Die endokrin adjuvante Therapie des östrogen ... · 22/1/2013 Senologie aktuell 29 Prof. H. Peter...

Senologie aktuell22/1/2013

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Prof. H. Peter Scheidel Kooperatives Mammazentrum Hamburg,

Krankenhaus Jerusalem

Die endokrin adjuvante Therapie des östrogen- rezeptorpositiven Mammakarzinoms der postmenopausalen Patientin oder „Where’s the beef?“ – Auf den ersten Blick recht vielversprechend Aussehendes hinterfragen.

Die konsequente adjuvante endokrine Therapie ist weltweit Standard beim hormonsensiblen Mamma-karzinom. Die Empfehlungen des National Compre-hensive Cancer Network (NCCN) zur endokrinen Therapie bei peri- und postmenopausalen Patientinnen sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Dies entspricht auch den Empfehlungen der deutschen AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie, Arbeits-gruppe Mamma), mit der Einschränkung, dass die verlängerte Therapie (Aromatase-Inhibitor nach 4.5–6 Jahren Tamoxi-fen) nur für nodal positive Patientinnen empfohlen wird.

Alle Empfehlungen berücksichtigen keine individuellen Besonderheiten, weder die persönliche Anamnese noch kardiale Risikofaktoren, Alter, Gewicht oder Osteopenie. Der Grund dafür ist einfach: Da in Studien (nach Aus-schlusskriterien ex ante) alle gleich behandelt werden, resultiert als Ergebnis eine für alle gleiche Therapieemp-fehlung. Wenn man nun die hormonrezeptorpositive Mammakarzinompatientin mit ihren persönlichen Beson-derheiten individualisiert behandeln möchte, sollte man die aktuellen Erfahrungen kennen.

Wenn Sie das wollen, lesen Sie weiter. Wenn Sie im We-sentlichen an praktischen Handlungsempfehlungen inter-essiert sind, dann weiter mit Abschnitt „Where’s the beef? Diese amerikanische Redewendung hat ihren Ursprung in einem Werbespot der Fastfood-Kette „Wendy’s“. Drei äl-tere Damen stehen an einem Tisch und inspizieren einen übergroßen Hamburger. Während zwei der Damen dessen Größe, die Brötchen etc. loben, fällt dem Zuschauer auf, dass sich kein Fleisch in dem Hamburger befindet. Die dritte der älteren Damen, dar gestellt von Clara Peller, fragt dann auch unablässig: „Where’s the beef?“ Der Aus-spruch wurde in den 1980er Jahren im Alltag rasch dazu gebraucht, auf den ersten Blick recht vielversprechend Aussehendes zu hinterfragen.

Endokrine Modulatoren (SERMs, Aromatase-Inhibi-toren und reine Antiöstrogene)

Selektive Östrogenrezeptor Modulatoren (SERM)

SERMs binden an den Östrogenrezeptor und haben ge-websspezifische agonistische und antagonistische Eigen-

Tab. 1. Empfehlungen des NCCN zur endokrinen Therapie bei peri- und postmenopausalen Patientinnen

Peri-Prämenopausalzum Zeitpunkt der Diagnose

5 Jahre Tamoxifen (mit/ohne Ovarialsuppression, bzw. -ablation)

Postmenopausal zum Zeitpunkt der Diagnose

Aromataseinhibitor 5 Jahreoder

Tamoxifen 2–3 Jahre oder gefolgt von Aromataseinhibitor insgesamt 5 Jahre oder

Aromataseinhibitor 2–3 Jahre gefolgt von Tamoxifen für insgesamt 5 Jahre oder

Tamoxifen 4.5–6 Jahre gefolgt von Aromataseinhibitor 5 Jahre

Postmenopausale Frauen mit Kontra-indikationen für Aromataseinhibitoren oder Frauen die Aromataseinhibitoren ablehnen, bzw. bei Unverträglichkeit

Tamoxifen für 5 Jahre

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gesenkt werden. Auch das Risiko eines kontralateralen Karzinoms wird durch die 5 Jahrestherapie gesenkt (HR 0.70). Neuerdings wird auch wieder die zehnjährige Tam-oxifentherapie diskutiert, da hiermit späte Rezidive noch weiter reduziert werden können [4]. Nach vorliegenden Daten reduziert die verlängerte Gabe nicht nur das Rezi-divrisiko sondern erhöht auch das Gesamtüberleben signi-fikant. Leider wird nur die fünf- gegen die zehnjährige Tamoxifentherapie getestet, damit ist ein Vergleich mit der aktuellen Standardtherapie nur eingeschränkt möglich.

Toremifen

Toremifen ist ein relativ neu entwickeltes Antiöstrogen. Die östrogenähnlichen Wirkungen sind bei Toremifen geringer als bei Tamoxifen. Bislang ist Toremifen in Deutschland nur zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit metastasiertem Brustkrebs zugelassen. Toremi-fen ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der selektiven Östro-genrezeptormodulatoren und hat je nach Gewebe östrogen-agonistische oder östrogenantagonistische Effekte. Ein möglicher Vorteil des Toremifens ist seine positiverer Ein-fluss auf das Lipidprofil im Vergleich zu Tamoxifen [5].

Es liegen Hinweise darauf vor, dass Toremifen und Tam-oxifen in der adjuvanten endokrinen Therapie des östro-genrezeptorpositiven Mammakarzinoms vergleichbar wirksam sind [6]. Weder beim krankheitsfreien Überleben noch beim Gesamtüberleben gab es bei 1813 peri- und postmenopausalen Frauen statistisch signifikante Unter-schiede. Damit könnte Toremifen eine Alternative in der adjuvanten Situation darstellen.

Unter der Behandlung mit dem Antiöstrogen Toremifen kann es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) kommen. Deshalb sollen Pa-tientinnen mit bekannter Verlängerung des QTc-Intervalls oder gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die das QTc-Intervall verlängern können, nicht mit Toremifen

schaften. Die Gewebsspezifität lässt sich durch die unter-schiedliche Wirkung der beiden Östrogen-Rezeptor-Subty-pen (a und b), die unterschiedliche intrazelluläre Umge-bung in den Geweben sowie die unterschiedliche Struktur des SERM-Östrogenrezeptor-Komplexes und dessen spe-zifische DNA-Bindungsstsellen erklären. SERMs hemmen die durch Östrogen induzierte Proliferation von Brustkar-zinom-Zelllinien. Die knochenprotektive Wirkung entsteht durch die Hemmung der Osteoklastenaktivität [1].

Aufgrund der Pharmakologie können SERMs auch zur adjuvanten Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit Mammakarzinom eingesetzt werden. Die wichtigsten Vertreter neben dem Tamoxifen sind derzeit noch das Raloxifen und Toremifen. Neue Substanzen, die sog. dritte Generation der SERMs (Bazedoxifene, Lasofoxifen und Ospemifen) zeichnen sich durch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aus, sind aber bislang in der adjuvanten Situation nicht hinreichend untersucht.

Tamoxifen (Tam)

Tamoxifen wird in der Behandlung des hormonsensiblen Mammakarzinoms seit Anfang der 70er Jahre eingesetzt [2]. Nach Untersuchungen zur Dosis und Dauer hat sich als Standard die 20 mg Gabe über 5 Jahre etabliert.Die Empfehlung zur fünfjährigen Tamoxifentherapie wird bestätigt durch die Nachbeobachtung von Brustkrebspati-entinnen mit Tamoxifen über 2 bzw. 5 Jahre, welche die höhere Wirksamkeit der Therapie über 5 Jahre bestätigt [3]. 3 449 Patientinnen zwischen 50 und 81 Jahren wur-den in der 10 Jahresauswertung erfasst. Bei 1103 Patien-tinnen kann es zum Rezidiv, 755 verstarben an Brust-krebs. Im gleichen Zeitraum verstarben 236 Frauen an Herzkreislauferkrankungen. Pro 100 Frauen profitieren 5.8 von der längeren Einnahme, d.h. bei ihnen kam es nicht zu einem Rezidiv. Gleichzeitig konnte bei Frauen zwischen 50 und 59 das Risiko an einer Herzkreislaufer-krankung zu versterben mit der längeren Gabe um 59 %

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und Therapiestudien eingesetzt. Lasofoxifen, ein neuer selektiver Östrogenrezeptormodulator, wurde primär zur Behandlung der Osteoporose geprüft und zeigte dabei auch eine Reduktion des Brustkrebsrisikos. Gegenüber den bis-herigen Medikamenten dieser Gruppe (Raloxifen und Tam-oxifen) zeigt Lasofoxifen eine verbesserte enterale Resorp-tion. Neben der wirksamen Osteoporosebehandlung zeigt Lasofoxifen einen positiven Effekt auf den Fettstoffwech-sel. Ein für Frauen nach den Wechseljahren besonders an-genehmer Nebeneffekt ist eine Verbesserung der Scheiden-trockenheit und anders als beim Tamoxifen wird das Endo-metrium nicht stimuliert. Nach einer vorliegenden Analyse reduziert Lasofoxifen präventiv das Brustkrebsrisiko um ca. 83 %, das Herzinfarkrisiko um 32 % und das Risiko eines Schlaganfalls um 36 %. Damit wäre Lasofoxifen in der Brustkrebsprävention genauso wirksam wie Tamoxifen, aber um einiges günstiger im Nebenwirkungsprofil.Lasofoxifen und Ospemifen könnten somit künftig neben der Behandlung der vulvo-vaginalen Atrophie auch zur Brustkrebsprävention eingesetzt werden [10].

Aromataseinhibitoren (AI)

Der erste Aromataseinhibitor war das Aminoglutethimid, welches in Kombination mit Prednisolon beim metasta-sierten Mammakarzinom wirksam war [11]. Aminoglu-tethimid hemmt den Aufbau von Androgenen, Östrogenen und den suprarenalen kortikalen Hormonen (Glucokorti-koide und Mineralokortikoide) und musste deshalb mit Prednisolon kombiniert werden. In der adjuvanten Situa-tion zeigte Aminoglutethimid in Kombination mit Tamo-xifen keine besseren Ergebnisse als Tam alleine [12].

Moderne Aromatase-Inhibitoren blockieren isoliert die Bildung von Östrogenen aus den androgenen Vorstufen Testosteron und Androstendion durch die Hemmung des Enzyms Aromatase (Abb.1).

Aufgrund der Pharmakologie werden Aromatase-Inhibi-

behandelt werden. Zur Vorsicht wird geraten bei Patien-tinnen mit „andauernden proarythmischen Beschwerden“, etwa nach Herzinfarkt. Falls Zeichen oder Symptome einer Herzrhythmusstörung beobachtet werden, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Raloxifen

Raloxifen ist nur zugelassen zur der Vorbeugung und Behandlung der postmenopausalen Osteoporose. In der randomisierten STAR-Studie (Study of Tamoxifene and Raloxifene) zeigte sich, dass Raloxifen und Tamoxifen präventiv das invasive Brustkrebsrisiko um etwa die Hälfte, d. h. auf das normale Risiko senken. Im Gegen-satz dazu war Tamoxifen in der Prävention des duktalen Carcinoma in situ (DCIS) überlegen. Schon frühere Stu-dien hatten gezeigt, dass Tamoxifen auch die Entstehung der non-invasiven Brustkrebsformen etwa um die Hälfte senkt. Bei Raloxifen war das nicht der Fall.Unter Raloxifen ist das Risiko für tiefe Venenthrombosen und Endometriumkarzinome geringer als bei Tamoxifen [7]. Obwohl Raloxifen neben dem Serumcholesterin auch Fibrinogen und Homozystein günstig beeinflusst, konnte in der RUTH-Studie kein kardioprotektiver Effekt nach-gewiesen werden [8]. Einen Vorteil scheint Raloxifen hinsichtlich der Kataraktentstehung zu besitzen, welches ebenfalls zu den Risiken einer Tamoxifen-Therapie zählt. Raloxifen wird heute für postmenopausale Frauen zwi-schen 50 und 70 zur Behandlung der Osteopenie und Osteoporose empfohlen, wenn ein erhöhtes Brustkrebs-risko vorliegt [9].

Neue Substanzen: Bazedoxifene, Lasofoxifen und Ospemifen

Neue Substanzen mit günstigem Nebenwirkungsprofil, die sog. dritte Generation der SERMs – Bazedoxifene, Laso-foxifen und Ospemifen – werden derzeit in Präventions-



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In allen Studien zeigen sich AI gegenüber Tam als effek-tiver in der Reduzierung von Rezidiven [16].

Nach der letzten Auswertung des BIG 1-98 Trial zeigt sich ein Vorteil im Gesamtüberleben für die AI Gruppe vs. Tamoxifen, jeweils bei der Monotherapie. Dieser Vor-teil ist bei nodal negativen Patientinnen (HR 0.82) gerin-ger als bei den nodal positiven (HR 0.74). In den Studien-armen mit „Switch“ (z. B. Tamoxifen gefolgt von Letro-zol, oder Letrozol gefolgt von Tamoxifen) zeigte sich kein Unterschied zur 5 Jahres-Monotherapie mit Letro-

toren (AI) nur zur adjuvanten Behandlung von postmeno-pausalen Frauen mit einem ER-positiven Mammakarzi-nom eingesetzt, da sie bei prämenopausalen Frauen zur einer Stimulation der ovariellen Östrogene führen.

Drei Substanzen wurden zur endokrin adjuvanten Thera-pie in großen Studien getestet:

1. Anastrozol ATAC [13]2. Exemestan IES [14]3. Letrozol BIG 1-98 [15]

Abb.1. Pharmakologische Angriffspunkte der Aromataseinhibitoren (AI), bzw. Aminoglutethimid (AG).



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teine bereits im Vorfeld zu erkennen, um damit vorauszu-sehen, ob bzw. wie die Patientin z. B. auf eine Tamoxifen-therapie anspricht. Bekannt ist, dass Tamoxifen erst durch das polymorphe Enzym CYP2D6 zum wirksamen Metabo-liten, dem Endoxifen wird. Jede zehnte Patientin gehört zu den „Poor Metabolizers“ mit einer zu geringen Aktivität dieses essentiellen Biokatalysators. Dennoch fanden die Subanalysen der Breast International Group (BIG) 1-98-Studie sowie der ATAC- und IBIS I – Studie, dass der CYP2D6 Genotyp keinen klinischen Einfluss auf die Wirksamkeit der endokrinen Therapie hat. Auch zeigte sich keine Korrelation zwischen dem Auftreten von Ne-benwirkungen und der Therapie effektivität. Kleinere Stu-dien legen jedoch weiterhin die Vermutung nahe, dass eine niedrige CYP2D6 Aktivität mit einer erhöhten Rezidivrate des Mammakarzinoms einhergehen könnte [19]. Umgekehrt zeigt sich aber auch ein interessantes Ergeb-nis: Bei einer Untersuchung an 297 Frauen mit Tamoxi-fentherapie konnte festgestellt werden, dass eine hohe Aktivität des Enzyms die unerwünschten Wirkungen ver-stärkt und negativ mit der Compliance korreliert [20].

Da bislang die Auswertungen aller großen Studien keine Assoziation zwischen dem individuellen CYP2D6-Status and erkrankungsfreier Überlebenszeit bei den mit Tam-oxifen behandelten Patientinnen zeigen, kann derzeit eine CYP2D6-Phänotypiserung zur Therapieplanung nicht empfohlen werden.

Ganz ohne Einfluss scheint das Enzymsystem jedoch nicht zu sein. Bei einer gleichzeitigen antidepressiven Behandlung mit Vertretern aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) z.B. dem Paroxetin – ein potenter CYP2D6-Inhibitor – lassen Studienregebisse ver-muten, dass solche Interaktionen klinisch relevant sein könnten. In der Abhängig von der Dauer der Paroxetin-Ein-nahme ließ sich eine vergleichsweise erhöhte Brustkrebs-sterblichkeit feststellen [21]. Eine Paroxetin-Behandlung über die Dauer von 41 % der Tamoxifen-Einnahmezeit führte nach dieser Studie innerhalb von fünf Jahren unter 20

zol. Die beobachteten kardialen Probleme verteilten sich zwar gleich häufig in der Letrozol und der Tamoxifen Gruppe (Letrozol 4.8 % versus Tamoxifen 4.7 %), schwerwiegende Probleme traten unter AI jedoch signifi-kant häufiger auf [17].

Reine Antiöstrogene: Fulvestrant

Fulvestrant bindet kompetitiv an den Östrogenrezeptor mit einer dem Östradiol vergleichbaren Bindungsaffinität. Die Substanz unterscheidet sich in ihrem Wirkmechanismus grundlegend von den SERM-Wirkstoffen (selektiven Östrogenrezeptormodulatoren) wie Tamoxifen. Da die Substanz keine partiell agonistische Wirkung wie Tamoxi-fen besitzt, wird erstmals eine vollständige Deaktivierung des Östrogenrezeptors erreicht. Fulvestrant verhindert zusätzlich die Rezeptordimerisierung. Dadurch bleibt der Rezeptor gänzlich inaktiv und wird beschleunigt abgebaut (Downregulation). Des Weiteren weist Fulvestrant im Ge-gensatz zu den SERMs keine Kreuzresistenzen zu anderen Antiöstrogenen oder Aromatasehemmern auf [18].

Zugelassen ist Fulvestrant für die Behandlung postmeno-pausaler Frauen mit östrogenrezeptor-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, beim Rezidiv während oder nach adjuvanter Antiöstrogenthe-rapie sowie bei Progression der Erkrankung unter einer Antiöstrogentherapie.

Die CYP2D6 „Story“

Heute wird der Ausdruck „personalisierten Medizin“ für die Individualisierung der Therapie aufgrund molekularge-netischer Erkenntnisse benutzt. Es ist lange bekannt, dass Patienten mit identischer Diagnose auf die Behandlung mit dem gleichen Medikament unterschiedlich ansprechen. Man hofft auf molekularbiologischer Ebene künftig Unter-schiede in der genomischen DNA, der mRNA und der Pro-



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Es ist bekannt, dass Brustkrebspatientinnen die endokrine Therapie mit Tamoxifen oder einem AI deshalb nicht selten auch gegen ärztlichen Rat vorzeitig beenden. Eine Studie aus England an 13 479 Frauen betätigt das Ausmaß des Pro-blems. 18.9 % der Patientinnen mit AI beenden die Therapie vorzeitig. Bei Tamoxifen sind es 31,0 %. Bei jungen Frauen (unter 40 Jahren, alle mit Tamoxifen-Behandlung) betrug die Rate sogar 50.7 % [23]. Bei den älteren Frauen mit Aro-matasehemmern „switchen” 14 % von einem Aromatase-hemmer ungeplant auf Tamoxifen. Auch mit zusätzlichen Informationen und Motivationshilfen sinkt die Rate der Therapieabbrüche (Anastrozol PACT – Studie) nicht.

Vor allem ohne Unterstützung durch das soziale Umfeld und ärztliche Beratung, bzw. Betreuung bei Nebenwir-kungen nimmt die Zahl der Therapieabbrüche zu. Damit ist der Nutzen einer endokrinen Therapie außerhalb von Studien vermutlich geringer als erhofft.

Medikamentenfreie Reduzierung der Östrogene

Nachweislich ist die Gewichtsreduktion eine effektive en-dokrine Maßnahme bei postmenopausalen Frauen. Patien-tinnen mit einem BMI (Body Mass Index) von 30 und mehr sind meist älter, zeigten aber fortgeschrittenere Brustkrebsstadien als Patientinnen mit BMI von 25 und weniger. Nach der Primärbehandlung bleibt der erhöhte BMI nicht nur ein Risikofaktor für ein lokoregionäres Rezidiv, sondern mindert auch das Gesamtüberleben. Ver-antwortlich dafür sind nicht nur erhöhte Östrogen-, Insu-lin- und Leptinwerte, sondern möglicherweise auch er-höhte Entzündungsmediatoren. Auch zeigen einzelne Stu-dien. dass bei übergewichtigen Patientinnen die endokrine Therapie vergleichsweise weniger wirksam ist [24].

Neben der Gewichtsreduktion sind Bewegung und geän-derter Lebensstil (Ernährung, Bewegung, Genussmittel) weitere Faktoren durch welche die Patientinnen den Krankheitsverlauf eigenständig beeinflussen können.

Patientinnen zu einem zusätzlichen Brustkrebstodesfall. Für eine Paroxetin-Einnahme während der gesamten Tamoxifen-Therapiedauer errechneten die Autoren eine NNH (number needed to harm) von 6,9 innerhalb von fünf Jahren. Es wird daher empfohlen, auf Antidepressiva auszuweichen, die CYP2D6 gar nicht oder nur schwach inhibieren, z. B. das Venlafaxine. Unklar ist die Bedeutung anderer gebräuch-licher Inhibitoren z.B. Diphenhydramine und Cimetidin.

Auch bei der Aktivität von Aromatase-Inhibitoren sind genetische Polymorphismen (CYP19A1) bekannt, welche die Effektivität beeinflussen können [22].

Die teilweise widersprüchlichen Ergebnisse zeigen, dass die Molekulargenetik doch komplexer ist als zunächst vermutet wurde. Aber es wird noch komplizierter. Nach der relativ neuen Erkenntnis, dass bestimmte Regionen der DNA („Junk DNA“) aktiviert beziehungsweise ge-blockt werden (Epigenetik), rückt nun das Stoffwechsel-geschehen der einzelnen Zelle, das sog. Metabolom, in das Interesse der Forschung.

Where is the Beef?

Die endokrine Therapie bei postmenopausalen Mamma-karzinompatientinnen führt verstärkt zu Hitzewallungen, Schweißausbrüchen, Nachtschweiß, vaginaler Trocken-heit und leichtem Haarausfall. Während diese Verände-rungen eindeutig auf die antihormonelle Therapie zurück-zuführen sind, ist dies bei anderen Symptomen weniger sicher. So sind Nervosität, Reizbarkeit aber auch Müdig-keit, Lethargie und Leistungsabfall nicht selten Folge der Belastung durch Diagnose und Therapie des Mammakar-zinoms. Durchfall und Erbrechen wurde besonders bei Aromatasehemmern beschrieben.

Etwa 75 % aller postmenopausalen Mammakarzinompatien-tinnen mit antiöstrogener Therapie leiden unter den vaso-motorischen Beschwerden, die Hälfte davon schwerwiegend.



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reduzieren und eine diabetische Stoffwechsellage auszu-schließen, bzw. zu therapieren (Metformin). Der negative Einfluss der AI bei sexuell aktiven Frauen wird oft unterschätzt. Die Muskel und Gelenkbeschwerden unter AI sind meist erträglich (abendliche Einnahme, nichtste-roidale Antirheumatika) und gehen nach zwei Monaten der Anwendung zurück.

Zeigt sich kein erhöhtes Thromboserisiko und sind Kata-rakt und Retinopathie ausgeschlossen, wird die Therapie mit Tam begonnen (Cave: Antidepressiva). Liegen keine kardiale Vorerkrankungen, keine gravierende Fettstoff-wechselstörung und keine manifeste Osteoporose vor und besteht ein erhöhtes Thromboserisiko, Katarakt oder Re-tinopathie, kann die Therapie mit einem AI begonnen werden. Auch beim erhöhten Rezidivrisiko sollte nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung mit einem AI ge-startet werden. Bei Vorliegen einer Osteopenie ist die Kombination mit einem Bisphosphonat zu empfehlen.

Jedes schematische Vorgehen hat Grenzen. Nicht selten sind Patientinnen keine eindeutigen Kandidatinnen für AI

Medikamentöse endokrine Therapie

Vor Beginn der endokrinen Therapie sind Anamnese und Befunderhebung unverzichtbar. Diese bezieht sich im Wesentlichen auf wenige Faktoren (Tabelle 2):

•Gewicht (BMI) und diabetische Stoffwechsellage, Fett-stoffwechselstörungen

•Medikamentenanamnese (Wechselwirkungen, Hinweis auf vorbestehende Erkrankungen)

•Vorerkrankungen (Thrombosen, kardiale Erkrankun-gen, Rheumatischer Symptomenkomplex),

•Osteopenie, Osteoporose (-Index), •Augenproblematik (Katarakt, Retinopathien)•Sexualität

Nach Anamnese und einer abgewogenen Life Style Bera-tung sollte eine Berücksichtigung der Lebenswelt der Patientin erfolgen (Alter, Partner, Sexualität, Beruf), da das Nebenwirkungsprofil Einfluss auf das Leben und Er-leben der Patientinnen haben kann. Vor Beginn der The-rapie wird darauf hingewiesen ggf. das Übergewicht zu

Tab. 2. Faktoren, welche die Wahl der geeigneten endokrinen Therapie beeinflussen.

Katarakt, Retinopathien Kontraindikation für Tam

Tiefe Becken-Beinvenenthrombose Kontraindikation für Tam

Übergewicht Cave AI (Unterdosierung)

diabetische Stoffwechsellage Ggf. Therapie mit Metformin

Fettstoffwechselstörungen Cave AI (möglicherweise erhöhtes kardiales Risiko)

Antidepressiva Cave Tam (Paroxetin)

Osteopenie, Osteoporose Cave AI (ggf. Bisphosphonat)

kardiale Erkrankungen Cave AI (erhöhte Morbidität)

Rheumatischer Symptomenkomplex Cave AI (Symptomverschlechterung möglich)

Sexualität Cave AI (Minderung des sexuellen Interesses, Lubrifikation)



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Keine Regel ohne Ausnahme

Lobuläre Karzinome und Tumoren mit erhöhtem Prolife-rationsindex (KI 67 >14 %) scheinen von einem Thera-piebeginn mit AI (Letrozol) zu profitieren [26]. Noch ist dies kein Standard.

Aktuelle Untersuchungen lassen auch einen Zusammen-hang zwischen ER-Rezeptorpositivität und rezidivfreiem Überleben in Abhängigkeit von der endokrinen Therapie vermuten. Bei hohem ER Rezeptor war im Team-Trial (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational) der Beginn mit Exemestan effektiver. Das würde bedeuten hohes Risiko und hoher ER – zunächst AI (gefolgt von Tam), niedriges Risiko und niedriger ER – Switch (Tam gefolgt von AI). Dieses Ergebnis zeigte sich übrigens unabhängig vom histologischen (intraduktal/lobulär)Typ [27]. Noch wurden diese Ergebnisse nicht bestätigt.

Warum „Switch“?

Der festgestellte Nutzen einer alleinigen AI Therapie über 5 Jahre besteht nur gegenüber Tam für fünf Jahre. Beide Formen des „Switch“ sind in der Effektivität mit AI alleine für 5 Jahre gleichzusetzen. Dies kann an den ins gesamt sehr guten Behandlungsergebnissen beim frühen Mammakarzinom liegen. Es könnte aber auch sein, dass eine erhöhte kardiovaskuläre Toxizität von Aromatase- Inhibitoren die Vorteile zunichte macht, die aber durch eine „Switch“-Strategie vermieden werden könnten [28].

Argumente für den Beginn im Switch mit Tamoxifen

1. Die Gabe von Tam kann altersunabhängig auch bei perimenopausalen Patientinnen begonnen werden und zeigt bei älteren Frauen eine Reduktion der kardialen Mortalität.

oder Tam, z.B. die Patientin mit erhöhtem kardialen Ri-siko und erhöhtem Thromboserisiko (Adipositas, Hyper-tonus, Raucherin). Dann ist eine Risikoabwägung schwie-rig und ggf. erst nach internistischem Konsil möglich.

Wurde die Therapie mit Tam begonnen, wird nach drei, nach Beginn mit AI nach zwei Jahren eine Zwischenana-mnese erhoben. In der Regel erfolgt dann der „Switch“ d.h. die endokrine Therapie wird mit dem alternativen Medikament insgesamt 5 Jahre fortgesetzt. War die Patien-tin primär nodalpositiv oder gehört zur high risk-Gruppe, kann die Therapie mit Tam (bei guter Verträglichkeit und Kontraindikationen für AI) über 5–10 Jahre fortgesetzt und/oder nach 5 Jahren für weitere zwei bis fünf Jahre Letrozol (nach 4–6 Jahren Tam) gegeben werden, sog. „extended adjuvant endocrine therapy“ [25]. Die verlän-gerte Gabe zeigt sich besonders effektiv bei initial präme-nopausalen Frauen, die im Laufe der Therapie postmeno-pausal werden. Cave! bei jungen Frauen (unter 48 Jahren) kann die Gabe eines AI auch bei amenorrhoischen Frauen nach Chemotherapie zur ovariellen Stimulation führen!

Zusammenfassend ist nach den vorliegenden Ergebnissen die Therapieempfehlung (unter Beachtung der relativen und absoluten Kontraindikationen) für postmenopausale Patientinnen mit niedrigem Rezidivrisiko (invasiv duktal, Luminal A (ER pos und PR pos), N0, T1/2, G1/2):

3 Jahre Tamoxifen, gefolgt von einem Aromatasehemmer (Letrozol/Exemestan) für insgesamt 5 Jahre.

Bei postmenopausalen Patientinnen mit hohem Rezidiv-risiko (Luminal B (PR neg), N1/2, G3) unter Beachtung der relativen und absoluten Kontraindikationen:

2 Jahre Aromatasehemmer (Letrozol) gefolgt von Tamo-xifen für insgesamt 5 Jahre.

Bei N1/2 sollte die verlängerte endokrine Therapie erwogen werden.

Tab. 2. Faktoren, welche die Wahl der geeigneten endokrinen Therapie beeinflussen.

Katarakt, Retinopathien Kontraindikation für Tam

Tiefe Becken-Beinvenenthrombose Kontraindikation für Tam

Übergewicht Cave AI (Unterdosierung)

diabetische Stoffwechsellage Ggf. Therapie mit Metformin

Fettstoffwechselstörungen Cave AI (möglicherweise erhöhtes kardiales Risiko)

Antidepressiva Cave Tam (Paroxetin)

Osteopenie, Osteoporose Cave AI (ggf. Bisphosphonat)

kardiale Erkrankungen Cave AI (erhöhte Morbidität)

Rheumatischer Symptomenkomplex Cave AI (Symptomverschlechterung möglich)

Sexualität Cave AI (Minderung des sexuellen Interesses, Lubrifikation)



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kungen bei Patientinnen, die mit Aromatase-Inhibitoren behandelt wurden, auch wenn der Unterschied zu Tam-oxifen gering ist [34]. Die Studie errechnet eine „Number Needed to Harm“ (NNH) von 132 Patientinnen auf die unter der Behandlung mit Aromatase-Inhibitoren ein zu-sätzliches kardiovaskuläres Ereignis kommt. Etwas gerin-ger (und damit ungünstiger) ist die NNH mit 46 beim Endpunkt Knochenbrüche, die unter Aromatase-Inhibito-ren häufiger sind als unter Tamoxifen.

Dem steht unter Tamoxifen eine erhöhte Rate von venö-sen Thromboembolien (NNH 79) und Endometriumkarzi-nomen (NNH 258) gegenüber. Zusammenfassend ergibt sich ein leicht (plus 11 Prozent), aber nicht signifikant er-höhtes Risiko, dass Frauen unter der Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor an anderen Krankheiten (außer dem Mammakarzinom) sterben. Dieser Unterschied findet sich sowohl im Vergleich mit einer fünfjährige Tamoxifen-Behandlung, als auch mit der „Switch“- Strategie. Dabei spielt in diesem Vergleich – AI vs. Tam, bzw. Switch – auch das Alter eine Rolle. Aus retrospektiven Studien wissen wir, dass sie Wahrscheinlichkeit einer über 66 jährigen Frau an einer kardiovaskulären Erkrankung zu versterben, höher ist als die Sterblichkeit am Mammakar-zinom (15.9 % vs. 15.1 %).

Unklar ist noch inwieweit AI einen Einfluss auf kognitive Gehirnfunktionen (Denken und Merken) haben. Hier gibt es deutliche Unterschiede im objektiv Messbaren und der subjektiven Wahrnehmung, insgesamt sind die Ein-schränkungen nach Absetzten rückläufig [35].

Deshalb sollten AI nur dann zu Beginn eingesetzt wer-den, wenn ein erhöhtes Rezidivrisiko besteht oder eine Kontraindikation gegen Tam vorliegt.

Überexpression von HER2

Ob für die Auswahl der adjuvanten Therapie des Mam-makarzinoms der HER2/neu-Status als prognostischer

2. Tam hat keinen negativen Einfluss auf eine möglicher-weise bestehende Osteopenie.

3. Tam zeigt weniger negativen Einfluss auf die Sexuali-tät (Dyspareunierate geringer als bei AI, weniger Lub-rifikationsstörungen)).

4. Bei Patientinnen mit Übergewicht gibt es Hinweise auf eine mögliche Unterdosierung der Aromatsaseinhibito-ren [29] obwohl die klinischen Ergebnisse keinen Un-terschied in der Wirksamkeit zeigen konnten [30]. Es ist deshalb fraglich ist ob dies eine klinische Relevanz besitzt [31].

Wann primär Aromatasehemmer ?

Die unerwünschten Wirkungen der AI scheinen umso stärker, je kürzer nach der Menopause sie eingesetzt wer-den. Dies gilt für die typischen Muskel- und Skelett-beschwerden – meist latent bereits vorhanden – ebenso wie für die negativen Folgen auf die Sexualität [32]. Vor einem Beginn mit AI sollten serologische (Fettstoffwech-sel) und kardiologische Untersuchungen ein erhöhtes Risiko für kardiale Ereignisse ausschließen. Wegen des Osteoporoserisikos ist eine Osteopenie zu berücksichti-gen. Bei älteren Patientinnen sprechen die beiden letztge-nannten Faktoren häufig gegen eine längere AI Therapie.

Eine Untersuchung an 1 011 Frauen nach einer endokrinen Behandlung zeigte, das ca. 70 % der Patientinnen über Stö-rungen der Sexualfunktion klagen [33]. Besonders oft wurde diese Beeinträchtigung der Lebensqualität bei post-menopausalen Patientinnen unter der Behandlung mit einem Aromatasehemmer gefunden. Unter der Einnahme von Tamoxifen traten weniger Störungen der Sexualfunk-tion auf. Ein weiterer Faktor, welcher das Sexualleben be-einträchtigt, ist jedoch auch das gestörte Körperempfinden.

Nach einer kanadischen Metaanalyse von sieben rando-misierten klinischen Studien mit 30 023 Patientinnen er-gibt sich eine erhöhte Rate von kardiovaskulären Erkran-

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1 Tang BMP et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet 2007; 370:657–666.

2 Saini D et al. Effect of Medication Dosing Frequency on Adherence in Chronic Diseaseas, Am J Manag Care. 2009; 15(6):e22-e33. 3 Liste der zugelassenen Arzneimittel, www.swissmedic.ch, Stand 01.06.2012.

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cherheit beantworten. Dieser Vergleich (MA. 27) betätigt die Effektivität beider Substanzen bei leicht unterschied-lichem Nebenwirkungsprofil [38]. Die ausführlichsten Daten liegen nach wie für Anastrozol und Letrozol vor. Es gibt aber keinen erkennbaren Grund Exemestan nicht ebenfalls am Anfang der Therapie einzusetzen. Ver-gleicht man Effektivität und unerwünschte Wirkungen könnte Letrozol als Substanz der ersten Wahl bezeichnet werden [39]. Im Bezug auf die Verträglichkeit (TEAM Trial) erscheint auch der Beginn mit Tam gefolgt von Ex-emestan ist eine Alternative zu sein [40].

Warum bei niedrigem Risiko nicht nur 5 Jahre Tam?

Nach dem Motto „old but good enough“ raten nicht we-nige Therapeuten bei low risk Patientinnen (z. B.: G1 pT1 N0) zur fünfjährigen Tam Therapie. Nach allen vorlie-genden Erfahrungen ist Tamoxifen nicht grundsätzlich das „harmlosere“ Medikament. Die chronische östrogene Stimulation des Endometriums führt über eine längere Dauer zur mehr Endometriumveränderungen als die kür-zere Therapie [41]. Zudem steigt die Gefahr thromboem-bolischer Komplikationen. Ob allerdings die Vorstellung noch aufrecht zu erhalten ist, dass bei längerer Gabe die Gefahr der Resistenzentwicklung besteht, die sogar zur Stimulation führen kann, muss nach den ATLAS Daten (5 vs. 10 Jahre Tam) bezweifelt werden. Wenn keine Kontraindikationen gegen AIs bestehen, dann sollten diese nach drei Jahren Tam eingesetzt werden.

Warum weiter Letrozol nach 5 Jahren Tam?

Das Rezidivrisiko vieler Brustkrebspatientinnen ist nach fünf Jahren nicht beseitigt. Auch späte Rezidive zeigen eine schlechte Prognose. Die vom Spätrezidiv (länger als 5 Jahre nach Erstbehandlung) betroffenen Frauen haben im Vergleich zu Frauen ohne Rezidiv ein mehr als fünf-mal so hohes Risiko Fernmetastasen zu entwickeln und

Faktor herangezogen werden sollte ist nicht abschließend geklärt. Einige Studien lassen vermuten, dass die Überex-pression von HER2 die Wirkung einer endokrinen Thera-pie, insbesondere von Tamoxifen, abschwächt. Experi-mentelle Untersuchungen an Zelllinien sprechen ebenfalls dafür, dass Interaktionen zwischen ER und HER2 die Si-gnaltransduktion in ER- und HER2-positiven Tumorzel-len verändern und Tamoxifen in Tumorzellen mit starker HER2/neu-Expression wie ein Östrogenagonist wirken kann [36].

Die klinische Bedeutung dieser experimentellen in-vitro-Befunde konnte jedoch durch die bisher vorliegenden, fast ausschließlich retrospektiven klinischen Auswertun-gen nicht sicher belegt werden, da zum Einfluss einer HER2-Expression auf das Ansprechen gegenüber Tam-oxifen, sowohl in der (neo-)adjuvanten als auch in der metastasierten Situation, widersprüchliche Ergebnisse pu-bliziert wurden [37]. Vor diesem Hintergrund ist die der-zeitige Diskussion um die optimale adjuvante Hormon-therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem Mamma-karzinom zu sehen.

Unstrittig ist, dass Patientinnen mit ER und HER2 Positi-vität auch von der endokrin adjuvanten Therapie profitie-ren. Präklinische Daten und Subgruppen-Analysen liefern Hinweise darauf, dass bei postmenopausalen Patientinnen mit HER2-positivem und ER-positivem/PR-negativem Mammakarzinom die adjuvante Gabe eines AI besser wirksam ist als Tamoxifen. Insgesamt wird man bei bekannt erhöhtem Rezidivrisiko der HER2 positiven Tumoren den AI Einsatz großzügig indizieren.

Sind alle Aromatase-Inhibitoren gleich wirksam?

Da es bislang nur einen direkten Vergleich (Exemestan vs. Anastrozol) gibt, kann man diese Frage nicht mit Si-



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Anti-hormonal Drug HolidaysIm SOLE Trial wird geprüft ob eine Therapiepause von drei Monaten (nach einer neunmonatigen Einnahme) einen Einfluss auf die Ergebnisse hat. Die Hypothese geht davon aus, dass die Unterbrechung eventuell sogar die Tumorzellen stärker gegen die Therapie sensibilisiert, bzw. weniger Resistenzentwicklung zu beobachten ist [44]. Wenn die Patientinnen dieses Purge-Konzept (engl. Purge, „Auswaschphase“) annehmen, ist dies dem Ab-bruch der Therapie vorzuziehen.

SalicylateEs gibt eine Reihe von Daten die auf einen positiven Ein-fluss von Salicylaten in der primären und sekundären Prävention hindeuten. 4164 Patientinnen mit Brustkrebs wurden im Rahmen der Nurses Health Study auf die Ein-nahme von Aspirin und die Rezidivhäufigkeit beim Brustkrebs untersucht. Die Risikoreduktion war eindeutig und zwar abhängig von der Häufigkeit der Einnahme und der Aspirindosis [45]. Wenn sich diese Studie bestätigt, könnten Frauen ihr Brustkrebsrezidivrisiko mit der regel-mäßigen Einnahme von Aspirin (drei normale Dosen pro Woche) um ca. die Hälfte verringern. Über den Wir-kungsmechanismus wurde viel spekuliert. Es konnten bei Frauen nach den Wechseljahren mit Aspirineinnahme um ca. 10 % niedrigere Östrogenspiegel gemessen werden. In der Studie war die Aspirinwirkung jedoch rezeptorunab-hänig. Die Acetylsalicylsäure wirkt unter anderem auch durch die Hemmung der sogenannten Cyclooxygenasen. Diese Enzyme sind bei der Entstehung von entzündlichen Vorgängen im Körper wesentlich beteiligt. Welche Rolle sie bei der Entstehung von Tumorrezidiven spielen, ist bislang nicht bekannt. Eine der Vermutungen ist, dass spezifische Hemmstoffe der Cyclooxygenasen (z.B. Cele-coxib als COX-2-Antagonist) die Entzündungsreaktion im Gewebe um Tumorzellen herum verringern und damit die Entwicklung von Mikrometastasen blockieren. Ob dies ein neuer Ansatz zur Behandlung sein könnte, unter-sucht die REACT Studie (multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie der Phase III zum Vergleich von

an der Erkrankung zu versterben [42]. Dies ist die Ratio-nale für die verlängerte Therapie bei den nodal positiven Mammakarzinomen, vorausgesetzt dass die Patientinnen die Therapie tolerieren.

Was tun, wenn trotz aller Argumente die Patientin keine antiöstrogene Therapie toleriert? Wenn die Patientinnen trotz aller Argumente und effekti-ver Therapieversuche der Nebenwirkungen auch nach Wechsel des Präparats nicht zur Fortsetzung der Therapie zu motivieren sind (ca. 25–30 %), gibt es keine gesicherte vergleichbar wirksame Alternative. Aber bevor man resi-gniert und der Patientin zu ungesicherten Konzepten rät (Ut aliquid fieri videatur, Um es so aussehen zu lassen, es werde etwas getan) sollte man berücksichtigen, dass es Ansätze gibt, die zumindest nicht völlig unsinnig sind.

Reinduktion Wenn Patientinnen nach 2–3 Jahren Tamoxifen die wei-tere Therapie ablehnen, kann man eine Therapiepause einlegen. Danach sollte aber der Versuch erfolgen die Patientin zur erneuten Therapie mit Letrozol zu moti-vieren. Die Analyse der MA 17 Studie zeigt, dass auch nach längerer Therapieunterbrechung im Switch noch eine signifikante Effektivität und Risikoreduktion zu beobachten ist [43].

Alternative SERMSWenn Patientinnen auch nach guter Aufklärung Tamoxi-fen absetzen wollen, wäre Toremifen eine denkbare Al-ternative, da es häufig besser vertragen wird. Toremifen ist aber bislang für diese Indikation nicht zugelassen. Bei Vorliegen einer Osteoporose kann Raloxifen rezeptiert werden. Beide Substanzen wirken antiöstrogen und sind vermutlich wirksamer als keine endokrine Therapie. Künftig werden Lasofoxifen und Ospemifen besonders bei vulvo-vaginaler Atrophie und Dyspareunie als Alter-nativen zur Verfügung stehen.



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sammenhänge untersucht [51]. Die Ergebnisse sind ebenso eindrucksvoll wie überraschend. Bei 123 Patien-tinnen mit Brustkrebs und Tamoxifeneinnahme, wurden die Veränderungen der Brustdichte nach 12–18 Monaten überprüft. Bei 46 % der Patientinnen kam es unter Tam-oxifen zu einer Abnahme der Brustdichte um 10 % und mehr. Bei diesen Patientinnen betrug die Risikoreduktion 63 %! Kam es unter Tamoxifen zu keiner Verminderung der Brustdichte, konnte auch keine signifikante Risikore-duktion beobachtet werden [52]. Das würde bedeuten, ein Verzicht auf die endokrine The-rapie ist bei Patientinnen, bei denen sich die Brustdichte vermindert hat, folgenschwerer als bei Patientinnen ohne diese Effekt. Deshalb kann die Bestimmung der Brust-dichte die Diskussion mit den Betroffenen erleichtern.

Zusammenfassung

Tamoxifen hat die Hormontherapie des Mammakarzi-noms begründet, doch aus guten Gründen ist heute die Kombination mit den neueren Aromatase-Inhibitoren („Switch“) als Therapie der Wahl zu betrachten. Als Folge der Therapie („Hormonblocker“) kommt es regelhaft zu Ausfallserscheinungen (Hitzewallungen, Schweißausbrüchen, Nachtschweiß, vaginale Trockenheit und Haarausfall) die bei 25–30 % zum vorzeitigen Ab-setzten der Medikamente führen. Daneben sind die wich-tigsten unerwünschten Wirkungen der endokrinen Thera-pie mit Tamoxifen das induzierte Endometriumkarzinom, tiefe venöse Thrombosen, sowie Katarakt und Retinopa-thie. Hauptnebenwirkung der AI sind Knochen und Ge-lenkschmerzen („muskulo-skelettale Probleme“) sowie ein erhöhtes Frakturrisiko (Osteoporose) und kardiale Ereignisse. Anders als Tam können AI einen negativen Einfluss auf die Knochendichte (Osteoporose) haben. Bei Patientinnen mit vorbestehenden Knochen- und Muske-lerkrankungen ist deshalb Vorsicht beim Einsatz von AI geboten. Der negative Einfluss auf die sexuelle Aktivität sollte berücksichtigt werden.

Celecoxib versus Placebo bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom).

Salicylate nehmen über das Enzym AMPK (AMP-Acti-vated Protein Kinase) Einfluss auf den Energiestoffwech-sel in den Zellen und können darüber die Zellteilung hemmen [46]. Die Aktivierung von AMPK führt anderer-seits zu einem Anstieg der Fettverbrennung und einem Abbau von Fett in der Leber [47]. Über die Aktivität von AMPK könnten Salicylate auch einer diabetischen Stoff-wechsellage entgegenwirken. Tatsächlich gibt es für Sal-salat, ein derzeit nicht gebräuchliches Salicylat, Belege für eine Wirkung beim Typ-2-Diabetes mellitus [48].

Noch kann man Brustkrebspatientinnen aufgrund dieser Daten nicht zur Einnahme von Acetylsalicylsäure raten. Erst wenn in weiteren Studien mit einer sorgfältigen Risiko-Nutzen Analyse unter Berücksichtigung der be-kannten Nebenwirkungen der Acetylsalicylsäure (Sod-brennen, Magenschmerzen und Blutungen im Verdau-ungstrakt) der positive Effekt bestätigt wird, rechtfertigt sich eine entsprechende Therapieempfehlung. Dennoch, wenn Patientinnen die nachweislich wirksame Nachbe-handlung mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer – aus welchen Gründen auch immer – absetzen und alle Versuche scheitern sie zur weiteren Einnahme zu bewe-gen, könnte ein Versuch der präventiv „adjuvanten“ Therapie mit Aspirin vielleicht besser sein als keine Nachbehandlung [49]. Hinzu kommt, dass Aspirin offenbar auch das Risiko eines Endometriumkarzinoms reduziert [50]. Es scheinen jedoch nur adipöse Frauen zu profitieren.

Bestimmung der BrustdichteWie wissen wir, dass Tamoxifen die röntgenologische Dichte der Brust vermindern kann (gilt in gleicher Weise für AI). Bislang war jedoch nicht bekannt, ob diese Ab-nahme der Brustdichte mit der Risikoreduktion korreliert. Im Rahmen einer großen internationalen Studie (Interna-tional Breast Cancer Intervention) wurden jetzt diese Zu-

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CHLUM13012302/2013

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Alternativen beruhen auf theoretischen Konzepten und sind nicht hinreichend geprüft. Dennoch können sie im Einzelfall bei entsprechender Aufklärung und unter Berücksichtigung des Zulassungsstatus als individueller Therapieversuch erwogen werden.

Literatur

Artikel mit Literaturverzeichnis auf Anfrage beim Verfasser.

Für alle Patientinnen mit einem erhöhten kardiovaskulä-ren Risiko ist (unter Berücksichtigung der Kontraindikati-onen) ein Beginn mit Tamoxifen mit Switch auf einen Aromatasehemmer zu bevorzugen. Patientinnen mit einer kardialen Ischämie in der Anamnese sollten nicht mit AI behandelt werden.

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Die endokrin adjuvante Therapie des östrogen ... · 22/1/2013 Senologie aktuell 29 Prof. H. Peter...

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