Schwierige VorhersageMütterliche Komplikationen bei Präeklamp-sie wie exzessive Hypertonie, das HELLP-Syn-drom oder Eklampsie lassen sich mit den bis-herigen diagnostischen Mitteln ungenügend vorhersagen. Es ist bekannt, dass die gängige Definition der Präeklampsie eine geringe Vorhersagegenauigkeit für das Auftreten von Präeklampsie-assoziierten Komplikationen hat.3 Auf der anderen Seite führt der gängige Goldstandard der Präeklampsiediagnos-tik (Hypertonie und Proteinurie als einzige diagnostische Kriterien) dazu, dass Frauen häufig überdiagnostiziert werden, wenn sie sich mit unklaren klinischen Symptomen für Präeklampsie vorstellen. Folgen hiervon sind oft unnötige stationäre Aufnahmen in teure apparative Diagnostik mit negativen Folgen für das Gesundheitssystem.

Die Pathogenese der Erkrankung ist noch immer nicht endgültig geklärt. Jedoch

wurde durch die Entdeckung der Bedeu-tung angiogener und anti-angiogener Fak-toren im Kontext Präeklampsie ein Meilen-stein für die Diagnostik und Vorhersage der Erkrankung erreicht. Die Arbeitsgruppe um Ananth Karumanchi von der Harvard Medical School in Boston, USA, hat gezeigt, dass Patientinnen mit Präeklampsie stark erhöhte Werte des anti-angiogenen Faktors „soluble fms-like Tyrosinkinase 1“ ( sFlt-1) sowie erniedrigte Werte des angiogenen plazentaren Wachstumsfaktors (PlGF) aufweisen.4 Die plazentare Expression sowie die Serumkonzentrationen dieser Faktoren sind gegensätzlich verändert, deren Quotient, die sFlt-1/PlGF-Ratio, bei Präeklampsie erhöht (Abb.1) – und zwar bevor entsprechende Symptome oder klinische Zeichen messbar sind. In der Folge entwickelte Roche Diagnostics mit ­Elecsys ­sFlt-1­und­Elecsys PlGF­die­ersten­

Die Schwangerschaftserkrankung Prä- eklampsie, definiert als das Neuauftreten von Hypertonie und Proteinurie nach 20 Schwangerschaftswochen, ist eine der Haupt-ursachen für mütterliche und kindliche Mor-bidität und Mortalität.1 Sie tritt in industri-alisierten Ländern mit einer Häufigkeit von etwa 2 % auf und trägt zu 16 % der mütter-lichen Todesfälle in der Schwangerschaft bei.2 Die einzige kausale Therapie der Erkrankung ist die Entbindung, was bei einem frühen Erkrankungsbeginn zu Frühgeburtlichkeit mit entsprechenden Folgen für das Kind führt. Circa 15 % aller Frühgeburten sind mit Präeklampsie assoziiert. Eine Prognose der Präeklampsie auf Basis klinischer Symptome ist unzureichend. Zwei Serummarker, die das plazentare Verhältnis von angiogenen und anti-angiogenen Faktoren repräsentieren, scheinen diese Unzulänglichkeit überwinden zu können. Die PROGNOSIS-Studie liefert hierzu vielversprechende Erkenntnisse.

4

foto

lia/T

obila

nder

Medizin | Die PROGNOSIS-Studie | Diagnostik im Dialog • Ausgabe 48 • 12/2015

Die PROGNOSIS-Studie PD Dr. med. Stefan Verlohren, Klinik für Geburtsmedizin – Charité - Universitätsmedizin Berlin

5

Diagnostik im Dialog • Ausgabe 48 • 12/2015 | Die PROGNOSIS-Studie | Medizin

O Neuauftreten von Hypertonie ohne Proteinurie.

O Verschlechterung einer vorbestehenden Hypertonie.

O Neuauftreten von Proteinurie ohne Hypertonie.

O klinischen Zeichen wie Kopf- oder Oberbauchschmerzen.

O erniedrigten Thrombozyten. O erhöhten Flusswiderständen in der

Doppleruntersuchung der A. uterina.

Ausschlusskriterien waren Präeklampsie (Hypertonie und Proteinurie), HELLP-Syn-drom oder Eklampsie.

Mit Einverständnis der Studienteilneh-merinnen wurden deren klinische Daten erhoben und Blut zur Bestimmung des sFlt-1/PlGF-Quotienten abgenommen. Danach sollten sich die Patientinnen für die nächsten fünf Wochen je einmal pro Woche zur Wiederholung der Datener-

hebung und Blutabnahme vorstellen. War es nach Abschluss dieser fünf Visiten nicht zur Geburt gekommen, wurden bei Geburt erneut die klinischen Daten erhoben. Sechs Wochen postnatal wurde der Schwanger-schaftsausgang dokumentiert. Die Messung der sFlt-1/PlGF-Quotienten erfolgte nach Abschluss der entsprechenden Studien-phase.

Die Gesamtkohorte bestand aus zwei sub-sequenten Teilstudien, einer Machbar-keits- sowie einer Validierungsstudie. Nach Einschluss der ersten 500 Frauen wurde ein Trennwert-basiertes Prädiktionsmodell errechnet und in der Validierungskohorte mit 550 Patientinnen überprüft.

ErgebnisseVon den letztlich 1050 in die Studie einge-schlossenen Patientinnen entwickelten 199 eine Präeklampsie. Das entspricht einer Prä-valenz­von­19 %­in­der­Gesamtkohorte.­

voll automatisierten Serumtests für diese Marker. In Fall-Kontroll-Studien ließ sich eine Präeklampsie damit akkurat diagnos-tizieren. Es wurden Normbereiche für den Einsatz in der In-vitro-Diagnostik erarbei-tet.5,6 Bisher fehlte jedoch der Nachweis, dass mit den Elecsys-Tests auch eine sichere Vorhersage der Erkrankung möglich ist.

StudiendesignUm die Indikation „Aid in Prediction of Preeclampsia" zu prüfen, wurde die PROGNOSIS-Studie initiiert. PROGNOSIS steht für “Prediction of short-term outcome in pregnant women with suspected pree-clampsia study”.7 Klinischer Endpunkt war der Nachweis, dassO ein niedriger sFlt-1/PlGF-Quotient das

Auftreten von Präeklampsie innerhalb einer Woche ausschließt und umgekehrt.

O ein hoher sFlt-1/PlGF-Quotient das Auf-treten von Präeklampsie innerhalb der nächsten vier Wochen vorhersagt.

Als sekundäre klinische Endpunkte wurde vor allem getestet, ob ein niedriger sFlt-1/PlGF-Quotient das Auftreten von mütterli-chen und/oder kindlichen Komplikationen innerhalb einer Woche sicher ausschließt, beziehungsweise ob ein hoher Quotient deren Auftreten innerhalb von vier Wochen vorhersagen kann.

PROGNOSIS war eine prospektive nicht-interventionelle internationale Multicenter-studie, durchgeführt von Dezember 2010 bis Januar 2014 an insgesamt 31 Studienzentren in 14 Ländern nach einem einheitlichen Stu-dienprotokoll. Eingeschlossen waren Frauen älter­ als­ 18  Jahre,­die­ sich­mit­ klinischem­Verdacht auf Präeklampsie im Zeitraum von 24+0 bis 36+6 Schwangerschaftswochen in einer der beteiligten Zentren vorstellten. Das Einschlusskriterium „klinischer Ver-dacht einer Präeklampsie“ war zum Beispiel erfüllt, bei

Abb. 1: Pathogenese der Präeklampsie (modifiziert nach 8)AT1-AAs = agonistische AT(1) Rezeptor Autoantikörper; NK=natural killer; VEGF: Vaskulärer endothe-lialer Wachstumsfaktor.

6

O Der korrespondierende positive prädik-tive­Wert­(PPV)­betrug­36,7 %­(95 % KI,­28,4 bis 45,7). Somit entwickelt eine Patientin mit klinischem Verdacht auf Präeklampsie­mit­einer­37,6 %igen­Wahrscheinlichkeit eine Präeklampsie, Eklampsie oder HELLP-Syndrom in den folgenden vier Wochen, wenn ihr sFlt-1/PlGF-Quotient­> 38­beträgt.

Bezüglich des kumulierten Endpunktes (Präeklampsie, HELLP, Eklampsie und/oder kindliche bzw. mütterliche Komplikationen) ließen sich in der Validierungskohorte zur Ausschlusswahrscheinlichkeit folgende Aus-sagen treffen:O Bei einem sFlt-1/PlGF Quotienten von ≤ 38­beträgt­der­NPV 98,5 %­(95 % KI,­96,9 bis 99,5).

O Ein­­sFlt-1/PlGF­Quotient­> 38­war­mit­einem­PPV­von­65,5 %­(95 % KI,­56,3­bis 74) für das Auftreten von Präeklamp-sie oder damit assoziierter mütterlicher oder kindlicher Komplikationen asso-ziiert. Weiterhin korreliert ein solcher Quotient mit einer kürzeren verbleiben-den Schwangerschaftsdauer.

Bedeutung der StudieDie Ergebnisse der PROGNOSIS-Studie sind von hoher klinischer Relevanz. Es zeigte sich, dass bei Schwangeren, die sich mit klinischem Verdacht auf Präeklampsie vorstellen, die Bestimmung des sFlt-1/PlGF-Quotienten Klarheit bezüglich des tatsäch-lichen Auftretens der Erkrankung schafft. Ein­­sFlt-1/PlGF-Quotient­< 38­schließt­mit­nahezu­100 %iger­Wahrscheinlichkeit­(NPV­99,3 %)­die­Entwicklung­einer­Präeklampsie­innerhalb der nächsten Woche aus. Dies ist eine bahnbrechende Neuerung, denn mit den herkömmlichen, in der Routine ver-fügbaren diagnostischen Mitteln gelingt es aufgrund der Heterogenität des „Chamä-leons der Schwangerschaftserkrankungen“ nicht, eine Prognose zu stellen. Die Folgen: eine beträchtliche Beunruhigung der Frau, die stationäre Aufnahme und damit die Trennung von der Familie und häuslichen Umgebung, sowie eine oft langwierige appa-rative Diagnostik (24-Stunden Sammel- urin, 24-Stunden Blutdruckmessung etc). Mithilfe des sFlt-1/PlGF-Quotienten ist es nun möglich, diese Unzulänglichkeiten zu vermeiden.

In der Validierungsstudie ergaben sich fol-gende mediane sFlt-1/PlGF-QuotientenO 87,8 für Patientinnen, die innerhalb

einer Woche eine Präeklampsie entwickelten

O 59,4 für Patientinnen, die innerhalb von vier Wochen an Präeklampsie erkrankten

O 8,0 für Patientinnen, die innerhalb einer Woche keine Präeklampsie entwickelten

O 6,3 für Patientinnen, die auch in vier Wochen keine Präeklampsie aufwiesen.

Der in der Machbarkeitsstudie errechnete Trennwert für den sFlt-1/PlGF-Quotienten lag­unabhängig­vom­Gestationsalter­bei 38.­Er wurde in der Validierungsstudie mit fol-genden Resultaten überprüft:O Der negative prädiktive Wert (NPV) eines­­sFlt-1/PlGF-Quotienten­≤ 38­betrug­99,3 %­(9 % Konfidenzintervall [KI],­97,9­bis 99,9). Das bedeutet: Eine Patientin, die sich mit klinischem Verdacht auf Prä-eklampsie vorstellt, entwickelt bei einem Quotienten­von­≤ 38­mit­einer­99,3 %igen­Wahrscheinlichkeit keine Präeklampsie, Eklampsie oder HELLP-Syndrom in der folgenden Woche.

Medizin | Die PROGNOSIS-Studie | Diagnostik im Dialog • Ausgabe 48 • 12/2015

foto

lia/d

rubi

g-ph

oto

Mit den herkömmlichen diagnostischen Kriterien

(z. B. Hypertonie, Proteinurie) gelingt es nicht, eine Prognose

der Präeklampsie zu stellen.

7

Bereich kann sich die Patientin rechtzei-tig im nächstgelegenen Perinatalzentrum vorstellen. Die intensivierte Überwachung senkt insgesamt die maternale Mortali-tät, außerdem können die zur Verfügung stehenden Ressourcen sinnvoll für die Schwangeren eingesetzt werden, die den größten Bedarf dafür haben.

Die PROGNOSIS-Studie war keine Inter-ventionsstudie. Daher müssen kommende Untersuchungen in einem randomisierten, verblindeten Design zeigen, dass der Ein-satz des sFlt-/PlGF-Quotienten tatsächlich zu einer reduzierten maternalen und/oder kindlichen Morbidität und Mortalität führt. Dagegen belegen die PROGNOSIS-Daten klar, dass der sFlt-/PlGF-Quotient bei Pati-entinnen, die sich mit klinischem Verdacht vorstellen, eine akkurate Vorhersage des Auftretens der Erkrankung liefert. Insbeson-dere der Ausschluss der Erkrankung gelingt nun mit hoher diagnostischer Sicherheit. Ein daraus folgendes individualisiertes diagnos-tisches und therapeutisches Vorgehen hilft, Komplikationen zu vermeiden und Kosten zu senken.

foto

lia/m

iam

aria

m

Laut PROGNOSIS-Studie ermöglicht der Quotient sFlt-1/PlGF bei klinischem Verdacht auf Präeklampsie eine akkurate Vorhersage des Auftretens der Erkrankung.

Literatur 1 015/018 – S1-Leitlinie: Diagnostik und Therapie hyper-

tensiver Schwangerschaftserkrankungen. (2014);1–36. Available from: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-018.html

2 Khan KS et al: Lancet (2006); 367: 1066–1074 3 Zhang J et al: Obstet Gynecol (2001); 97: 261–267 4 Maynard SE et al: J Clin Invest (2003); 111: 649–658 5 Verlohren S et al: Am J Obstet Gynecol (2010); 202: 161.

e1–161.e11 6 Verlohren S et al: Hypertension (2014); 63: 346–352 7 Hund M et al:BMC Pregnancy Childbirth 2014; 14: 324 8 Wang et al: Physiol (2009); 24: 147–158

Korrespondenzadresse

Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Verlohren Oberarzt Pränatale Diagnostik und Therapie Klinik für Geburtsmedizin Charité – Universitätsmedizin Berlin Charité Campus Mitte Charitéplatz 1 10117 Berlin Stefan.Verlohren@charite.de http://geburtsmedizin.charite.de

Wenn bei einer Patientin mit möglicher-weise genau denselben Beschwerden ein ­sFlt-/PlGF-Quotient­von­> 38­vorliegt,­dann­treten­mit­einer­fast­65,5 %igen­Wahrschein-lichkeit (PPV des kumulierten Endpunkts 47,5  %)­ eine­ Präeklampsie,­ ein­ HELLP-Syndrom, eine Eklampsie und/oder damit zusammenhängende mütterliche oder kind-liche Komplikationen innerhalb der nächs-ten vier Wochen auf. Auch dieses Ergebnis bedeutet einen maßgeblichen Durchbruch für die Schwangerenversorgung. Schlimmer als die unnötige Hospitalisierung der Pati-entin bei „falschem Alarm“ ist das Überse-hen einer Präeklampsie mit eventuell fol-gender Schädigung von Mutter und Kind. Die bisher zur Verfügung stehenden dia-gnostischen Mittel können nur circa jede fünfte drohende Präeklampsiekomplikation korrekt vorhersagen (PPV des „Goldstan-dards“­ 20  %).3 Mit der Bestimmung des sFlt-/PlGF-Quotienten gelingt dies nun in zwei von drei Fällen. Dadurch kann eine Frau rechtzeitig in eine intensivierte Über-wachung überführt und – bei früh einset-zender Präeklampsie – die Lungenreife des Kindes induziert werden. Im ländlichen

Diagnostik im Dialog • Ausgabe 48 • 12/2015 | Die PROGNOSIS-Studie | MedizinR

oche