Endokrin wirkende Chemikalien: Vorgehen und Erfahrungen bei der Bewertung Dr. Frauke Stock...

Endokrin wirkende Chemikalien: Vorgehen und Erfahrungen bei der Bewertung

Dr. Frauke Stock

Umweltbundesamt (UBA)

21.03.2012 1REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Ziel des Vortrags - Fragen klären:

• Wovon reden wir?

• Was tun die Behörden?

• Was sollten und können Sie als Registrant tun?

21.03.2012 2REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien

Endokrin wirkende Chemikalien - Wovon reden wir?

• Eigenschaften:– Wirkweise: Wirkung auf das hormonelle System– Auswirkung: Wirkung auf Organismen in der Umwelt

• Bedeutung– Aufgrund der Wirkweise Langzeitwirkung zu erwarten– Aufgrund der Wirkweise Wirkung auf verschiedene

Organismengruppen zu erwarten– Aufgrund der Wirkweise im Einzelfall besonders

besorgniserregend

REACH in der Praxis - endokrin wirkende Chemikalien 321.03.2012

Was tun die Behörden?

• Endokrin wirkende Chemikalien als besonders besorgniserregend identifizieren!

Art 57 (f): Stoffe – wie etwa solche mit endokrinen Eigenschaften … - die nach wissenschaftlichen Erkenntnissen wahrscheinlich schwerwiegende Wirkungen auf .. die Umwelt haben,

die ebenso besorgniserregend sind wie diejenigen anderer… [CMR, PBT, vPvB] Stoffe und die im Einzelfall identifziert weden


Was tun die Behörden? - Leitfäden

Keine festen Kriterien verfügbar für– Endokrine Eigenschaften und wahrscheinlich schwerwiegende Effekte– Ähnliche Besorgnis

(Entwicklung von Kriterien derzeit durch Expertengruppe der EU Kommission)

Aber erste Leitfäden:– Guidance Document for the preparation of an Annex XV dossier on the identification

of substances of very high concern

-> Hinweise zur ähnlichen Besorgnis

– OECD Draft Guidance Document on Standardised Test Guidelines for Evaluating Chemicals for Endocrine Disruption http://www.oecd.org/dataoecd/8/18/48090754.doc

-> Bewertung wann ein Stoff ein endokriner Disruptor ist


Was tun die Behörden? - Leitfäden

• OECD Draft Guidance Document


Test guideline or other test method

Endpoints for estrogen-mediated activity

Endpoints for androgen-mediated activity

Endpoints for thyroid-

related activity

Endpoints for

steroidogenesis-related activity

Endpoints potentially sensitive to,

but not diagnostic of,

EATS modalities

Fish sexual development test (FSDT) (draft TG 234)

Female-biased phenotypic sex ratio*

VTG induction in males and females

Specific gonad histopathologic findings

Male-biased phenotypic sex ratio*

Increase in sexually undifferentiated fish.

VTG depression in females

Specific gonad histopathologic findings (optional) as listed in OECD (2010a)

Male-biased phenotypic sex ratio*

VTG depression in males and females


Induction of intersex fish

VTG induction in females

Female-biased phenotypic sex ratio*


Nil Male-biased phenotypic sex ratio*

VTG depression in males and females

Body length

Body weight

Morphological abnormalities

Certain histopathologic findings not related to endocrine activity

Was tun die Behörden? – Beispiel 4-tert-octylphenol

Endokrine Eigenschaften und wahrscheinlich schwerwiegende Wirkungen:• Endokrine Wirkweise?• Effekte im Labortest vermutlich endokrin vermittelt?

Beispiel Studie mit Japankärpfling (Oryzias latipes).

Angegeben sind die LOEC Werte in µg/L


Life stage/ duration

Test condition/ conc

Vitello genin (VTG)

Histology Fertility/ Fecundity

Sex-ratio Sec. sex charac-teristics

other Positive control

Reference

reliability

Eggs/ 60 d

Flow-through, 6.94; 11.4; 23.7;48.1; 94 µg/L (m)

11.4 23.7 testis-ova

48.1 phenotypgonads

> 94 hatchability, time to hatch, growth, mortality

(Seki et al., 2003)

1


Endokrine Eigenschaften und wahrscheinlich schwerwiegende Wirkungen:

• Endokrine Wirkweise?• Effekte im Labortest vermutlich endokrin vermittelt?

Zusammenfassung Fische


Test sytem Indication of hormonal activity?

Apical endpoints positive?

Indication that apical endpoints fit to mode of action

OECD conclusion

O.latipes Yes, LOEC = 9.9 µg/L (VTG)

LOEC = 23 µg/L testis –ova)

Yes,

LOEC ≤ 20 µgL (fertility with some indication that effects might start at ≤10µg/L)

Yes, reduction of fertility is a known response to estrogens, effects observed in all other tests fit to this conclusion (testis-ova, changes in sperm quality)

Substance is an actual endocrine disruptor


Ebenso besorgniserregende Wirkungen:• Keine Kriterien verfügbar• Fall zu Fall Entscheidung

Entscheidungstext für 4-tert-octylphenol:


Was sollten Sie tun

SVHC Identifizierung ist Aufgabe der Behörden aber:

Aufgabe des Registranten:• Ermittlung der schädlichen Wirkung auf die Umwelt anhand aller

verfügbaren Informationen und • Sicherstellung der sicheren Verwendung

Leitfragen:• Gibt es Hinweise über spezifische Eigenschaften die detailliertere

Bewertung notwendig machen?(Berücksichtigung aller verfügbaren Informationen (Anhang 1 REACH VO)

• Sind weitere Test notwendig um die schädliche Wirkung ausreichend sicher abschätzen zu können?

(Prüfung der Langzeittoxizität wenn die Notwendigkeit der Prüfung weiterer Wirkungen erkennbar wird (Anhang VIII – IX))

• Ist meine Chemikalie möglicherweise besonders besorgniserregend?


Was können Sie tun - Leitfäden

Guidance document R 7b

Anhang 7.8-5:

– Einordnung verschiedener Tests

– Hilfestellung zur möglichen Auswirkung von Testergebnissen


Was können Sie tun - Informationsquellen

• QSAR Abschätzungen zur endokrinen Wirkweise• In Vitro Datenbanken• Datenbank der EU Kommission

• Sorgfältige Literaturrecherche



QSAR Abschätzungen zur endokrinen Wirkweise – OECD QSAR Toolbox



In Vitro Datenbanken• NCTRER: National Center for Toxicological Research Östrogen

Receptor Binding Data base http://www.epa.gov/ncct/dsstox/sdf_nctrer.html


TestSubstance_ChemicalName

TestSubstance_CASRN

StudyType

Endpoint Species

ChemClass_ERB

ER_RBA

LOG_ER_RBA

ActivityScore_NCTRER

ActivityOutcome_NCTRER

ActivityCategory_ER_RBA

Mean_ER_RBA_ChemClass

ActivityCategory_Rationale_ChemClass_ERB

4-t-octylphenol

140-66-9

Receptor Binding

Estrogen Receptor Relative Binding Affinity

rat Phenols Alkyl 0.015

-1.82 50active active medium

0.00088Alkyl phenols are very weak binders, log RBA correlates with log P for para substituted phenols; RBA increases with chain length to maximum value of 0.031 in 4-nonylphenol.


Datenbank der EU Kommission http://ec.europa.eu/environment/endocrine/strategy/substances_en.htm


Was bleibt?

• Stoffe mit endokriner Wirkung können besonders besorgniserregend sein

• Auch wenn konkrete Kriterien fehlen, ist eine Bewertung jetzt schon möglich [Behörden]

-> Leitfrage: Sind die beobachteten Effekte endokrin vermittelt und besonders besorgniserregend?

• Stoffe mit endokriner Wirkung bedürfen besonderer Behandlung bei der Bewertung der schädlichen Wirkung auf die Umwelt [Registranten]

-> Leitfrage: Wie sicher ist meine Chemikalie? Sind weitere Tests notwendig?

• Screeningtools und Hilfen zur Bewertung sind vorhanden aber die finale Bewertung ist komplex


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