Dienstag, 14.05.2013 / 19.00h-20.00h

Medizinische Diagnostik und Therapie – eine Gratwanderung

zwischen zu wenig und zu viel

Karin Fattinger

Ein 68-jähriger Patient mit Atemnot

68-jähriger Mann- vor 20 Jahren Herzinfarkt - seit 16 Jahren in Behandlung wegen Parkinson’scher Krankheit, im Alltag deutlich eingeschränkt (auch Mobilität), hilfsbedürftig kommt auf den Notfall- zu Hause wiederholt plötzlich starke Atemnot

Atemnot: Ursachen ?Herz, z.B.- Rhythmusstörung- Herzinfarkt- Herzleistungsschwäche

Lunge, z.B.- Lungengewebe: Lungenentzündung- Gefässe: Lungenembolie- Luftwege: Allergie, Asthma, obstruktive Lungenkrankheit (Raucher), Tumor- Brustfell: Pneumothorax

Anderes:- Blutarmut- Muskelschwäche- Stoffwechselentgleisung bei Zuckerkrankheit ….

Was berichtet der Patient ? (Anamnese)

seit circa 1 Woche immer wieder plötzlich starke Atemnot, hält jeweils circa ¼ Stunde an, dann wird es langsam wieder besser zwischen den Episoden keine AtemnotAtemnot nicht positions- oder anstrengungsabhängig, keine Auslöser für Atemnotanfällezudem atemabhängige Brustschmerzen rechtsseitig kein Fieber, kein vermehrtes Schwitzen, kein Husten, kein Auswurf, kein Bluthusten, kein Herzklopfenwegen Parkinson wenig mobil, braucht im Alltag Hilfeseit langem: Parkinsonmedikamente, Aspirin, Betablocker

Was finden wir ? (Status = Klinische Untersuchung)

Patient wach, ordentlicher Allgemein- und Ernährungszustand,normale Hautfarbe (keine Blässe, keine blauen Lippen),Untersuchung von Herz und Lunge unauffällig, Extremitäten bis auf Steifheit und Zittern der Arme und Beine (Parkinson) unauffällig, GangunsicherheitBlutdruck 125 / 80 mm Hg, Puls 106 / min, regelmässig, Atemfrequenz 20 / min, periphere Sauerstoffsättigung 90%

Atemnot: Ursachen ?Herz, z.B.- Rhythmusstörung- Herzinfarkt - ?- Herzleistungsschwäche

Lunge, z.B.- Lungengewebe: Lungenentzündung - ?- Gefässe: Lungenembolie- Luftwege: Allergie, Asthma, obstruktive Lungenkrankheit (Raucher) Tumor - ?- Brustfell: Pneumothorax,

Anderes:- Blutarmut- Muskelschwäche- Stoffwechselentgleisung bei Zuckerkrankheit ….

Tiefe Venenthrombose und Lungenembolienatürlicher Verlauf OHNE Behandlung

erneute nicht-tödliche Lungenembolie Tod

Lungenembolie

proximale tiefe Venenthrombose (Oberschenkel, Becken, grosse Hohlvene)

distale tiefe Venenthrombose(Unterschenkel)

50%

10%

25%25%

Wie wahrscheinlich ist eine Lungenembolie?

S McGee, Evidence-based physical diagnosis, 2012

Lungenembolie: wie nachweisen?

Risiken einer Computertomographie?

R. Smith-Bindman et al. Arch Intern Med. 2009;169: 2078-86

Kontrastmittelgabe Nierenfunktion ↓ Schilddrüse ↑ (Jod) allergische Reaktionen

Röntgenstrahlen

Lungenembolie: Revised Geneva Score

PunkteAlter > 65 Jahre 1vorgängig tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie 3Operation / Beinbruch < 1 Monat 2aktive Krebserkrankung 2einseitige Beinschmerzen 3Schmerzen bei Untersuchung der Beinvenen + einseitige Schwellung 4Puls 75-94 / min 3Puls ≥ 95 / min 5Bluthusten 2 unser Patient 6 Punkte

Punkte Wahrscheinlichkeit LE 0-3 Tief (9%) 4-10 Intermediär (28%) ≥ 11 Hoch (72%)

G Le Gal et al. Ann Intern Med. 2006;144:165

Laboruntersuchung: D-Dimer Test (ELISA Vidas®)

vorher Gemäss Revised Geneva Score

D-Dimer < 500 D-Dimer ≥ 500

tief (9%) 0.5% 13%

mittel (28%) 2 % 37%

hoch (72%) 13 % 80%

Anteil Patienten mit Lungenembolie

H. Bounameaux et al., Lancet 1991: 337: 196

~ 1/3 der Patientenbrauchen keine weitere Diagnostik

niedriges /mittleres Risiko hohes Risiko

D-Dimere (VIDAS®)< 500 ≥ 500

Computer-tomographie

Lungenembolie

negativ positiv

keineLungenembolie

Lungenszintigraphie oder Pulmonalis-

angiographie

Computer-tomographie

positiv negativ

positiv negativ

keineLungenembolie

M. Righini et al, Lancet 2008; 371: 1343

Computertomographie

Wahrscheinlichkeitaufgrund klinischer Beurteilung

Lungenembolie bei positivem Resultat

keine Lungenembolie bei negativem

Resultattief (9%) 58% 96%

mittel (28%) 92% 89%

hoch (72%) 96% 60%

PD Stein et al, N Engl J Med 2006; 354: 2317

Beurteilung am NotfallWiederholte Dyspnoe-Attacken unklarer Ursache- keine Hinweise auf kardiale oder pulmonale Ursache- CT: keine Hinweise auf Lungenembolie

D-Dimere: unspezifischer Test, in diesem Fall falsch positiv

Vorgehen• mit Patient und Angehörigen besprechen• keine Indikation zur Blutverdünnung mit oralen Antikoagulantien• stationäre Aufnahme zur Beobachtung und weiteren Abklärung

Orale Antikoagulatien: Blutungskomplikationen1544 Patienten – 5461 Patientenjahre (PJ) Follow-up 124 Blutungskomplikationen 2.3 / 100 PJ

Indikation Vorhofflimmern 2.2 Indikation Thrombose / Lungenembolie 1.9

Indikation künstliche Klappe 3.38 Todesfälle durch Blutungen 0.14 / 100 PJOrt: Magendarmtrakt 35%, v.a. schwere Nasenbluten 21%, v.a. leichtere

im Schädel / Gehirn 15% Weichteile 10% Blut im Urin 9% blutiger Husten 5% weiteres 5%

JC Trullas-Vila, J Thromb Thrombolysis, 2009, DOI 10.1007/s11239-009-0311-9

Number needed to treat (NNT) vs. to harm (NNH)für die orale Antikoagulation

LungenembolieNNT 2 - 4 Patienten

Schlaganfall Risiko bei VorhofflimmernNNT Primärprävention: 40 Patienten

Sekundärprävention: 14 Patientend.h. Behandlung für 1 Jahr um 1 CVI zu verhindern

NNH (2.3 Blutungen pro Jahr) 43 Patienten (0.14 Todesfälle pro Jahr) 720 Patienten

Weiterer Verlauf• Weiterhin circa 1-2 mal täglich schwere Dyspnoe-Attacken• Keine andere Ursache für Dyspnoe gefunden

• 5 Tage später: Lungenszintigraphie: positiv für Lungenembolie• Beginn mit Blutverdünnung• Im Verlauf keine Dyspnoe-Attacken mehr• Entlassung nach Hause mit Unterstützung der Spitex

• Blutverdünnung - für wie lange? mindestens 3 Monate ev. danach weiterführen: Sturzrisiko? was will der Patient?

eine andere Situation ... 50-jährige Frau mit Enddarmkrebs

• Die Patientin hatte Blut im Stuhl• Bei der Darmspiegelung Enddarmkrebs entdeckt • CT Bauch, Becken und Thorax zur Planung der Therapie

• der Radiologie ruft Sie an, wegen Zufallsbefund einer Lungenembolie im CT an.

Was tun?

Computertomographie

Wahrscheinlichkeitaufgrund klinischer Beurteilung

Lungenembolie bei positivem Resultat

keine Lungenembolie bei negativem

Resultattief (9%) 58%

Zentrale Gefässe 97%Segmentarterien 68%Subsegmentale Arterien 25%

96%

mittel (28%) 92% 89%

hoch (72%) 96% 60%

PD Stein et al, N Engl J Med 2006; 354: 2317

Fazit zur Diagnostik

• Hausarzt / Spitalinternist als Übersetzer und Begleiter wichtig • Anamnese und klinische Untersuchung stellen die wichtigste

Grundlage jeder Diagnostik dar• auch diagnostische Verfahren haben ihre Risiken• diagnostische Tests immer im klinischen Kontext beurteilen• Vorsicht bei Zufallsbefunden • die Möglichkeit von falsch negativen bzw. falsch positiven

Testresultaten in Betracht ziehen• der klinische Verlauf (= die Zeit) kann für die Klärung der

Diagnose essentiell sein • offen informieren und Patienten einbeziehen

Arzneimittelrisiken, z. B.

Der Weg eines Arzneimittels in die Klinik

Kennen lernen

Nützt es?

Zusätzliche Risiken?

}Phase I

Phase II

Phase III

Phase IV

Präklinische Prüfung

Zulassung

Klinische Anwendung

z. B. Phase 3 Studie: Regorafenib bei vorbehandelten Patienten mit metastasierendem Colonkarzinom (CORRECT)

6.4 und 5.0 Monateim Median

1.9 und 1.7 Monateim Median

Lancet 2013; 381: 303–12

Nebenwirkungen Regorafenib PlaceboNebenwirkung - Grad 3 oder 4 54% 14%

Müdigkeit, Erschöpfung 9% 5%

Hand-/Fuss-Hautreaktion 17% <1%

Anderer Ausschlag 6% -

Durchfall 7% 1%

Hypertonie 7% 1%

Lebensqualität am Ende der Behandlung (je höher, desto besser)

EORTC QLQ-C30 48.9 51.9

EQ-5D index score 0.59 0.59

EQ-5D VAS 55.5 57.3

z. B. Phase 3 Studie: Regorafenib bei vorbehandelten Patienten mit metastasierendem Colonkarzinom (CORRECT)

Lancet 2013; 381: 303–12

Nutzen

Dosierung

Begleiterkrankungen,Co-Medikation,Umwelt,Genetik etc.

Optimale Bedingungenfür Wirksamkeitsnachweis

Pharmakotherapie: Dosis-Wirkungsbeziehung

Response Surface

Studien klinischer Alltag

total ~2000 bis 4000 Personen breiter Einsatz

vor allem 20- bis 70-jährige auch Ältere, Kinder

„kontrolliert Kranke“ auch polymorbide Patienten mit Polypharmazie

Zielgruppe nach Markteinführung vs. Studienkollektiv

Bevölkerung mit Erkrankung

Stichprobe der Studie

Ein- & Ausschlusskriterien

krank, aber nicht einschliessbar

z.B. bleiben beiDepressionen : ~20%COPD & Asthma: ~5% repräsentativ?

mehrfach Kranke? ältere Patienten?

z. B. bei Depressionen:Wirkung ↓ & Nebenwirkung ↑

SR Wisniewski et al, Am J Psychiatry 2009; 166:599; J Travers et al, Thorax 2007 62: 219 & Respir Med; 2007: 101, 1313

Polypharmazie im Spital

Anzahl verschiedener Arzneistoffe pro Patient und Tag

Fattinger et al, Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 158

21

%

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 2302468

1012

n=10‘822 Hospitalisationen, Innere Medizin, 96-03Pharmakoepidemiologie Kohorte ZH & SG

Risikofaktoren für unerwünschte Arzneimittelereignisse

ohne mit unerwünschtem Arzneimittelereignis

Frauen* 40% 46% Alter1 61 (46, 74) 58 (40, 73) Wirkstoffe/Tag1* 5 (3, 7) 7 (4, 9)

* p < 0.017

1 Median (Q1,Q3)

Fattinger et al, Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 158

Patienten

Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelereignissen (UAE)

K. Fattinger et al, Br J Clin Pharmacol 2000:49:158, und B. Hardmeier & K. Fattinger Swiss Med Wkly 2004;134: 664

• 4% der Spitaleintritte wegen UAE

• im Spital treten bei 8% aller Patienten UAE auf

• UAE tragen ~9% aller Hospitalisationstage bei

• 0.2% aller Patienten versterben an UAE hochgerechnet für CH: 500-1800 UAE-bedingte Fälle/Jahr, damit 5.-7. häufigste Todesursache

Informationen zu Wechselwirkungen

9’481 ältere Patienten, ambulant

669 Wirkstoffe13’672 Kombinationen

bei 1029 (7.5%)Angaben zur Kombination verfügbar

mittel- schwer

keine oder leichte

Massnahmen möglich

V. Bergk et al., Clin Pharmacol Ther 2004;76:85

Art der Wechselwirkung

schwer

Überraschungen mit einem Pflanzenpräparat

Johanniskraut• eingesetzt gegen Angst und Unruhe,• bei milder bis mittelschwerer akuter

Depression zum Teil wirksam.

F. Ruschitzka et al., Lancet 2000;355:548

schwere Abstossung schwere

Abstossung

Johanniskrautextrakt 3 x 300 mg/Tag

Johanniskrautextrakt 3 x 300 mg/TagHerz-transplanation

Herz-transplanation

Zeit0 1 2 3S

erum

konz

entra

tion

0

1

2

3

4

Leber Darm

Galle

MDR1

CYPCYP

MDR1

Leber Darm

Galle MDR1

CYPCYP

MDR1Zeit

0 1 2 3Ser

umko

nzen

tratio

n0

1

2

3

4

Induktion

CYP Cytochrom P450 3A4, MDR1 Multi- Drug Resistance Protein 1

Johanniskraut: induzierende Effekte beim MenschenDarm Leber

+ 48%, P<0.02

+44%, P<0.01

D.Dürr, & K. Fattinger, Clin Pharmacol Ther 2000;68:598

MDR

1

+ 37%,P<0.03

Kontrolle JohanniskrautKontrolle JohanniskrautKontrolle Johanniskraut

Cyclosporin A (Transplantation)Orale Kontrazeptiva (Pille)Simvastatin (Lipidsenker)Proteasehemmer (HIV)und viele andere

Fazit zur Therapie

• Hausarzt / Spitalinternist als Übersetzer und Begleiter wichtig

• Gültigkeit von Studienresultaten und Richtlinien für mehrfachkranke und ältere Patienten z.T. fraglich

• unerwünschte Arzneimittelereignisse in Spital & Praxis häufig

• bei jeder Therapie das Nutzen-Risiko-Verhältnis beurteilen

• den Therapieerfolg überwachen und wichtige Risiken kennen

• neue Medikamente zurückhaltend einsetzen, d. h. nur wenn klare Vorteile gegenüber altbewährten Medikamenten gezeigt wurden

• unsere Kenntnisse zu Nebenwirkungen und Interaktionen sind limitiert: auf Überraschungen gefasst zu sein!

Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

Rausgenommene Folien

Diagnostik

• z. B. ein 68-jähriger Patient mit Atemnot

Therapie

• Arzneimittel zwischen Nutzen und Risiko

H. Bounameaux et al., Lancet 1991: 337: 196

D-Dimer Test (ELISA Vidas®) und Lungenembolie

Blutverdünnung, z.B. bei mechanischen Herzklappen

S.C. Cannegieter, et al, N Engl J Med 1995; 333:11

Schlaganfall durch Gerinnsel

Schlaganfall durch Blutung

Inzi

denz

pro

100

Pat

ient

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hre

Stärke der Blutverdünnung