Die Rolle des Darmmikrobioms in der fr¼hkindlichen Entwicklung

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Die Rolle des Darmmikrobioms in der frühkindlichen Entwicklung. David Endesfelder Helmholtz Zentrum München Scientific Computing Research Unit. Wien, 13.09.2014. Das Darmmikrobiom. Mikrobielle Gemeinschaften finden sich in vielen Körperregionen (z.B. Haut, Mund, Lunge und Darm) - PowerPoint PPT Presentation

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  • Die Rolle des Darmmikrobioms in der frhkindlichen Entwicklung

    David Endesfelder

    Helmholtz Zentrum Mnchen Scientific Computing Research UnitWien, 13.09.2014

  • Das DarmmikrobiomMikrobielle Gemeinschaften finden sich in vielen Krperregionen (z.B. Haut, Mund, Lunge und Darm)Die meisten Mikroorganismen befinden sich im DarmDer menschliche Darm beherbergt 10 mal mehr bakterielle Zellen (ca. 1014) als menschliche Zellen im KrperDas Darmmikrobiom hat ein ca. 150 mal greres genetisches Repertoire (ca. 5 Mio Gene) als der menschliche KrperDie metobolische Kapazitt der Darmbakterien entspricht in etwa der LeberDas Darmmikrobiom wird daher oft als vergessenes Organ bezeichnet

    From the August, 18 2012 cover of "The Economist"

  • Das Mikrobiom verschiedener KrperregionenSpor et al.Nature Reviews Microbiology 2011

  • Chordatiere

    Sugetiere

    Primaten

    Hominidae

    Homo

    Homo sapiensTaxonomische Einordnung

  • Aufgaben des DarmmikrobiomsEntwicklung des ImmunsystemsSchutz vor der Invasion mit PathogenenAbbau von nicht verdaulichen NahrungsproduktenSynthese essentieller Vitamine (z.B. K und B)Bereitstellung von Energie Entwicklung der Mucusschicht

  • Messung des DarmmikrobiomsDie meisten Bakterien sind nicht kultivierbar

    16S rRNA Sequencing und Metagenom-Sequencing

    Schtzung der Zusammensetzung des Mikrobioms

    Identifikation neuer Bakterienarten

  • Sommer et al. Nature Reviews 2013 Der Einfluss von Umweltbedingungen

  • Besiedlung des kindlichen DarmmikrobiomsSpor et al.Nature Reviews Microbiology 2011

  • Entwicklung zum adulten MikrobiomDominguez-Bello et al.Gastroenterology, 2011 Yatsunenko et al.Nature 2012

  • Geburtsmodus beeinflusst die Besiedlung des frhen DarmmikrobiomsDominguez-Bello et al.PNAS 2010Dominguez-Bello et al.PNAS 2010

  • Einfluss der ErnhrungKoenig et al.PNAS 2011Kinder werden noch gestilltDe Filippo et al.PNAS 2010

  • Vernderung des Darmmikrobioms ber die ZeitEndesfelder et al., Diabetes 2014

  • 3 stabile bakterielle Gemeinschaften werden zum Alter 0.5 Jahre identifiziertBakterielle Interaktionsnetzwerke

  • earlylateFrhe und spte bakterielle Gemeinschaften

  • ErwachsenesMikrobiomFrhes MikrobiomBacillusStillenpro/anti-inflammatorische SignaleTaxonomische Verteilung

  • Assoziation mit StillenCharakterisierung nach Phenotypen

  • Taxonomie vs Funktion

  • Einfluss der Behandlung mit Antibiotika (Cyprofloxacin)Dethlefsen et al., PNAS 2011

  • Einfluss der Behandlung mit AntibiotikaDethlefsen et al., PNAS 2011

  • Enterotypen des DarmmikrobiomsArumugam et al.Nature 2011

  • Assoziation mit KrankheitenKinross et al. Genome Medicine 2011

  • Hygiene HypotheseGern & BusseNature Reviews Immunology 2002Die Anzahl chronisch-inflammatorischer Krankheiten ist in den letzten Jahrzehnten dramatisch angestiegen

    Erhhte Hygiene durch westlichen Lebensstil

    Verminderter Kontakt mit Krankheitserregern, symbiotischen Mikroorganismen und Parasiten

    Natrliche Entwicklung des kindlichen Immunsystems wird gestrt

    Entstehung von Allergien und Autoimmunerkrankungen

  • Einfluss auf die Entwicklung des Immunsystems

    Umweltfaktoren haben eine entscheidende Rolle in der frhkindlichen Entwicklung des Immunsystems

    Die Kolonisierung der Mucusschicht durch symbiotische und kommensale Mikroorganismen ist essentiell wichtig

    Symbiotische Bakterien knnen inflammatorische Reaktionen verhindern

    Die Kolonisierung des Darms mit Bakterien spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung des frhen Immunsystems

  • Renz et al.Nature Reviews Immunology 2011Einfluss auf die Entwicklung des Immunsystems

  • DysbioseRound & MazmanianNature Reviews Immunology 2009

  • Darm-Hirn-AchseO`Mahony et al.Psychopharmacology 2011Bidirektionale Kommunikation zwischen Darm und Gehirn

    Das mukosale und das systemische Immunsystem knnen sich auf das Gehirn und den Darm auswirken

    Der Hirnstamm kann als Schaltzentrum fr die Schmerzverarbeitung dienen und kann Signale mittels dem Rckenmark und dem autonomen Nervensystem in beide Richtungen senden

    Im Verdauungstrakt und dem enterischen Nervensystem knnen Neurotransmitter und Neuropeptide die Physiologie des Darms und somit auch das zentrale Nervensystem beeinflussen

    Mikrobiota beeinflussen die Entwicklung und die Funktion des Verdauungstrakts und des zentralen Nervensystems

  • Darm-Hirn-Achse

    Vernderungen in Gehirn-Darm Interaktionen wurden mit Darmentzndungen, chronischen Bauchschmerzen, Essstrungen und Vernderungen in der Reaktion auf Stress und im Verhalten assoziiert

    Es treten hufig Doppeldiagnosen von Stress assoziierten psychiatrischen Symptomen und Krankheiten des Verdauungstrakts auf

    Darmbakterien haben mglicherweise einen signifikanten Einfluss auf die Darm-Hirn-Achse

    Die Darm-Hirn-Achse ist ein interessantes Ziel fr neue Behandlungsstrategien fr zahlreiche Krankheiten (z.B. Adipositas, Angststrungen, entzndliche Darmerkrankungen)

  • Mausexperimente: Einfluss des Darmmikrobioms auf Gehirnfunktionen Cryan et al.Nature Reviews Neuroscience 2012

  • Effekt des Mikrobioms auf das Gehirn in keimfreien MusenSudo et al.Journal of Physiology 2004Diaz Heijtz et al.PNAS 2011Erhhte Produktion von Stresshormonen in keimfreien MusenWeniger ngstliches Verhalten keimfreien Musen

  • Bakterielle InfektionenBercik et al.Gastroenterology 2010Trichuris muris Infektion verursacht ngstliches Verhaltenchronic mucosal inflammationMedikamente fr entzndliche DarmerkrangenWAS=water avoidence stressCitrobacter rodentium Infektion beeinflusst Gedchtnis 7 tage vor InfektionGareau et al.Gut 2011

  • Autismus und das DarmmikrobiomKang et al.PLOSone 2013

  • Probiotika und die Darm-Hirn-AchseKombination aus Lactobacillus helveticus und Bifidobacterium longum vermindert ngstliches Verhalten in Experimenten mit Ratten (Messaoudi et al, Br. J. Nutr. 2011)

    Lactobacillus rhamnosus vermindert ngstliches Verhalten in Mausexperimenten (Bravo et al., PNAS 2011)

    Probiotische Bakterien vermindert Angstsymptome in Patienten mit chronischem Erschpfungssyndrom (Rao et al., Gut Pathogens 2009)

  • ZusammenfassungDer Darm ist ein komplexes kosystemZahlreiche Faktoren beeinflussen die Zusammensetzung des Darmmikrobioms (z.B. Ernhrung, Geburtsmodus, Hygiene, Medikamente, Lebensstil, etc.)Das Darmmikrobiom hat eine zentrale Rolle in der Entwicklung des ImmunsystemsDas Darmmikrobiom hat mglicherweise einen Einfluss auf Gehirnfunktionen (Darm-Hirn-Achse)Das Darmmikrobiom wurde mit zahlreichen Krankheiten assoziiert (Depression, Angststrungen, Autismus, Diabetes, entzndliche Darmerkrankungen, Adipositas, etc.)Ein besseres Verstndnis des Zusammenhangs zwischen dem Darmmikrobiom und der Entstehung von Krankheiten kann neue Therapiestrategien ermglichen (z.B. durch Probiotika, Antibiotika und fkale Transplantation)Zustzliche Experiment in humanen Samples werden bentigt

  • DanksagungPD Dr. W. zu Castell Scientific Computing Research UnitHelmholtz Zentrum MnchenProf. Dr. E. BonifacioCenter for Regenerative Therapies , DresdenProf. Dr. A.-G. ZieglerDr. M. PflgerPD Dr. P. AchenbachInstitute for Diabetes ResearchHelmholtz Zentrum MnchenProf. Dr. E. TriplettDr. A. Davis-Richardson Department of Microbiology and Cell Science, University of FloridaProf. Dr. D. Schatz Prof. Dr. M. Atkinson Department of PediatricsUniversity of FloridaDr. D. Gevers Dr. R. Xavier Broad Institute MIT and HarvardM. Hagen

  • ReferenzenArumugam M et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011 May 12;473(7346):174-80. Bercik P et al. Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice. Gastroenterology. 2010 Dec;139(6):2102-2112.e1. Bravo JA et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Sep 20;108(38):16050-5. Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci. 2012 Oct;13(10):701-12. Diaz Heijtz R et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Feb 15;108(7):3047-52. Dominguez-Bello MG et al. Development of the human gastrointestinal microbiota and insights from high-throughput sequencing. Gastroenterology. 2011 May;140(6):1713-9. De Filippo C et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Aug 17;107(33):14691-6. Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108 Suppl 1:4554-61. Gareau MG et al. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice. Gut. 2011 Mar;60(3):307-17. Gern JE, Busse WW. Relationship of viral infections to wheezing illnesses and asthma. Nat Rev Immunol. 2002 Feb;2(2):132-8.Kang DW et al. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children. PLoS One. 2013 Jul 3;8(7):e68322.

  • ReferenzenKinross JM et al. Gut microbiome-host interactions in health and disease. Genome Med. 2011 Mar 4;3(3):14. Koenig JE et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Mar 15;108 Suppl 1:4578-85. Messaoudi M et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifi