Deutschen Hochschulmedizin 8.-9.Juli Berlin „ Diagnostik steuert Therapie gestern – heute – morgen“

Kundenveranstaltungen von Roche Diagnostics April – Juli 2010

Datum Ort

MTA - Intensivkurs Hämostaseologie Anfragen unter Tel. 06 21 / 7 59 49 16

22.-23. April Mannheim

Laborforum 2010 Anfragen unter Tel. 0 30 / 31 90 74 31

29. April Berlin

Roche Tage: Symposien und Ausstellungen- Diagnostik im Dialog LIVE - Fachsymposium Gerinnung - Fachsymposium Infektiologie - Systemausstellung - Blick hinter die Kulissen

9.-12. Juni Mannheim

POCT 2.0 Kundenveranstaltungen 2010 Anfragen unter Tel. 06 21 / 7 59 49 16

22. Juni24. Juni29. Juni

BerlinHamburgDüsseldorf

Roche Diagnostics GmbHSandhofer Straße 116D-68305 Mannheimwww.roche.de

+ kurz notiert + kurz notiert + kurz notiert + kurz notiert + kurz notiert + kurz notiert + kur

Herzlich willkommen zu den Roche Tagen9. – 12. Juni 2010 in Mannheim

Erleben Sie hochkarätige Fachsymposien

Informieren Sie sich bei unserer umfangreichen System ausstellung

Diskutieren Sie mit Kollegen, mit Experten und mit unseren Produktspezialisten

Treffen Sie unsere Geschäftsführung und Vertriebsleitung

Blicken Sie hinter die Kulissen von Roche Diagnostics am Standort Mannheim

Checken Sie ein, wirfreuenunsaufIhrenBesuch!

Details entnehmen Sie bitte dem beiliegenden Veranstaltungsprogramm. Sie sind an einer Teilnahme interessiert?Dann fordern Sie bitte bei Frau Silke Lauritzen unter der Telefonnummer (06 21) 7 59 49 16 oder über die E-Mail Adresse [email protected] die Anmeldeunterlagen an.

Systemausstellung

Blick hinter die Kulissen

Blick hinter die Kulissen

Diagnostik im Dialog LIVE

Fachsymposium Gerinnung

Fachsymposium Infektiologie

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Sie hinter die Kulissen von Roche Diagnostics am Standort Mannheim

SAMSTAG, 12.06.2010

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Diagnostik im Dialog - roche.de … · wenn der Tumor komplett entfernt ist. Der Referenzbereich...

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