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Die Anwendung des TTC-Konzepts zur Beurteilung der Toxizität von Chemikalien
Dr. Inge Mangelsdorf
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Übersicht
Vorstellung TTC
Überprüfung Cramer-Klassen (Forschungsprojekt ITEM)
Anwendung von TTC für Haarfarben
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TTC = Threshold of Toxicological Concern
Grenzwerte für Substanzen mit - bekannter Struktur- fehlenden toxikologischen Daten
Mehrere TTCs (Entscheidungsbaum)Jeweiliger TTC abgeleitet aus Daten zu Stoffen mit ähnlicher StrukturStatistik: 5tes Perzentil der NOELs + Sicherheitsfaktoren
Berücksichtigte Wirkungen:- Wiederholte Verabreichung- Kanzerogenität- Neurotoxizität- Reproduktionstoxizität
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Risikoabschätzung bei Anwendung des TTC (Kroes et al. 2004)
ToxikologischeUntersuchungen
TTC = Substanz/Struktur-spezifischer Grenzwert
Exposition > TTC?
Ja Nein
Kein Risiko
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Overview on current TTC values (for oral Uptake) (Kroes et al., 2004)
Classification according to Cramer decision tree
Special structural classes e.g. TCDD, steroids, aflatoxin like, Azoxy-like or nitroso compounds.
Class 3 toxic 90 µg/person/dClass 2 moderate 540 µg/person/dClass 1non toxic 1800 µg/person/d
No alerts for carcinogenicity/mutagenicity
Alerts for carcinogenicity/mutagenicity TTCgenotoxic 0,15 µg/person/d
TTCgeneral 1,5 µg/person/d
TTCorganophosphates 18 µg/person/d
No TTC, compound specific datarequired
Organophosphates
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Basis für Ableitung der TTCs
Aufnahme Basis für Substanzenµg/Person/Tag Ableitung Zahl
TTCgenotoxic 0,15 Kanzerogenitätsstudien 730
TTCgeneral 1,5
TTCorganophosphates 18 Neurotox Untersuchungen 19CHE Hemmung Gehirn
Class 3 toxic 90 137vorwiegend
Class 2 moderate 540 wiederholte Verabreichung 28PSM, LM-Inhaltsstoffe
Class 1non toxic 1800 „Munro“-Datenbank 448
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Overview on current TTC values (Kroes et al., 2004)
Classification according to Cramer decision tree
Special structural classes e.g. TCDD, steroids, aflatoxin like, Azoxy-like or nitroso compounds.
Class 3 toxic 90 µg/person/dClass 2 moderate 540 µg/person/dClass 1non toxic 1800 µg/person/d
No alerts for carcinogenicity/mutagenicity
Alerts for carcinogenicity/mutagenicity TTCgenotoxic 0.15 µg/person/d
TTCgeneral 1.5 µg/person/d
TTCorganophosphates 18µg/person/d
No TTC, compound specific datarequired
Organophosphates
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Überprüfung der TTC-Werte für Cramer Klasse 1, 2, 3 mit RepDose
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Inhalt von RepDose und Munro
RepDose Munro
Chemikalien Altstoffe „Industrial chemicals,pharmaceuticals,food substances,environmental,agriculturalconsumer chemicals“
Datenquellen IPCS, MAK, BUA, JECFA, IRIS, NTP,OECD, EU, NTP, DARTBG Chemie
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Inhalt RepDose und Munro
RepDose MunroNumber of Number of
Chemicals Studies ChemicalsOverall 578 1625 541LOEL values 553 553 475NOEL values 340 340 255Species Rat 561 1218 434
Mouse 289 494 75Route Oral 543 1122 540
Inhalation 255 590
Exposure duration
Subacute 258 382 22Subchronic 282 509 172
Chronic 242 456 190Nur etwa 100 Chemikalien gemeinsam in beiden Datenbanken
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RepDose – www.fraunhofer-repdose.de
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Distribution of LOELs in RepDose and Munro
Distribution in RepDose (oral) and Munro is similar
LOEL (mmol/kgbw/d)
no. o
f che
mic
als
(%)
RepDose (oral)RepDose (inhal)Munro (oral)
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RepDose Munro
Kumulative Verteilung der Chemikalienin den 3 Cramer Klassen
LOEL (mmol/kgbw/d) LOEL (mmol/kgbw/d)
no. o
f che
mic
als
(%)
no. o
f che
mic
als
(%)
Cramer Class 1Cramer Class 2Cramer Class 3
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Comparison RepDose and Munro5th Percentiles of Distribution
Cramer class 3
Cramer class 2
Cramer class 1
All data
0,0020,030,110,0045 %(mmol/kg bw/d)
3711478463Number of chemicalsMunro
0,0010,0070,040,0025 % (mmol/kg bw/d)
29415104413Number of chemicalsRepDose
oral
Niedrigere Werte in RepDose, Unterschiede vernachlässigbar,
RepDose bestätigt Ergebnisse von Munro
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-20
0
20
40
60
80
100
120
140
0,00001 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000
Cramer_class_1Cramer_class_2Cramer_class_3
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
0,00001 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000
cat_LOEL(mmol)
no o
f che
mic
als
Cramer_class_1Cramer_class_2Cramer_class_3
Verteilung in Cramer Klassen
RepDose Munro
Cramer Class 1Cramer Class 2Cramer Class 3
Cramer Class 1Cramer Class 2Cramer Class 3
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Distribution of LOELs in RepDose
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0,00001 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000
category LOEL (mmol/kg bw/d)
num
ber
of c
hem
ical
s (%
)
inhalationoral most chemicals
have a moderate toxicity
but
Cramer classification
24 % Cramer class 14 % Cramer Class 272 % Cramer Class 3
num
ber o
f che
mic
als
(%)
LOEL (mmol/kgbw/d)
inhalationoral
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Analysis of Cramer Decision Tree
e.g. Formaldehyde is assigned to Cramer Class I
Potential for improvement
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Analysis of outliers
Cramer Class I cut off ≤ 0.1 mmol/kg bw/d (~ 15 mg/kg bw/d)Cramer class III cut off > 0.01 mmol/kg bw/d (~ )
no. o
f che
mic
als
(%)
NOEL (mmol/kgbw/d)
124266Cramer Class III
undefined17Cramer Class II
57122Cramer Class I
NoutlierNall
Identification of structures for chemicals of Class I with low NOAELS
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TTC für Haarfarben?
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Dermale Aufnahme von Haarfarben
1,9MenschIn vitroCatechol
0,26SchweinIn vitroAcit Yellow 23
0,9MenschIn vitroImezine BD
0,432,4
MenschIn vivoIn vitro
P-Phenylen-diamin
Relative Absorption (% der Dosis)
SpeziesIn vivo/in vitroSubstanz
Daten aus Kroes et al., (2007), 30 min Exposition, 24 h Aufnahme
Aufnahme max 2,4 % der Dosis
Dermale Aufnahme i.A. geringer als orale Aufnahme
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Korrektur für nicht-kontinuierliche Exposition
TTC für Lebensmittel: kontinuierliche Exposition
Kosmetika/Haarfarben seltenere ExpositionKorrekturfaktoren (Reduktion der Exposition)
Exposition 1x pro Woche Faktor 3
Exposition seltener Faktor 10
Vorschlag Kroes et al., 2007
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Anwendungsdomäne
Ausgangsverbindungen:z.B. Aromatische Amine (63)Aromatische Hydroxyverbindungen (52)
NH2
NH2
CH3
CH3
OH
NH2
+NH2
N
O
CH3
NH2
CH3
NH2
N
O
CH3
NH2
CH3
+Intermediates
Strukturen in Munro und RepDose enthalten
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TTC für Haarfarben?
Geringere Aufnahme durch die Haut als durch den GI Trakt
Langsamere Aufnahme/keine Daten
Pfad–zu–Pfad-Extrapolation oral dermal üblich in Toxikologie aber:
Metabolismus in Haut schwächer/anders als in Leber und Darm
Anderes Expositionsmuster (1 mal alle 3-8 Wochen)
Lokale Effekte nicht bewertbar
Anwendungsdomäne beachten
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Anwendung des TTC für Haarfarben
Struktur überprüfen
Bestimmung der Dosis auf der Kopfhaut (äußere Exposition)
Messung/Abschätzung/Berechnung der dermalen Aufnahme
Anwendung von Korrekturfakturen für die Häufigkeit der Exposition
Berechnung der inneren Exposition
Vergleich der Exposition mit TTC Entscheidungsbaum
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Kritik des SCCP (2008)
Formeln zur Berechnung der dermalen Aufnahme nicht ausreichend abgesichert
Nur 19 der 250 Kosmetika mit ausführlichen Bewertungen durch SCCP/SCCNFP in Munro enthaltenDatenbasis unzureichend für Kosmetika oder Verunreinigungen in Kosmetika
Schlußfolgerung/ForschungsbedarfAnwendungsdomäne prüfenErweiterung der Datenbanken um Daten zu Kosmetika/Haarfarben Überprüfung der Berechnungen zur Aufnahme
SES3
Folie 25
SES3 Das ist nur ein porblem, wenn es sich um nicht genotoxische oder substnazen handelt die keinen alert für cancer haben- Wenn also die Cramerklassen anegwendet werden sollen.
für aromatische Amine ist das völlig egal???Sylvia Escher; 12.10.2009
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Zusammenfassung und Schlußfolgerungen
TTC erlaubt die Abschätzung der Toxizität unbekannter Substanzen•Einfaches Konzept•Einsparung von Tierversuchen•Grenzwerte sehr niedrig (Vorsorgeprinzip)
Übertragung des oralen TTC auf dermale Anwendungen prinzipiell möglich
Anwendung auch für Kosmetika/Haarfarben
Anwendungsdomäne muss sichergestellt sein
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Projektunterstützung
Sylvia EscherMonika BatkeAnnette BitschNelly SimetskaInga TluczkiewiczSara Weiss
Sylvia JacobiChrista Hennes
Dinant KroeseHarry BuistGerrit Schüürmann
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit