ENTZÜNDLICHE ERKRANKUNGEN DES MAGENS UND DEREN …

Diplomarbeit

ENTZÜNDLICHE ERKRANKUNGEN DES MAGENS UND DEREN THERAPIE

VON EINEM HISTORISCHEN RÜCKBLICK BIS HIN ZUM AKTUELLEN

STAND DER WISSENSCHAFT

eingereicht von

Daniel PLATZER

28.02.1989

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktor der gesamten Heilkunde

(Dr. med. univ.)

an der

Medizinischen Universität Graz

ausgeführt am

Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie

unter der Anleitung von

Univ. Prof. i.R. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard BEUBLER

und

ao. Univ.-Prof. Dr.med.univ. Josef DONNERER

Graz, 14. März 2014 Daniel Platzer

I

Eidesstattliche Erklärung

Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde

Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den

benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich

gemacht habe.

Graz, am 14. März 2014 _______________________

Daniel Platzer

II

„Nichts ist älter als die Medizin von gestern.“

Dr. rer. pol. Gerhard Kocher (*1939) Schweizer Politologe und Gesundheitsökonom

http://www.aphorismen.de/autoren/person/2120/Dr.+rer.+pol.+Gerhard+Kocher

III

Meinen lieben Eltern, Wilhelm und Gabriele

in Dankbarkeit gewidmet

IV

DANKSAGUNG

An erster Stelle bedanke ich mich herzlich bei meinem Betreuer Herrn Univ. Prof.

i.R. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard Beubler, der mir dieses Thema überlassen und

mich vor und während des Verfassens dieser Diplomarbeit hervorragend unter-

stützt hat. Bei Fragen stand er mir stets mit Rat und Tat zur Seite.

Des Weiteren möchte ich meinem Zweitbetreuer Herrn ao. Univ.-Prof. Dr. med.

univ. Josef Donnerer für dessen Hilfe danken.

„Lieber von den Richtigen kritisiert als von den Falschen gelobt.“

Dr. rer. pol. Gerhard Kocher (*1939),

Schweizer Politologe und Gesundheitsökonom

Über diese Arbeit hinaus gebührt meinen Eltern Gabi und Willi, die mich während

meines gesamten Studiums in jeglicher Art und Weise unterstützt haben, ein ganz

besonderer Dank. Nicht nur finanziell, sondern auch persönlich standen sie mir

stets helfend und beratend zur Seite. Sie hielten mir durchgehend den Rücken

frei, damit ich mich voll und ganz auf mein Studium konzentrieren konnte. Ihnen

gelang es auch immer wieder, mich während der gesamten Studienzeit zu

motivieren und aufzubauen und glaubten jederzeit an mich, egal wie schwierig der

Weg auch ab und zu war. Vielen Dank, dass ihr mir meinen Traum und die

Umsetzung vom Medizinstudium ermöglicht habt.

Ebenfalls möchte ich mich bei meinem Bruder und gleichzeitig besten Freund

Dominik für seine alltägliche Unterstützung und Hilfe bedanken. Was auch immer

kommt, du stehst mir immer zur Seite. Danke dafür.

Auch bei meinem Großvater Willi, meiner leider verstorbenen Großmutter Aloisia,

meiner Großmutter Inge und bei meiner Tante Grete möchte ich mich für das

tägliche Daumendrücken bei Prüfungen und für ihre finanziellen Unterstützungen

bedanken.

So vieles geht auf meine Familie zurück.

Auch meiner Freundin, Marie-Christin, möchte ich für ihre langjährige, alltägliche

Unterstützung, Hilfe und vor allem ihr Verständnis herzlich danken.

http://www.aphorismen.de/zitat/41356

http://www.aphorismen.de/autoren/person/2120/Dr.+rer.+pol.+Gerhard+Kocher

V

VORWORT

Die vorliegende Diplomarbeit befasst sich mit dem Thema der entzündlichen

Magenerkrankungen und deren Therapien. Dabei wird besonders auf die Therapie

des Ulcus ventriculi und der Typ-B-Gastritis eingegangen. Ziel der vorliegenden

Diplomarbeit ist, dem Lesenden einen Überblick über den Magen und seine ent-

zündlichen Erkrankungen, außerdem auch die Geschichte der Gastroenterologie

und der pharmakologischen Substanzen aufzuzeigen. Angefangen mit einem

allgemeinen Teil über die Erkrankungen, über die Anatomie, die Histologie, die

Physiologie der Säuresekretion, die Pathologie und die klinischen Aspekte des

Magens soll außerdem der aktuelle Stand der Wissenschaft anhand aktueller

Literatur und Studien wiedergegeben werden. In einer kurzen Erläuterung werden

die notwendigen pharmakologischen Grundlagen dargestellt. Die Behandlungs-

strategien dieser Erkrankungen unterliefen in den letzten Jahrzenten einem

starken Wandel. Jede Wissenschaft, einschließlich die der Medizin, ist ständigen

Entwicklungen unterworfen. War in der Geschichte der Medizin bei einem Ulkus

lange noch die operative Therapie die Methode der Wahl, so entwickelten sich

nach und nach neue, vor allem pharmakologische Behandlungsstrategien, die sich

wiederum im Laufe der Zeit veränderten. Diese gilt es in dieser Arbeit heraus-

zufinden und zu analysieren.

Die Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie, welche für beide Erkrankungen eine

wichtige Rolle spielt, soll im Zuge dieser Diplomarbeit auf den neuesten Stand

gebracht werden. Auch auf die Epidemiologie, den Übertragungsweg, die

mikrobiologische Eigenschaften, die bakteriellen Virulenzfaktoren, die Patho-

genese und die Diagnostik von Helicobacter-pylori wird näher eingegangen.

Diese Diplomarbeit ist als Literaturanalyse zu verstehen, soll die therapeutischen

Veränderungen aufzeigen und die neuesten Therapieschemata der Eradikations-

therapie aus Österreich analysieren und vergleichen.

Gleichheitsgrundsatz: Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird in dieser

Arbeit darauf verzichtet, geschlechtsspezifische Formulierungen zu verwenden.

Der Verfasser möchte jedoch darauf hinweisen, dass die bei Personen

verwendete maskuline Form für beide Geschlechter gleichermaßen zu verstehen

ist.

VI

ZUSAMMENFASSUNG

TITEL

Entzündliche Erkrankungen des Magens und deren Therapie: von einem historischen

Rückblick bis hin zum aktuellen Stand der Wissenschaft.

EINFÜHRUNG

Das spiralig angeordnete, begeißelte, gram-negative und mikroaerophile Bakterium

Helicobacter pylori verursacht mit 50% die häufigste chronische bakterielle Infektion der

Weltbevölkerung. Es spielt nachgewiesen in der Entwicklung der chronischen Gastritis,

der gastroduodenalen Ulkuskrankheit, des MALT-Lymphoms (mucosa-associated

lymphoid tissue lymphoma) und des Magenkarzinoms eine entscheidende Rolle.

ZIEL

Ziel dieser Diplomarbeit ist es, einen Überblick über die entzündlichen Erkrankungen des

Magens (Ulcus ventriculi und Gastritiden) zu geben, und darüber hinaus, die

therapeutischen Veränderungen aufzuzeigen. Auch die Geschichte der wichtigsten

gastroenterologischen Entdeckungen und der pharmakologischen Substanzen bezüglich

des Magens sollte aufgearbeitet werden. Des Weiteren sollte die aktuelle Helicobacter-

pylori Eradikationstherapie nach österreichischen Empfehlungen aufgezeigt werden.

METHODEN

Diese Diplomarbeit ist als eine Literaturrecherche zu sehen, und bezieht die Inhalte aus

der systematischen und themenrelevanten Suche sowohl aus der medizinischen Meta-

Datenbank „PubMed“ oder „Europe PubMed Central“, als auch aus Fachlexika, Fach-

zeitschriften und aktuellen Lehrbüchern, sowohl aus dem deutsch- als auch englisch-

sprachigen Raum.

ERGEBNISSE

Bei der „Standardtripeltherapie“ (Protonenpumpeninhibitor + Clarithromycin + Amoxicillin

oder Metronidazol) kam es in den letzten Jahren weltweit, aufgrund von

Resistenzentwicklungen gegen Clarithromycin, zu einem stetigen Wirkverlust. Somit wird

in Österreich aufgrund des unzureichenden Therapieerfolgs die Clarithromycin-

enthaltende Tripeltherapie nicht mehr, wie bisher üblich, empfohlen. In Österreich wird die

Eradikationstherapie derzeit nach den aktuellen Richtlinien der europäischen

Konsensuskonferenz eingesetzt. Dies stellt jedoch einige Probleme dar, da die Wahl der

Erst- und Zweitlinientherapie von regionalen Resistenzraten von Clarithromycin abhängig

ist, in Österreich aber nur sehr limitierte Informationen zu den aktuellen Clarithromycin-

Resistenzraten von zuvor unbehandelten Patienten (Primärresistenzen) in Österreich

vorhanden sind. Derzeit muss im Großraum Österreich mit einer hohen Resistenzrate für

VII

diese Pharmaka gerechnet werden. Die beste Möglichkeit für die Erstlinientherapie ist ein

sequenzielles Schema (5 Tage Protonenpumpeninhibitor + Amoxicillin, weitere 5 Tage

Protonenpumpeninhibitor + Clarithromycin + Metronidazol) oder eine Quadrupeltherapie

ohne Wismut (Protonenpumpeninhibitor + Amoxicillin + Metronidazol + Clarithromycin

oder Levofloxacin). Aktuell spielen Wismut-enthaltende Quadrupel-Eradikationstherapien

für die Erstlinien-, Zweitlinien- oder Reservetherapie in Österreich (und auch in

Deutschland und der Schweiz) keine Rolle, da die Rate an Nebenwirkungen relativ hoch

ist, und diese somit nicht am Markt erhältlich sind. Ebenfalls sind in Österreich

Tetrazykline nicht zugelassen. Levofloxacin wird in der Zweitlinientherapie empfohlen, da

aber auch in Österreich teilweise hohe Resistenzraten nachgewiesen wurden, sollte vor

Einleitung der Zweitlinientherapie eine Resistenztestung durchgeführt werden.

SCHLUSSFOLGERUNG

Heutzutage wird die Ulkuskrankheit und die Gastritis aufgrund moderner Medikamente

ohne größere Komplikationen medikamentös behandelt, was lange Zeit aufgrund

fehlender ursächlicher Therapien nicht der Fall war. Von Bedeutung ist in Österreich, dass

regionale Überwachungsprogramme der Helicobacter-pylori-Resistenzentwicklung ein-

gesetzt werden, da diese für die Auswahl erfolgreicher Behandlungsstrategien zur

Helicobacter-pylori-Eradikation von wichtigster Bedeutung sind.

SCHLÜSSELWÖRTER

Eradikationstherapie; Helicobacter pylori; Österreich; Ulcus ventriculi; Gastritis;

Medikamente

VIII

ABSTRACT

TITEL

Inflammatory Diseases of the Stomach and Their Therapies: From a Historical Review to

the Latest State of Science.

INTRODUCTION

With 50% of the world population infected, the spiral-shaped, flagellated, gram-negative

and microaerophilic bacteria Helicobacter pylori causes the most common chronic

bacterial infection. It is widely recognized that Helicobacter pylori plays a decisive role in

the development of chronic gastritis, gastroduodenal ulcer disease, MALT(mucosa-

associated lymphoid tissue)-lymphoma and gastric cancer.

AIM

This diploma thesis aimed to review the inflammatory diseases of the stomach (Ulcus

ventriculi and Gastritis), and in addition to elaborate the therapeutic changes. The history

of the main gastroenterological discoveries and of the pharmacological substances

relating to the stomach was part of this thesis. Another aim was to identify the prevailing

eradication therapy of Helicobacter pylori in Austria.

METHODS

This diploma thesis is based on a detailed literature research including information from

the medical databases “PubMed” and “Europe PubMed Central“, and also from specialist-

literature and professional journals in German and English language.

RESULTS

As a result of the increasing development of resistance to clarithromycin the cure rates for

the „Standard-Triple-Therapy“ (proton pump inhibitor + clarithromycin + amoxicillin or

metronidazole) have declined steadily in the past few years. This is the reason why the

clarithromycin-containing triple therapy is not recommended in Austria anymore. The

eradication therapy in Austria is currently applied following the guidelines of the European

“Consensus-Conference”. These guidelines cause a few problems in the clinical practice,

because the choice of the first- and second-line therapy is depending on the local

resistance rates, but in Austria there is only limited information about the currently existing

primary resistance rates to clarithromycin. At the moment it is most likely that there are

high resistance rates for these pharmaceuticals in greater parts of Austria. The best

opportunity for the first-line treatment is the sequential therapy (5 days proton pump

inhibitor + amoxicillin, another 5 days proton pump inhibitor + clarithromycin +

metronidazole) or the non-bismuth quadruple therapy (proton pump inhibitor + amoxicillin

+ metronidazole + clarithromycin or levofloxacin). Bismuth-containing quadruple therapies

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http://dict.leo.org/#/search=a&searchLoc=0&resultOrder=basic&multiwordShowSingle=on

http://dict.leo.org/#/search=decisive&searchLoc=0&resultOrder=basic&multiwordShowSingle=on

http://dict.leo.org/#/search=role&searchLoc=0&resultOrder=basic&multiwordShowSingle=on

IX

for the first-, second- and standby-therapy are currently not available on the Austrian

market (neither in Germany or Switzerland), because of the high rates of side-effects.

Neither is tetracycline licensed in Austria. Levofloxacin is recommended in the second-line

therapy, but because of the partially high resistance rates to this pharmaceutical in

Austria, the patients should be tested for resistance before starting the second-line

treatment.

CONCLUSION

Nowadays ulcer disease and gastritis can be treated by modern pharmaceuticals without

any major complications, but because of missing causative treatments it was not possible

for a long time. Control-programs for the local resistance rates are of utmost importance

for the choice of successful treatment-regimes for the eradication of Helicobacter pylori in

Austria.

KEYWORDS

Eradication therapy; Helicobacter pylori; Austria; Ulcus ventriculi; Gastritis;

Pharmaceuticals

X

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

A. Arteria

Aa. Arteriae

ASS Acetylsalicylsäure

ATP Adenosintriphosphat

bzw. beziehungsweise

ca. circa

Ca2+ Calcium

CaCO3 Calciumcarbonat

CagA Cytotoxin-assoziiert

cAMP Cyclisches Adenosinmonophosphat

chron. chronisch

Cl- Chlorid

cm Zentimeter

CMV Cytomegalievirus

CO2 Kohlenstoffdioxid

CYP Cytochrom P

DGVS Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und

Stoffwechselkrankheiten

ECL Enterochromafine-like

EHPSG European Helicobacter pylori Study Group

engl. englisch

EU Europäische Union

evtl. eventuell

GERD gastroesophageal reflux disease

GI-Trakt Gastrointestinal-Trakt

h Stunde/Stunden

H+ Wasserstoff

H2RA Histamin-H2-Rezeptorantagonisten

HCl Chlorwasserstoff (in Wasser gelöst: Salzsäure)

HCO3- Hydrogencarbonat (Bikarbonat)

H.pylori Helicobacter pylori

XI

HSV-1 Herpes-simplex-Virus 1

HWZ Halbwertszeit

IARC International Agency for Research on Cancer

IL-8 Interleukin-8

INR International Normalized Ratio

i.v. intravenös

K+ Kalium

Mb. Morbus

mg Milligramm

Mg[OH]2 Magnesiumhydroxid

MALT-Lymphom mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma

ml Milliliter

mmol Millimol, Faktor 10-3 = entspricht einem tausendstel

Mol. (0,001 mol)

mmol/l Millimol pro Liter

N. Nervus

n. Chr. nach Christus

Na+ Natrium

NaHCO3 Natriumbikarbonat

NH3 Ammoniak

[NH4]2CO3 Ammoniumkarbonat

NSAR Nicht-steroidale Antiphlogistika

Ö Österreich

ÖGD Ösophago-Gastro-Duodenoskopie

PGE2 Prostaglandin E2

p.o. per os

PCR Polymerase Chain Reaction

PPI Protonenpumpeninhibitor(en)

r-RNA ribosomale Ribonukleinsäure

s.u. siehe unten

syn. Synonym

T. Tunica

tgl. täglich

TZA trizyklische Antidepressiva

XII

u.a. und andere

USA United States of America

VacA Vacuolisierendes Antigen

Vit Vitamin

WHO World Health Organization

WQT Wismut-basierte Quadrupeltherapie

v. Chr. vor Christus

x multipliziert

z.B. zum Beispiel

μm Mikrometer, Faktor 10-6

> größer

< kleiner

+ plus

°C Grad Celsius

XIII

ABBILDUNGS- und TABELLENVERZEICHNIS

Abbildung 1: Elektronenmikroskopisches Bild von Helicobacter pylori

(copyrighted: free use for any purpose) [http://upload.wikimedia.org/wikipedia/

commons/d/d6/EMpylori.jpg] Stand: 01. November 2013.. ................................................... 53

Tabelle 1: Historischer Überblick über wichtige Entdeckungen in der Gastroenterologie

(PPI: Protonenpumpeninhibitoren) [3, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 35, 46, 71] ................... 9

Tabelle 2: Protektive und aggressive Faktoren der Magenschleimhaut (PGE2: Prosta-

glandin E2, H.pylori: Helicobacter pylori, NSAR: Nicht steroidale Antiphlogistika) [27, 28]

Modifiziert nach Böcker et al. [30] ........................................................................................ 15

Tabelle 3: Zuordnung der nachgewiesenen Helicobacter-Spezies (H.: Helicobacter)

Modifiziert nach Malfertheiner P. [21] ................................................................................... 58

Tabelle 4: Wichtige Virulenzfaktoren von Helicobacter pylori und deren Effekte. Modifiziert

nach Mobley HLT, Mendz GL, Hazell SL et al. [21, 71] ........................................................ 61

Tabelle 5: Diagnostische Tests zum Nachweis einer Helicobacter-pylori-Infektion mit

Informationen über Sensitivität/Spezifität. Modifiziert nach Hirschl AM [79] und Fischbach

W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, Bolten W, Kist M, Koletzko S. [73] .................................. 67

Tabelle 6: Evidenzbasierte Indikationen zur Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie nach

den Leitlinien der europäischen Konsensuskonferenz von Florenz/Maastricht. (MALT-

Lymphom: mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma; PPI: Protonenpumpen-

inhibitoren; NSAR: Nicht-steroidale Antiphlogistika) Modifiziert nach Malfertheiner P. [79,

80] ....................................................................................................................................... 73

Tabelle 7: Erstlinienbehandlungen nach europäischer Konsensuskonferenz in Regionen

mit hohen Clarithromycin-Resistenzen (>20%) und in Regionen mit niedrigen

Resistenzraten von Clarithromycin (<20%). (PPI: Protonenpumpeninhibitoren; WQT:

Wismut-basierte Quadrupeltherapie; mg: Milligramm; tgl.: täglich; d: Tage) Modifiziert

nach Malfertheiner P. [80] Mit Ergänzungen nach Högenauer C. [84] und Malfertheiner P,

Megraud F, O'Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, et al. [85] ................................... 66

XIV

Tabelle 8:. Therapiealgorithmus zur Eradikation von Helicobacter pylori (PPI: Protonen-

pumpeninhibitoren; WQT: Wismut-basierte Quadrupeltherapie; Ö: Österreich, D: Deutsch-

land, CH: Schweiz) Modifiziert und adaptiert nach Malfertheiner P. [80]. ............................. 67

Tabelle 9: Therapiealgorithmus zur Eradikation von Helicobacter pylori in Österreich aus

dem Jahr 1998 (PPI: Protonenpumpeninhibitoren; mg: Milligramm; tgl.: täglich; d: Tage)

Modifiziert und adaptiert nach Ferenci P, Hentschel E, Krejs GJ, Pesendorfer FX, Renner

F [90] Mit Ergänzungen nach Högenauer C. [84].. ............................................................... 80



Modifiziert und adaptiert nach Dragosics B. Ferenci P, Hentschel E, Krejs GJ,

Pesendorfer FX, Renner F et al. [88] Mit Ergänzungen nach Högenauer C. [84].. ............... 81

Tabelle 11: Therapiealgorithmus zur Erstlinientherapie der Eradikation von Helicobacter

pylori in Österreich aus dem Jahr 2009 (PPI: Protonenpumpeninhibitoren; mg: Milligramm;

tgl.: täglich; d: Tage) Modifiziert und adaptiert nach Tribl B. [40].. ........................................ 82

XV

INHALTSVERZEICHNIS

Eidesstattliche Erklärung .......................................................................................... I Zitat ............................................................................................................... II Widmung .............................................................................................................. III Danksagung ............................................................................................................. IV Vorwort .............................................................................................................. V Zusammenfassung .................................................................................................. VI Abstract ........................................................................................................... VIII Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................... X Abbildungs- und Tabellenverzeichnis ................................................................. XIII

1 EINLEITUNG .................................................................................................. 1 2 ALLGEMEINER TEIL ..................................................................................... 3

2.1 Die Geschichte des Magens und seiner Krankheiten ......................................... 3

2.1.1 Frühe Beobachtungen .................................................................................... 3

2.1.2 Das 18. Jahrhundert ....................................................................................... 3

2.1.3 Das 19. Jahrhundert ....................................................................................... 3

2.1.4 Das frühe und mittlere 20. Jahrhundert ........................................................... 4

2.1.5 Das späte 20. Jahrhundert .............................................................................. 6

2.2 Anatomie des Magens ......................................................................................... 11

2.2.1 Makroskopische Anatomie ............................................................................ 11

2.2.2 Mikroskopische Anatomie ............................................................................. 12

2.2.2.1 Wandschichten .................................................................................. 12

2.2.2.2 Das enterische Nervensystem ........................................................... 12

2.2.2.3 Die Drüsen des Magens .................................................................... 13

2.2.3 Funktionelle Anatomie .................................................................................. 13

2.3 Physiologie des Magens ...................................................................................... 14

2.3.1 Die Wirkung von Pepsin ................................................................................ 15

2.3.3 Säuresekretion .............................................................................................. 16

2.3.2.1 H+/K+-ATPase .................................................................................... 16

2.3.2.2 Stimulation der Säuresekretion .......................................................... 16

2.3.2.3 Hemmungen der Säuresekretion ....................................................... 17

2.4 Gastritis ............................................................................................... 19

2.4.1 Definition .............................................................................................. 19

2.4.2 Klassifikation ........................................................................................ 19

2.4.2.1 Akute Gastritis ....................................................................... 19

2.4.2.2 Chronische Gastritis ............................................................... 20

2.4.2.2.1 Typ-A-Gastritis ......................................................... 21

2.4.2.2.2 Typ-B-Gastrits ......................................................... 21

2.4.2.2.3 Typ-C-Gastrits ......................................................... 22

2.4.2.2.4 Sonderformen .......................................................... 22

2.4.2.2.4.1 Riesenfaltengastritis ............................... 23

2.4.3 Klinisches Bild und Komplikationen ...................................................... 23

2.4.3.1 Akute Gastritis ....................................................................... 23


2.4.4 Diagnostik ............................................................................................ 25

XVI

2.4.4.1 Akute Gastritis ....................................................................... 25


2.4.5 Behandlungsindikation und Pharmakotherapie ..................................... 26

2.4.5.1 Akute Gastritis ....................................................................... 26


2.5 Ulcus ventriculi ............................................................................................... 27

2.5.1 Definition ................................................................................... 27

2.5.2 Epidemiologie ........................................................................... 27

2.5.3 Ätiologie und Risikofaktoren ...................................................... 27

2.5.3.1 Stressulkus ................................................................. 28

2.5.4 Morphologie .............................................................................. 29

2.5.5 Klinisches Bild und Komplikationen ........................................... 29

2.5.6 Diagnostik ................................................................................. 31

2.5.7 Therapie ................................................................................... 31

2.5.7 Allgemeine Maßnahmen ................................................ 31

2.5.8 Pharamkotherapie ......................................................... 32

2.6 Die operative Therapie ........................................................................................ 33

3 GESCHICHTE DER MEDIKAMENTÖSEN THERAPIE und PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN .............................................. 35

3.1 Mineralische Antacida ......................................................................................... 35

3.1.1 Geschichtliche Aspekte ........................................................................ 35

3.1.2 Wirkstoffe ............................................................................................. 36

3.1.3 Wirkung ............................................................................................... 36

3.1.4 Nebenwirkungen .................................................................................. 37

3.1.5 Arzneimittelinteraktionen ...................................................................... 38

3.2 Histamin-H2-Rezeptorantagonisten .................................................................... 39

3.2.1 Allgemeine geschichtliche Aspekte ...................................................... 39

3.2.2 Allgemeine pharmakologische Eigenschaften ...................................... 39

3.2.3 Cimetidin .............................................................................................. 40

3.2.3.1 Geschichtliche Aspekte .......................................................... 40

3.2.3.2 Allgemeine pharmakologische Eigenschaften ........................ 40

3.2.3.3 Nebenwirkungen .................................................................... 41

3.2.4 Ranitidin ............................................................................................... 41



3.2.4.3 Nebenwirkungen .................................................................... 42

3.2.5 Famotidin, Nizatidin, Roxatidin ............................................................. 42



3.2.5.3 Nebenwirkungen .................................................................... 43

3.3 Protonenpumpenhemmer ................................................................................... 43

3.3.1 Geschichtliche Aspekte ........................................................................ 43

3.3.2 Wirkung ............................................................................................... 44

3.3.3 Nebenwirkungen .................................................................................. 45

3.3.4 Arzneimittelinteraktionen ...................................................................... 46

3.4 Schleimhautschützende Mittel ............................................................................ 48

3.4.1 Sucralfat ............................................................................................... 48


XVII


3.4.1.3 Nebenwirkungen .................................................................... 49

3.4.2 Misoprostol ........................................................................................... 49



3.4.2.3 Nebenwirkungen .................................................................... 50

3.5 Anticholinergika ............................................................................................... 51

3.5.1 Geschichtliche und allgemeine pharmakologische Aspekte .................. 51

4 HELICOBACTER-PYLORI ........................................................................... 53 4.1 Einleitung .......................................................................................................... 53

4.2 Epidemiologie ...................................................................................................... 55

4.3 Übertragungsweg ................................................................................................ 57

4.4 Mikrobiologische Eigenschaften ........................................................................ 58

4.5 Bakterielle Virulenzfaktoren ................................................................................ 59

4.6 Pathogenese ........................................................................................................ 61

4.7 Diagnostik .......................................................................................................... 62

4.7.1 Indikationen für die Diagnostik ............................................................. 62

4.7.2 Diagnostische Methoden ...................................................................... 62

4.7.3 Invasive Methoden ............................................................................... 63

4.7.3.1 Histologie ............................................................................... 63

4.7.3.2 Urease-Schnelltest ................................................................. 64

4.7.3.3 Kultur ..................................................................................... 65

4.7.3.4 Andere Methoden .................................................................. 65

4.7.4 Nicht-invasive Methoden ...................................................................... 65

4.7.4.1 Der 13C-Harnstoff-Atemtest .................................................... 66

4.7.4.2 Stuhlantigentests ................................................................... 66

4.7.4.3 Antikörperbestimmungen ....................................................... 66

4.7.5 Resistenztestung .................................................................................. 67

4.8 Eradikationstherapie ........................................................................................... 68

4.8.1 Einleitung ............................................................................................. 68

4.8.2 Indikationen zur Eradikationstherapie ................................................... 72

4.8.3 Richtlinien zur Eradikationstherapie nach europäischer

Konsensuskonferenz ............................................................................ 74

4.8.3.1 Erstlinientherapie ................................................................... 74

4.8.3.2 Zweitlinientherapie ................................................................. 76

4.8.3.3 Therapie bei Penicillin-Allergie ............................................... 77

4.8.3.4 Nebenwirkungen .................................................................... 78

5 DISKUSSION ............................................................................................... 80

5.1 Therapiestrategie Österreich ........................................................................ 80

5.1.1 Therapiestrategien zur Helicobacter-pylori-Eradikation (1997/1998) .... 80

5.1.2 Therapiestrategien zur Helicobacter-pylori-Eradikation (2003) ............. 81

5.1.3 Aktuelle Therapiestartegien zur Helicobacter-pylori Eradikation (2013) 83

5.1.3.1 Resistenzentwicklung in Österreich und Europa .................... 83

5.1.3.2 Erstlinientherapie ................................................................... 85

5.1.3.3 Zweitlinientherapie ................................................................. 87

5.1.3.4 Eine mögliche neue Strategie zur Eradikation ........................ 87

XVIII

4.8.5 Therapiestrategie USA ....................................................................... 88

4.8.5.1 Einleitung ............................................................................... 88

4.8.5.2 Therapiestrategie ................................................................... 88

6 MATERIAL UND METHODEN ............................................................ 91 7 LITERATURVERZEICHNIS ................................................................. 92

1

1 EINLEITUNG

Die säurebedingten Krankheiten sind Störungen bei denen die Magensäure und

Pepsin notwendig sind, aber deren alleiniges Vorkommen keinen pathogenen

Faktor darstellen. Obwohl die Magensäure und Pepsin von der Natur aus Ätzmittel

sind, so führen diese normalerweise aufgrund intrinsischer Schutzmechanismen

zu keinem Schaden oder zu Symptomen. Wenn die protektiven Faktoren gestört

sind oder wegfallen, so können gastrale oder duodenale Ulcera entstehen. [1]

Diese stellen relativ häufige Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI-Trakts)

dar, welche bei jeder zehnten erwachsenen Person im Verlauf des Lebens auf-

treten können. Ebenso können auch Gallensäuren zur Entstehung des Ulcus

ventriculi und der Gastritis beitragen. [2] Die Therapie und Prävention dieser

säurebedingten Störungen besteht, sollte keine Helicobacter-pylori-Infektion vor-

liegen, aus der pharmakologisch induzierten Reduktion der Magensäure und dem

protektiven Aufbau der Schleimhaut. [1]

1702 wird das Ulcus ventriculi erstmals von Michael Ettmüller (1644-1682) in dem

in Amsterdam erschienenen Werk „De doloribus stomachi“ als „Ulcus in urifio

ventriculi“ schriftlich festgehalten. [3] Die gastralen Ulzera waren bis zum Jahr

1900 die häufigste Form der Ulkuskrankheit. Das Ulcus duodeni hingegen wurde

zu dieser Zeit noch für eine Rarität gehalten. 1912 gibt Ewald sogar ein Verhältnis

von 1:45 zugunsten des Ulcus ventriculi an. Diese Angaben verlagerten sich aber

im Laufe der Zeit immer mehr in Richtung des Ulcus duodeni, bis Kalk feststellte,

dass er fast drei Mal so viel Ulcera duodeni diagnostizierte als Ulcera ventriculi.

Die Inzidenz der Ulcera ventriculi blieb dennoch stabil. Nach und nach kam es in

der Geschichte der Gastroenterologie und Pharmakologie zu neuen Ent-

deckungen, die zum Verständnis des Magens und der Therapie der Krankheiten

beitrugen. Die Mortalitätsrate der gastralen Ulzera nahm unter anderem im

Vergleich von 1962 (3,5 pro 100.000) zu 1979 (1 pro 100.000) deutlich ab. [4,5]

Heutzutage werden Magen- und Duodenalulcera aufgrund moderner Medi-

kamente ohne größere Komplikationen medikamentös behandelt, was lange Zeit

aufgrund fehlender ursächlicher Therapien nicht der Fall war. [6]

2

Ein wesentlicher Grundstein für die Forschung und die Therapie der Ulkus-

krankheit wurde mit der Entdeckung von Helicobacter pylori (H.pylori) gelegt. [1]

Vor dieser Entdeckung war die Therapie der Ulkuskrankheit nur auf die

Unterdrückung der Säuresekretion fokussiert. [7] Heutzutage gilt als gesichert,

dass eine Infektion mit H.pylori bei der Ulkuskrankheit und der Typ-B-Gastritis eine

Schlüsselrolle in derer Entstehung spielt. Dessen Eradikation ist der therapeutisch

wirksamste Ansatzpunkt in der Therapie bei nachgewiesenen H.pylori-positiven

Patienten. [8] Zu den wichtigsten Arzneimitteln, die zu Gastritiden und/oder zur

Ulkuskrankheit führen können, zählen die nicht-steroidalen Antiphlogistika

(NSAR), die Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und auch Gluco-

corticoide. Weitere wichtige Faktoren in der Pathogenese der Ulkuskrankheit

stellen unter anderem Rauchen, Alkohol und Stresssituationen, wie z.B.

großflächige Verbrennungen oder große chirurgische Eingriffe dar. Schließlich

sind es aber auch psychische und soziologische Faktoren, welche die Entstehung

der Ulkuskrankheit begünstigen können. [2,8]

Die Inzidenz des Ulcus ventriculi beträgt aktuell 50/100.000, die des Ulcus

duodeni zeigt eine Inzidenz von 150/100.000 Erkrankungen jährlich, wobei die

Häufigkeit aufgrund zahlreicher Faktoren, welche in der Arbeit noch näher

behandelt werden, abnehmend ist. [9]

Die Ulkuskrankheit betrifft jährlich 5 Millionen Amerikaner und stellt einen

signifikanten Faktor der Morbidität in den USA dar. Allein die medizinisch-

ökonomischen Kosten dieser Krankheit belaufen sich dort auf rund 4 Milliarden

US-Dollar jährlich. [10]

Die Gastritiden unterteilt man in die akute und die chronische Gastritis. Es handelt

sich dabei um eine Entzündung der Magenschleimhaut und wird je nach Ätiologie

klassifiziert. Dabei stellt besonders die Typ-B-Gastritis, hervorgerufen vor allem

durch H.pylori, mit ca. 80% aller Patienten mit chronischer Gastritis, die häufigste

Form dar. So ist es auch die Typ-B-Gastritis, welche unter anderem im engen

Zusammenhang mit der in dieser Arbeit beschriebenen Ulkuskrankheit, dem

Magenkarzinom und dem MALT-Lymphom (mucosa-associated lymphoid tissue

lymphoma) steht. [9,11]

3

2 ALLGEMEINER TEIL

2.1 Geschichte des Magens und seiner

Krankheiten

2.1.1 Frühe Beobachtungen

Das peptische Ulkus ist eine Krankheit von Mensch und Tier seitdem die

säurebildenden Organe als Behelfsmittel der Verdauung eine Rolle spielen.

Hippokrates prägte im 5. Jahrhundert v. Chr. den Begriff „pepsys“. Dieser war der

Auffassung, dass die aufgenommene Nahrung „gekocht“ und in folgende vier

Säfte umgewandelt wird: in Blut, Schleim, gelbe und schwarze Galle. Eine Störung

bezüglich einer dieser Säfte führt zu Krankheit. Diese Theorie herrschte für

ungefähr 2000 Jahre, bis Theophrastus Bombastus von Hohenheim (genannt

Paracelsus, geboren 1493, gestorben 1541), ein Professor der Medizin in Basel,

zu einer anderen Ansicht kam. Dieser war nämlich der Auffassung, dass die

Krankheiten der Menschen durch chemische Veränderungen verursacht und

durch die Kräfte und Energie des Universums geleitet werden. [12]

2.1.2 Das 18. Jahrhundert

1702 wird das Ulkus erstmals von Michael Ettmüller (1644-1682) in dem in

Amsterdam erschienenen Werk „De doloribus stomachi“ als „Ulcus in urifio

ventriculi“ schriftlich festgehalten. [3] Doch auch bereits im Mittelalter waren die

Symptome der Erkrankung geläufig. [6] Die ersten Vermutungen und Versuche

zum sauren Magensaft und dem möglichen Zusammenhang mit der Verdauung

gehen auf den italienischen Physiologen Lazzaro Spallanzani (1729-1799) und

den französischen Wissenschaftler René de Réaumur (1683-1757) zurück. [12]

2.1.3 Das 19. Jahrhundert

Der englische Physiologe William Prout konnte im frühen 19. Jahrhundert

schließlich auf Basis der vorliegenden Versuche von Spallanzani und de Réaumur

4

den tatsächlichen Säuregehalt im Magen nachweisen und legte mit dieser

Entdeckung den Grundstein für die moderne Gastroenterologie. 1904 wurde I.P.

Pavlov für die Entdeckung der neuro-reflexgesteuerten Stimulation der Magensaft-

sekretion aus dem Jahr 1895 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. [12,13] 1836

beschreibt Theodor Schwann in Berlin einen wasserlöslichen Bestandteil im

Magensaft mit der Fähigkeit „Eiklar“ zu verdauen und nannte es „Pepsin“, nach

dem griechischen Wort für die Verdauung. Außerdem veröffentlichte Ismar Boas

(1858-1938), der Begründer der Gastroenterologie als ein Spezialfach und der

Herausgeber des ersten medizinischen Journals für Erkrankungen des Ver-

dauungstrakts, Studien zur Funktion des Magens. [12] Der erste Versuch einer

Gastroskopie geht auf Kussmaul zurück, der diese im Jahr 1868 an einem

professionellen Schwertschlucker durchführte. 1881 verwendete Mikulicz erstmals

ein starres Endoskop, musste die Verwendung aber aufgrund der gefährlichen

Prozedur aufgeben. [14] 1893 entdeckte der italienische Histologe Camillo Golgi

(1844-1926) durch Anfärbung mit Silbernitrat den Säureaustritt aus den Parietal-

zellen, wofür er im Jahre 1906 zusammen mit Santiago Ramon y Cajal mit dem

Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet wurde. [3] G. Bizzozero, ein zu seiner Zeit

bekannter Anatom, wurde 1893 in Turin (Italien) zum Erstbeschreiber eines spiral-

förmigen Mikroorganismus aus der Magenschleimhaut des Hundes, dessen patho-

genetische Bedeutung für den Menschen erst ca. 100 Jahre später erkannt wurde.

[15,16,71] Ende des 19. Jahrhunderts entdeckte W. Jaworski, ein polnischer,

klinischer Forscher und Professor der Jagiellonia-Universität in Krakau (Polen), die

Anwesenheit von spiralförmigen Mikroorganismen in der Magenschleimhaut des

Menschen und nannte es „Vibrio rugula“. Er vermutete den Zusammenhang

zwischen diesen Bakterien und dem Auftreten von Erkrankungen des Magens und

publizierte seine Erkenntnisse im „Handbook of Gastric Diseases“. Dieses Werk

war aber aufgrund der in Polnisch verfassten Texte nicht sehr bekannt und wurde

erst durch die Übersetzung von Konturek et al. populär. [16]

2.1.4 Das frühe und mittlere 20. Jahrhundert

Im Jahre 1905 erfolgte die Entdeckung von „Gastrin“ durch J.S. Edkins. [12] Der

Pathologe Krienitz kam zu der Erkenntnis, dass in der Umgebung von Magen-

karzinomen Spirochäten vorkommen. [15] Die Arbeiten von L. Popielski, einem

5

polnischen Pharmakologen, aus dem Jahr 1920 und von C.F. Code aus dem

Jahre 1956 deckten das Histamin-vermittelte Konzept der gastralen Sekretion auf.

[12] Dragutin Karl Schwarz, 1868 in Kroatien geboren und 1917 in Wien

gestorben, war seiner Zeit ein einzigartiger klinischer Forscher bezogen auf die

Ätiopathogenese von Magensäure in Verbindung mit dem peptischen Ulkus und

prägte 1910 in Laibach (zu dieser Zeit noch Teil der österreichischen Monarchie)

folgende Feststellung: „Ohne sauren Magensaft kein peptisches Geschwür.“, oder

kurz: „Ohne Säure kein Ulkus.“. Schwarz vermutete, dass die Gastrektomie die

beste Therapiemöglichkeit für eine exzessive Magensäuresekretion und peptische

Ulzera darstellt. [3,12,13,16,17] 1912 prägte der Freiburger Pharmakologe

Hermann Fühner die Bezeichnung „Histamin“ für die Substanz „ß-Amino-

ethylimidizol“ nach der griechischen Bezeichnung für das Gewebe („histos“). [3]

1926 entdeckten O. Loewi und E. Navratil Acetylcholin nach Vagusreizung im

Froschherzen. [46] 1927 konnte Charles Herbert Best nachweisen, dass Histamin

in verschiedenen Organen des menschlichen Körpers, wie z.B. in der Lunge und

der Leber, in nicht zu verachtenden Konzentrationen vorhanden ist. [3] 1928

vermutet Konjetzny erstmals die pathogene Bedeutung der Spirochäten bei

Defekten der Magenschleimhaut und erkannte, dass das peptische Magenulkus

die Folge einer chron. Gastritis darstellt. [15, 35] Der in Berlin geborene Rudolf

Schindler (1888-1968) gilt als der wohl bekannteste Endoskopiker weltweit und

wurde mit seinem konstruierten starren Endoskop zum Begründer der Routine-

Gastroskopie. 1923 verfasste er in München das Werk „Lehrbuch und Atlas der

Gastroskopie“, wodurch er sich als der weltweit führende Endoskopiker etablierte,

da er 400 komplikationslose Gastroskopien vorweisen konnte. 1932 entwickelte er

mit dem Berliner Techniker Georg Wolf das erste semiflexible Endoskop, welches

ca. 25 Jahre lang weltweit als Standardendoskop eingesetzt wurde, bis es vom

Fiberskop abgelöst wurde. Er gilt ebenso als der Erstbeschreiber der Gastritis.

[18,19] 1938 konnte Doenges bei 50% der von ihm in den USA durchgeführten

Untersuchungen an Leichenmägen feststellen, dass sich, auch ohne dem

Vorhandensein von Magenkarzinomen, Spirochäten auf der Magenschleimhaut

befinden. Erst 1940 kamen Freedberg und Baron zu der Erkenntnis, dass die

Spirochäten auch in der Nähe von Magenulzerationen vorkommen. Sie sprachen

den Spirochäten allerdings keine ätiologische Funktion zu. [15,71] 1940

präsentierten Freedberg und Baron ihre Entdeckungen. Bei diesem Vortrag kam

6

es zu einer Diskussion mit den Mitgliedern des Publikums, die berichteten, dass

die von ihnen eingesetzte Syphilis-Therapie mit Quecksilber, Arsen und Wismut in

einigen Fällen zur vollständigen Remission der Ulkuskrankheit führte. Zwischen

1950 und 1960 konnte Susumo Ito an der „Harvard Medical School“ die ersten

detaillierten anatomischen Beschreibungen der Magenschleimhaut durch die

Elektronenmikroskopie veröffentlichen. Er beschrieb auch „spirilli“ in manchen

seiner Präparate. 1967 veröffentlichte er ein Foto mit einem dieser

Mikroorganismen, was sich erst später als ein vergrößertes H.pylori im Inneren

einer Parietalzelle herausstellte. [71]

2.1.5 Das späte 20. Jahrhundert

In den frühen 1970iger Jahren gelang es Sir J.W. Black, basierend auf L.

Popielski’s Histamin-Konzept, den Histamin-H2-Rezepetor nachzuweisen. Im Zuge

dieser Entdeckung konnte er die Antagonisten des Rezeptors ermitteln, was sich

in der Regulierung der Magensäuresekretion und der Ulkustherapie als äußerst

günstig erwies. Aufgrund dieser Errungenschaften wurde Sir J.W. Black 1972 mit

dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet.

Mit der Entdeckung der Protonen-Pumpen und derer Inhibitoren (PPI) im Jahr

1973 durch G. Sachs, die sich in Bezug auf die Hemmung der Magensäure-

sekretion und der Ulkustherapie als noch effektiver erwiesen als die H2-Rezeptor-

Antagonisten, wurde die Gastrektomie in der Ulkustherapie, die seit der ersten

Gastrektomie von Billroth, Pean, Moynihan und Ridiger 1881 als Standard-

behandlung der Ulkuskrankheit durchgeführt wurde, von nun an als obsolet

betrachtet. [12,13] Durch die Billroth-I- und Billroth-II-Operation konnte die gastrale

Phase ausgeschaltet werden und dadurch kam es zu einer Reduktion der

Magensäuresekretion von ca. 50%. [17] Trotz all der pharmakologischen

Fortschritte, zeigten sich dennoch periodische Verschlimmerungen und Rückfälle

(Rezidive) der Ulkuskrankheit, teilweise innerhalb eines Jahres sogar 70-80% der

Ulkuspatienten, und so blieb diese Krankheit weiterhin „unbesiegt“. [12,13,17]

Nach Einführung des ersten fiberoptischen, flexiblen Gastroskops ist es Steer und

Colin-Jones 1975 gelungen, durch Biopsien der Magenschleimhaut, bei

bestehenden Magenulcera, gram-negative Bakterien im Antrum des Magens in

7

80% nachzuweisen. Am „Royal Perth Hospital in Western Australia“ kam es im

Jahr 1982 durch die australischen Wissenschaftler B.J. Marshall (Mediziner) und

J.R. Warren (Pathologe) zum Durchbruch in der Entdeckung von Helicobacter

pylori (H.pylori). Ihnen ist bei Patienten mit chron. Gastritis und Magenulcera die

Isolierung und kulturelle Anzüchtung eines Urease-bildenden Mikroorganismus

(H.pylori) in der gastralen Mukusschicht gelungen. [3,15,71,74] In einer

Veröffentlichung vom Juni 1984 berichten Marshall und Warren von 100

untersuchten Einzelproben von entnommenen Biopsien aus dem intakten Magen-

antrum, welche im Rahmen einer Gastroskopie durchgeführt wurden. Das von

ihnen zu diesem Zeitpunkt noch unbekannte spiralig oder gekrümmte

beschriebene Bakterium („unidentified curved bacilli“) konnte in 58 Proben nach-

gewiesen werden. Der Verdacht der Pathogenität dieses Bakteriums erhärtete

sich bei den Wissenschaftlern dadurch, dass es in nahezu allen Proben von den

Patienten mit nachgewiesener aktiver chronischer Gastritis, Duodenal- oder

Magenulkus präsent war. [20] Der von den australischen Wissenschaftlern

Marshall und Warren als zunächst „Campylobacter pyloridis“ und danach zu

„Campylobacter pylori“ klassifizierte Keim, wurde 5 Jahre nach seiner

Veröffentlichung im Jahr 1989 von C.S. Goodwin, J.A. Armstrong und T. Chilvers

nach r-RNA-Analysen und Untersuchungen der Struktur zu „Helicobacter pylori“

umbenannt. [3,71]

Nach der Entdeckung von H.pylori erwachte erst 1987 das Interesse der Kliniker

an diesem Bakterium, als die Kenntnis vermittelt wurde, dass eine erfolgreiche

Behandlung der H.pylori-Infektion bei Ulcus duodeni zu einer drastischen Senkung

der Rezidivrate dieser Krankheit führt. So wurde schließlich die Suche nach

effektiven Behandlungsstrategien intensiver. Zahlreiche Studien mit ver-

schiedenen antibakteriellen Substanzen zeigten, dass eine Sonderbehandlung

von Nöten ist, um die H.pylori-Infektion erfolgreich zu behandeln. [21]

Festzuhalten ist, dass die Entdeckung von H.pylori richtungsweisende

Auswirkungen auf die Therapie der Ulkuskrankheit hatte und immer noch hat, und

dass im Jahre 2005 die Signifikanz der Entdeckung mit dem Nobelpreis für

Medizin für R. Warren und M. Marshall gewürdigt wurde. Die H.pylori-

Eradikationstherapie wurde an Patienten mit chronischen, immer wiederkehrenden

8

Magenulzera getestet, und ist die aus der Entdeckung resultierende Therapie.

Dass ausgehend durch verschiedene Faktoren, vor allem die der verbesserten

Lebensbedingungen, aber vermutlich auch der etablierten Eradikationstherapie,

die Prävalenz der Infektion mit H.pylori in den letzten Jahrzenten sinken zu

scheint, zeigten weiterführende epidemiologische Untersuchungen. [22] Durch die

Entdeckung von H.pylori wurde auch erstmals in der langen Geschichte der

Humanmedizin eine ätiopathogenetische Klassifikation der Gastritiden möglich.

Ebenso konnte man das erste Mal die häufigste Form der Gastritiden, die H.pylori-

Gastritis, eine der häufigsten Infektionskrankheiten in der Humanmedizin,

erfolgreich kausal therapieren. Die Ulkuskrankheit, welche sich als H.pylori-

Gastritis-Folgekrankheit herausgestellt hat und mit lebensbedrohlichen Folgen

verbunden sein kann, konnte aufgrund der beschriebenen Tatsachen ebenso auf

Dauer geheilt werden. [21]

9

Historischer Überblick über wichtige Entdeckungen in der Gastroenterologie

tabellarisch zusammengefasst

5. Jahrhundert v. Chr. Hippokrates 4 Säfte-Theorie

16. Jahrhundert n. Chr. Paracelsus Krankheiten durch chemische

Veränderungen; geleitet von Kräften

und Energie des Universums

1702 M. Ettmüller Das Ulkus wird erstmals schriftlich

festgehalten: „Ulcus in urifio

ventriculi“

1752

1793

R. de Réaumur,

L. Spallanzani

erste Vermutungen und Versuche

zum sauren Magensaft

Frühes 19. Jahrhundert W. Prout Säuregehalt im Magen bewiesen.

I. Boas

Erste Studien zur Funktion des

Magens; Begründer der

Gastroenterologie als Spezialfach

1836 T. Schwann Entdeckung von „Pepsin“

1868 Kussmaul Erster Versuch einer Gastroskopie

1881 Mikulicz Verwendung eines starren

Endoskops

1881 Billroth, Pean, Moynihan,

Ridiger

Erste Durchführungen von

Gastrektomien

1893 Camillo Golgi Säureaustritt aus den Parietalzellen

durch Anfärbung mit Silbernitrat

1906: Nobelpreis für Medizin

zusammen mit Santiago Ramon y

Cajal

G. Bizzozero Erstbeschreiber eines spiralförmigen

Mikroorganismus in der Magen-

schleimhaut eines Hundes

1895

I.P. Pavlov neuro-reflexgesteuerten Stimulation

der Magensaftsekretion

1904: Nobelpreis für Medizin oder

Physiologie

Ende 19. Jahrhundert W. Jaworski Spiralförmige Mikroorganismen in

menschlicher Magenmukosa nach-

gewiesen. „Vibrio rugula“

10

1905 J.S. Edkins Entdeckung „Gastrin“

1910 D. K. Schwarz „Ohne Säure kein Ulkus.“

1920

1956

L. Popielski,

C.F. Code

Histamin-vermitteltes Konzept der

gastralen Sekretion

1926 O. Loewi, E. Navratil Entdeckung von Acetylcholin am

Froschherzen

1928 Konjetzny Pathogene Bedeutung der

Spirochäten;

peptisches Ulkus ist Folge der

chronischen Gastritis

1932 R. Schindler Begründer der Routinegastroskopie;

Erstbeschreiber der Gastritis.

erstes semiflexibles Endoskop.

1950er Susumo Ito erste detaillierte anatomische

Beschreibungen der Magenschleim-

haut durch die Elektronen-

mikroskopie (mit „spirilli“)

1970 Sir J.W. Black Histamin-H2-Rezepetor und pharma-

kologische Antagonisten


Physiologie

1973 G. Sachs Entdeckung der Protonen-Pumpen

und derer Inhibitoren (PPI)

1975 Steer, Colin-Jones Biopsien der antralen Schleimhaut

mit Nachweis gram-negativer

Bakterien

1982 B.J. Marshall,

J.R. Warren

Entdeckung von Helicobacter

(Campylobacter) pylori


Physiologie

Tabelle 1: Historischer Überblick über wichtige Entdeckungen in der Gastroenterologie

(PPI: Protonenpumpeninhibitoren) [3,12,13,14,15,16,17,18,19,35,46,71]

11

2.2 Anatomie des Magens

2.2.1 Makroskopische Anatomie

Der Magen ist ein dehnbares sackförmiges Organ des GI-Trakts mit einem

potenziellen Fassungsvermögen von ungefähr 1200 bis 3000 ml und ist im linken

oberen Quadranten des Abdomens, gleich unter dem Diaphragma, zwischen dem

Ösophagus, der Speiseröhre, und dem Duodenum, dem Zwölffingerdarm,

lokalisiert. Die Form gleicht dem Buchstaben J. Die seitlichen Bereiche des

Magens werden üblicherweise in zwei Kurvaturen eingeteilt, wobei die mediale,

konkave, kleine Kurvatur die rechte obere Grenze, und die konvexe, große

Kurvatur die linke untere Grenze des Magens bildet. Außerdem unterteilt man ihn

in fünf Bereiche, und zwar in die Cardia, den Fundus, den Corpus, das Antrum

und den Pylorus. Die Cardia befindet sich gleich links der Mittelinie direkt im

Eingangsbereich aus dem Ösophagus zum Magen. Makroskopisch ist hier eine Z-

Linie zu sehen, die den abrupten Übergang der Mucosa des Ösophagus in die der

Cardia aufzeigt. Der Fundus ist eine kuppelförmige, nach kranial reichende Aus-

buchtung des Magens und liegt links über dem gastroösophagealen Übergang.

Den größten Teil des Magens nimmt der Corpus ein, welcher unter dem Fundus

beginnt und sich bis zur Incisura angularis, einer Einbuchtung in der kleinen

Kurvatur, ausbreitet. Von der Incisura angularis und der distalen, unteren Grenze

des Corpus bis zum Pylorus befindet sich das Antrum. Der, dem Antrum nach-

folgende, Pylorus enthält einen ausgeprägten, dicken, ringförmigen Muskel mit

einer Länge von 1-2cm, den Sphincter pylori, der den Magen mit dem Duodenum

verbindet. Die arterielle Blutversorgung wird von direkten (A. gastrica sinistra) und

indirekten (A. lienalis und A. hepatica communis) Ästen des Truncus coeliacus der

Aorta descendens gewährleistet, und projiziert sich auf Höhe des 12. Thorakal-

wirbels. Die Aa. gastricae sinistra et dextra versorgen die kleine Magenkurvatur

und die Aa. gastroomentales sinistra et dextra sind für die arterielle Versorgung

der großen Kurvatur verantwortlich. [23,24,25] Die nervale Innervation erreicht den

Magen sympathisch über das Ganglion coeliacum und auf parasympathischen

Weg. Der Magenschmerz wird vom Zentralnervensystem, ausgehend von den

afferenten sympathischen Bahnen geleitet. Die parasympathische Innervation

erfolgt durch den N. vagus, welcher die Verdauung durch Sekretion der Drüsen

reguliert und die Motilität des Antrums steuert. [24,25]

12

2.2.2 Mikroskopische Anatomie

Die innere Oberfläche wird von der Mukosa (1 mm hoch) und Submukosa aus-

gekleidet und bildet wahllos angeordnete Schleimhautfalten, welche sich im

Bereich des Antrums longitudinal ausbilden und bei starker Magenfüllung ver-

streichen. [24,25] Die Mukosa des gesamten Magens wird von einem ein-

schichtigen zylindrischen Oberflächenepithel bedeckt. Dieser Magenschleimhaut

liegt ein 100-200μm dicker Schleimteppich auf, welcher aus zwei Muzin-Typen

(MUC5AC, MUC6) besteht. Bei mikroskopischer Lupenvergrößerung der Mukosa

zeigt diese ein Oberflächenrelief in Form von Magenfeldern, den Foveolae

gastricae. Von diesen Foveolae ausgehend ziehen tubulöse Magendrüsen in die

Lamina propria. Als Isthmus bezeichnet man den Übergang von der Foveola in

den Drüsenschlauch. [26]

2.2.2.1 Wandschichten

Die Wand des Magens besteht aus 4 Einheiten. Von innen nach außen unter-

scheidet man die Tunica (T.) mucosa, welche sekretorische Drüsen enthält, die T.

submucosa, welche hauptsächlich ein Verbindungsgewebe darstellt und Lympho-

zyten, Plasmazellen und neurovaskuläre Bestandteile aufzeigt. Der T. submucosa

folgt die T. muscularis propria. Diese besteht aus drei verschieden angeordneten

Lagen, und zwar aus den longitudinalen, circulären und schrägen Fasern. Vor

allem die circulär angeordneten Fasern winden sich um den Corpus und verdicken

sich im Bereich des Ausgangs des Magens und bilden dabei den Schließmuskel,

den Musculus sphincter pylori. Schließlich folgt auf die T. muscularis propria die T.

serosa. [24,25] Die der Bauchhöhle zugewandten Seite des Magens wird von

Serosa überzogen. [26]

2.2.2.2 Das enterische Nervensystem

Der Magen-Darm-Trakt besitzt in seinen Wänden ein eigenständiges Nerven-

system, welches aus zwei ganglienzellhaltigen Nervenfasergeflechten besteht:

- Plexus submucosus: innerer submuköser Plexus (Meissner-Plexus), äußerer

submuköser Plexus

- Plexus myentericus (Auerbach-Plexus).

Die interstitiellen Zellen von Cajal sind als Schrittmacher und Vermittler zwischen

dem enterischen Nervensystem und der Muskulatur für die Motorik des Ver-

dauungskanals von Bedeutung. [26]

13

2.2.2.3 Die Drüsen des Magens

Die Zellen des Corpus und des Fundus setzen sich aus den Parietal- (Beleg-),

Haupt-, Neben- (Schleim-) und den Enterochromaffine-like (ECL) Zellen zu-

sammen. Diese exokrinen Zellen zeigen im Drüsenschlauch keine gleichmäßige

Verteilung. So befinden sich im oberen Bereich des Drüsenschlauches, dem

Drüsenhals, vor allem die Nebenzellen und auch die Parietalzellen, und in der

unteren Hälfte, dem Hauptteil, die Hauptzellen. Die ECL-Zellen sind unter der

Mukosa lokalisiert und für die Sezernierung von Histamin verantwortlich. Haupt-

zellen sezernieren, vor allem durch den Parasympathikus und durch Gastrin aus-

gelöst, Pepsinogene und Lipase. Parietalzellen sezernieren sowohl Salzsäure

(Protonen und Chlorid-Ionen) als auch den Intrinsic-factor, welcher für die Auf-

nahme von Vit-B12 im terminalen Ileum notwendig ist. Ein Mangel des Intrinsic-

factors verursacht die reduzierte Absorption von Vit-B12 im Ileum und hat die

perniziöse Anämie zur Folge. Die Zellen des Antrums, sowie die der Cardia

enthalten hauptsächlich schleimbildende (Neben-) Zellen, welche Muzin und

Pepsinogen ausschütten. Nur im Antrum vorkommend sind die endokrinen Zellen,

bestehend aus G-Zellen, die Gastrin absondern, einem Peptidhormon, das über

den Blutweg die ECL-, Parietal- und Hauptzellen stimuliert. Die G-Zellen werden

durch das enterische Nervensystem und chemische Reize stimuliert. Auch nur im

Antrum vorkommend sind die D-Zellen, welche Somatostatin sezernieren. Die

Drüsen der Cardia und des Pylorus enthalten rein muköse Drüsen. [24,25,26,27]

2.2.3 Funktionelle Anatomie

Der Magen hat im Verdauungssystem zwei große Hauptfunktionen. Die aufge-

nommene Nahrung passiert den Magen durch die gastroösophageale Verbindung,

wo diese durch die Magensäure und die Verdauungsenzyme zum Chymus, dem

Speisebrei, verarbeitet werden. Hier beginnt bereits die Protein- und Fett-

verdauung. Außerdem stellt der Magen für die aufgenommene Nahrung eine Art

Reservoir dar, welches den Chymus in kontrollierten Schritten in Richtung Dünn-

darm transportiert. [24,25,27] Funktionell wird ein proximaler von einem distalen

Magen unterschieden. Der proximale Magen wird von der Cardia, dem Fundus

und dem ersten Drittel des Corpus gebildet und besetzt die Rolle der Speicher-

funktion. Im Gegensatz dazu setzt sich der distale Magen aus den restlichen zwei

Drittel des Corpus und dem Antrum zusammen und übernimmt die Rolle der

14

Durchmischungs- und Aufbereitungsfunktion. Im Rahmen der Ernährung über-

nimmt der Magen die wichtige Rolle durch seine sekretorischen, motorischen und

humoralen Mechanismen. Aufgrund der Tatsache, dass der Magen kein lebens-

wichtiges Organ darstellt, kann bei Bedarf eine vollständige Gastrektomie durch-

geführt werden. Bevor die Nahrung den Magen durch die Engstelle des unteren

Pylorus in Richtung Dünndarm passiert, wirkt der Pylorus als eine Art Sieb, der zu

große, nicht ausreichend aufbereitete Nahrungsmittel vor dem Eintritt in das

Duodenum aussortiert bis diese adäquat verarbeitet sind. Eine Hypertrophie des

Pylorus hat zur Folge, dass die Nahrung den Magen nicht in Richtung Dünndarm

verlassen kann und resultiert in schwallartigem Erbrechen und wird am häufigsten

bei Neugeborenen beobachtet. [24,25,27]

2.3 Physiologie des Magens

Pro Tag werden in den Drüsen und von den oberflächlichen Zellen des Magens

ein- bis zwei Liter Magensaft produziert, deren pH-Wert zwischen 1,0 und 7,0

schwankt. Der pH-Wert ist davon abhängig, ob sich der Magen in der digestiven

(aktiven) oder in der interdigestiven (unstimulierten) Phase befindet. Für die inter-

digestive Phase ist ein Na+-reiches (140-150 mmol/l) und H+-armes Milieu typisch,

die digestive Phase dagegen ist Na+-arm (kleiner 10 mmol/l) und H+-reich. Die

Hauptkomponenten des Magensafts sind Wasser, Salzsäure (HCl), Ionen (Na+, K+

und Cl-), der Intrinsic-factor, Pepsine, Schleim aber auch verschluckter Speichel

und zurückfließender Duodenalsaft. Die Schleimbarriere der Epitheloberfläche des

Magens ist reich an HCO3- (Bikarbonat) und schützt das darunterliegende Epithel

durch die Aufrechterhaltung des pH-Wertes der oberflächlichen Magenschleim-

haut von 6-7 vor der Selbstverdauung durch HCl und Pepsine aus dem Lumen

(pH-Wert 1-2). Alkohol und Gallensäuren können diese schützende Schicht unter-

brechen und stören. [9,28,29]

Die meisten Zellen des GI-Trakts produzieren Prostaglandine. Die beiden

wichtigsten stellen dabei Prostaglandin E2 (PGE2) und I2 dar. Lokal produzierte

Prostaglandine stimulieren die Sekretion von Schleim und HCO3-, reduzieren die

Säuresekretion und wirken der Vasokonstriktion der Schleimhautblutgefäße

entgegen. Störungen bei der Sekretion und den schützenden Mechanismen sind

in der Entstehung des peptischen Ulkus und der gastroösophagealen Reflux-

krankheit (GERD) beteiligt, aber auch für die Schädigung der Magenschleimhaut

15

durch nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR) mitverantwortlich. Die Magensäure

fördert die proteolytische Verdauung von Nahrungsbestandteilen und ist ein

wichtiger Faktor bei der Absorption von Eisen. [29] Außerdem wirkt HCl in der

Destruktion von aufgenommen Bakterien unterstützend, wobei H.pylori dabei eine

Ausnahme darstellt. [27]

2.3.1 Pepsin

HCl ist ebenso für die Umwandlung von inaktivem Pepsinogen in Pepsin ver-

antwortlich. [27] Die Hauptfunktion von Pepsin ist die Einleitung der Verdauung

von aufgenommenen Proteinen. Außerdem spielt Pepsin eine äußerst wichtige

Rolle in der Entstehung des Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni. Bei Fehlen von

Pepsin kann Magensäure allein kein Ulkus verursachen. Demzufolge könnten sich

die Hemmung der Umwandlung von Pepsinogen zu Pepsin und die optimale

Aufrechterhaltung des pH-Wertes des Magensaftes in der Therapie der Ulkus-

krankheit positiv auswirken. [31] Der saure pH-Wert im Magen initiiert die

Aktivierung der sezernierten Pepsinogene. Bei einem pH-Wert zwischen 5,0 und

3,0 kommt es zu einer langsamen Aktivierung von Pepsinogen, wobei die Ge-

schwindigkeit bei Absinken des pH-Wertes auf unter 3,0 dramatisch zunimmt. Das

dabei entstehende Pepsin trägt zur Autoaktivierung bei, indem es Pepsinogen

aufspaltet. Steigt der pH-Wert auf über 3,5 an, so kommt es zu einer reversiblen

Inaktivierung von Pepsin. Irreversibel wird diese Inaktivierung durch pH-Werte ab

7,0. [27]

PROTEKTIVE FAKTOREN AGGRESSIVE FAKTOREN

Oberflächliche Muzinschicht, Mukuszusammensetzung, intaktes Epithel

Pepsin, Gallensäuren, Pankreasenzyme Alkohol, Rauchen, Medikamente (NSAR, Acetylsalicylsäure (ASS))

Bikarbonat H.pylori

Normale Blutzirkulation Salzsäure, Gastrin, Histamin, gesteigerter Vagotonus

PGE2 Ischämie, Stress, neurale Einflüsse

Tabelle 2: Protektive und aggressive Faktoren der Magenschleimhaut (PGE2: Prosta-

glandin E2, H.pylori: Helicobacter pylori, NSAR: Nicht steroidale Antiphlogistika) [28,29] Modifiziert nach Böcker et al. [30]

16

2.3.2 Säuresekretion

Die Rolle der Säuresekretion und dessen Regulierung ist für die Pathogenese der

peptischen Ulcera von großer Bedeutung und ist ein wichtiger Ansatzpunkt für die

Arzneimittelwirkungen. [29] Die Mukosa des Fundus und des Corpus besitzen

Parietalzellen (syn. Belegzellen), die HCl sezernieren. Es befinden sich

schätzungsweise eine Milliarde solcher Parietalzellen in der menschlichen Magen-

mukosa, welche die Fähigkeit besitzen mehr als 3 x 106 Wasserstoff-Ionen pro

Sekunde zu produzieren. Aufgrund dieser intensiven Säureproduktion ist der

Magensaft sehr sauer und hat somit einen niedrigen pH-Wert, der bei hoher

Säuresekretion bei unter 1 liegen kann. Die tubulo-vesikulären Strukturen, die

unter der apikalen Membran liegen, beinhalten die Protonen-Kalium-Pumpe, die

sogenannte H+/K+-ATPase, welche den Motor für die Säuresekretion darstellt. Die

maximale Rate der Säuresekretion ist abhängig vom Alter und dem jeweiligen

Geschlecht. Männliche Personen produzieren maximal 10-30 mmol pro Stunde,

wobei weibliche Personen eine bis zu 25-40% niedrigere Rate aufweisen. [27,28]

2.3.2.1 H+/K+-ATPase

Die H+/K+-ATPase ist das, in den Parietalzellen vorkommende, verantwortliche

Enzym für die Pumpfunktion der Säuresekretion, indem primär-aktiv, durch ATP-

Verbrauch, H+ im Austausch gegen K+ in das Drüsenlumen sezerniert wird. Die in

der apikalen Membran vorhandenen Kaliumkanäle sorgen für eine ausreichende

Verfügbarkeit von K+ im Lumen. Aus dem CO2 stammen die sezernierten H+-

Ionen. Aus der wässrigen Umgebung des Zytosols dissoziiert CO2 zu HCO3- und

H+. Das Enzym Carboanhydr(at)ase führt zu einer Beschleunigung dieses Pro-

zesses. Über apikale Kanäle diffundiert Cl- in das Magenlumen, sodass Salzsäure

(HCl) sezerniert wird. Der pH-Wert steigt aufgrund des, durch die H+-Sekretion

ausgelösten, Überschusses an zytosolischem HCO3-. Durch einen basolateralen

HCO3-/Cl--Austauscher verlässt HCO3- die Zelle. Dieser liefert die nötige Menge

Cl- für die Sekretion in das Lumen. Schließlich regulieren die basolateralen

Na+/H+-Austauscher zusätzlich den im Zytosol herrschenden pH-Wert. [27,32]

2.3.2.2 Stimulation der Säuresekretion

Die Säuresekretion kann entweder durch direkte Stimulation von Rezeptoren auf

den Parietalzellen, unter anderem durch Histamin, Acetylcholin oder Gastrin

gesteigert werden, oder auch über den indirekten Weg durch Stimulation der

17

Histaminfreisetzung aus den ECL-Zellen, welche den Parietalzellen sehr nahe

gelegen sind, bzw. zum Teil aus den Mastzellen. Die Histaminfreisetzung, der

wichtigste Stimulus für die Säuresekretion, wird wiederum durch Acetylcholin und

Gastrin stimuliert. [27,29] Histamin entfaltet seine Wirkung über H2-Rezeptoren auf

Parietalzellen. Dies führt zu einer Steigerung der Säuresekretion durch eine

cAMP-vermittelte Stimulation der Protonenpumpe. [52] Die Hemmung der

Histamin-H2-Rezeptoren war therapeutisch gesehen äußerst erfolgreich, bis diese

durch die noch wirksameren Protonenpumpenhemmer überholt wurden. Die

Hemmung der Acetylcholin- und Gastrinrezeptoren hat sich jedoch therapeutisch

nicht bewährt. [8] Die G-Zellen in den Antrumdrüsen und auch im Duodenum

sezernieren Gastrin. Dessen Freisetzung wird durch die Magendehnung, durch

luminale Aminosäuren und durch das Gastrin-releasing peptide (GRP) stimuliert,

wobei die Magendehnung den stärksten Reiz zur Gastrin-Sekretion darstellt,

weshalb eine Magenausgangsstenose eine Übersäuerung des Magens zur Folge

hat. Ebenso kann die Freisetzung aber auch durch Ca2+ aus dem Plasma oder

Noradrenalin erhöht werden. Gastrin ist für die direkte Stimulation der Säure-

sekretion, für die Verstärkung der digestiven Peristaltik im Antrum, für den

Blutfluss, auch für die Stimulation des Mukosawachstums in Magen, Dünndarm

und Dickdarm, aber auch für die Stimulation der ECL-Zellen verantwortlich. Die

Stimulation zur Säuresekretion der ECL-Zellen wird durch die Bindung von Gastrin

an die Gastrin/Cholecystokinin(CCK)2-Rezeptoren bewirkt, wodurch der intra-

zelluläre Ca2+-Spiegel steigt. Aminosäuren und kleine Peptide stimulieren direkt

die Gastrin-sezernierenden Zellen, wie auch Milch und Calciumsalze wirken, was

somit erklärt, warum der Gebrauch von Calcium-enthaltenden Salzen als Antazida

unangebracht ist. [9,27,29]

2.3.2.3 Hemmungen der Säuresekretion

Gehemmt wird die Freisetzung durch Somatostatin und luminale Säure. Somato-

statin stellt den wichtigsten Hemmer der Säuresekretion dar und wird von den D-

Zellen, durch CCK und einen pH-Abfall <4, aus verschiedenen Lokalisationen

abgegeben. [27,29,52] Ebenso bekannte wichtige Inhibitoren der Säuresekretion

stellen EGF (epidermal growth factor), TGF-α (Transforming growth factor),

Neurotensin, Sekretin, das Peptid YY, Prostaglandin E2, CCK, Serotonin,

Interleukin-1, GIP (gastric inhibitory polypeptide), GLP-1 und GLP-2 (Glucagon-

like Peptide) dar. [28,52] Somatostatin und das VIP (vasoaktives intestinales

18

Peptid) antagonisieren die Histaminwirkung und hemmen bzw. vermindern somit

auf direktem Wege die stimulierte Säuresekretion. Auf indirekte Weise werden die

Histaminsekretion aus den ECL-Zellen und die Gastrinsekretion aus den G-Zellen

des Antrums gehemmt. Cholinerge Agonisten hemmen die Sekretion von Somato-

statin, da der N.vagus indirekt die Säuresekretion stimuliert. Die direkte vagale

Erregung kann auch durch die Freisetzung von Acetylcholin, welches direkt den

Muscarin-3-Rezeptor an den Parietalzellen aktiviert, die Säuresekretion auslösen

und gilt als Basis für die Entstehung für Stress-Ulzera. [29] Die Somatostatin-

sekretion wird aber durch Gastrin stimuliert. Somit stellt die Wechselwirkung mit

Gastrin eine negative Rückkoppelung dar. Auch aus dem Duodenum und Jejunum

gibt es eine Rückkopplungshemmung der Säuresekretion durch Lipide, Säure und

der erhöhten Osmolalität im Dünndarm. Dabei spielt unter anderem Sekretin aus

den S-Zellen des Duodenums eine wichtige Rolle, welches die Gastrinfreisetzung

hemmt und die Freisetzung von Somatostatin fördert. PGE2 hemmt die Parietal-

zellen und reduziert die Histamin- und Gastrinfreisetzung. [27]

19

2.4 Gastritis

Ca. 50% der Weltbevölkerung, und 35% der europäischen Bevölkerung (mit

regionalen Unterschieden) leiden an einer Gastritis. [21]

2.4.1 Definition

Unter einer Gastritis versteht man jede histologisch gesicherte Infiltration der

Magenschleimhaut durch Entzündungszellen. [30,33]

2.4.2 Klassifikation

Die Gastritiden unterteilt man klinisch in die akute und die chron. Gastritis. [9,33]

Für Kliniker, Endoskopiespezialisten und Pathologen führte die Einführung der

verschiedenen Klassifikationen zu einer besseren Übereinstimmung der

Gastritiden. Die histologische Auswertung der Magenschleimhaut ist für die

Klassifikation und Diagnose der Gastritiden von wichtiger Bedeutung. [34]

2.4.2.1 Akute Gastritis

Bei der akuten oder aktiven Gastritis überwiegen in der Mukosa der Magen-

schleimhaut die Granulozyten. [30] Die akute hämorrhagische oder erosive

Gastritis kann entweder durch exogene Noxen, wie Alkoholexzesse, ASS, NSAR,

Glucocorticoide, Zytostatika und Strahlentherapien, oder durch endogene

Ursachen, wie Stresssituationen, entstehen. Stresssituationen stellen psychische

und/oder physische Belastungen wie Verbrennungen, Schockzustände, intra-

kranielle Erkrankungen aber auch Leistungssport („Runner’s stomach“) dar. [9,33]

Dabei kommt es zu einer Störung der Mukosabarriere, mit der Folge, dass es zu

einer verstärkten Rückdiffusion von H+-Ionen kommt, und die Schleim- und

Bikarbonatproduktion abnimmt. Auch die ATP-Bildung der Mukosa, die Zell-

regeneration und die Durchblutung werden dadurch beeinträchtigt. [36] Eine

weitere Form der akuten Gastritis ist die akute H.pylori-Gastritis, welche häufig im

Kindesalter auftritt, aber meist erst im chronischen Stadium diagnostiziert wird.

Eine sehr seltene Form der akuten Gastritis ist die akute phlegmonöse oder eitrige

Gastritis, welche häufig als Folge einer Sepsis mit schlechter Prognose auftritt.

[33]

20

2.4.2.2 Chronische Gastritis

Ein ausschließlich lympho-plasmazelluläres Infiltrat ist ein Merkmal für die chron.

Gastritis. Die Einteilung der chron. Gastritis erfolgt durch zwei Klassifikations-

systeme, der ABC-Klassifikation und der Sydney-Klassifikation. [9,30] Die ABC-

Klassifikation beinhaltet ätiologische und histologische Kriterien und zeigt folgende

Haupttypen:

- Typ-A-Gastritis (Autoimmungastritis)

- Typ-B-Gastritis (bakterielle „H.pylori-“ Gastritis)

- Typ-AB-Gastritis (Mischform der autoimmun-bakteriellen Gastritis)

- Typ-C-Gastritis (chemisch-reaktive Gastritis)

Des Weiteren werden diverse andere Sonderformen der Gastritiden unter-

schieden.

Basierend auf der ABC-Klassifikation, die 1988/89 von Heilmann, Sollte et. al,

Wyatt und Dixon eingeführt wurde, wurde 1990 die Sydney-Klassifikation von

Misiewicz et al. eingeführt, die noch zusätzlich zu der ABC-Klassifikation

endoskopische, topographische und morphologische Kriterien enthält. [9,11,21,30,

35] Histologische Parameter beinhalten:

- den Grad der Entzündung (Dichte der Infiltration der T.propria mit

Lymphozyten und Plasmazellen)

- die Aktivität der Entzündung (Dichte der Infiltration der T.propria mit

neutrophilen Granulozyten)

- die Atrophie des Drüsenkörpers

- die Dichte der H.pylori-Besiedelung

- die intestinale Metaplasie

Es werden vier Stufen (normal - geringgradig - mittelgradig – hochgradig) bei der

Sydney-Klassifikation unterschieden. Diese Klassifikation wurde zunächst nach

europäischen Richtlinien eingeführt. Um aber amerikanische und europäische

Richtlinien zu vereinen, wurde im September 1994 in Houston im Zuge des

Kongresses der European Helicobacter pylori Study Group (EHPSG) eine neu-

aufgelegte Fassung der Sydney-Klassifikation („Updated-Sydney-Classification“),

mit minimalen Modifikationen, eingeführt. Die Biopsie-Empfehlungen im Zuge der

Gastroskopie wurden erweitert. [21,35] Zur Einschätzung des Schweregrades der

Gastritis und der Atrophie der Magenschleimhaut werden ebenso spezielle Score-

21

systeme eingesetzt, die das Risiko für die Entstehung eines Magenkarzinoms ein-

schätzen. Dazu gehören die Systeme:

- OLGA (Operative Link for Gastritis Assessment)

- OLGIM (Operative Link for gastric Intestinal Metaplasia) [80]

2.4.2.2.1 Typ-A-Gastritis

Die Autoimmungastritis macht in etwa 2,5-5% aller Gastritiden aus und ist vor

allem in der Cardia und dem Corpus lokalisiert. Diese kommt durch eine immuno-

logisch vermittelte Zerstörung der tiefen Corpusdrüsen zustande, welche evtl.

genetisch bedingt sein könnte. Die Autoimmunreaktionen richten sich in 90% der

Fälle gegen die Parietalzellen und die H+/K+-ATPase, sowie in 70% der Fälle

gegen den Intrinsic-factor. Auffallend ist, dass besonders Nordeuropäer an der

Typ-A-Gastritis betroffen sind. Histologisch zeigt sich ein dichtes lymphozytäres

Entzündungsinfiltrat in der Corpus- und Fundusschleimhaut mit Drüsen-

destruktionen und reaktiver Hyperplasie der Parietalzellen. Die Folge ist eine

Achlorhydrie und eine perniziöse Anämie. Im Verlauf der Erkrankung zeigen die

Parietalzellen fortschreitende Destruktionen, was eine Schleimhautatrophie zur

Folge hat. [9,30,33]

2.4.2.2.2 Typ-B-Gastritis

Die bakterielle Gastritis entsteht fast ausschließlich durch die Infektion der Magen-

schleimhaut mit H.pylori und macht mit einem Vorkommen von ca. 80% aller

Gastritiden die häufigste Form aus. H.pylori wirkt wie ein Antigen auf die Mukosa

des Magens und löst eine lokale Immunantwort aus. Die Folge ist eine chronische

aktive Gastritis. [9,21,73] Fast 100% der H.pylori-infizierten Personen entwickeln

eine Gastritis. [61] Die Typ-B-Gastritis ist vor allem im Magenantrum lokalisiert.

[9,30] Die Dichte der Kolonisation von H.pylori bestimmt das Ausmaß der Gastritis.

[15] Eine sehr seltene Form der bakteriellen Gastritis stellt die Infektion mit

Helicobacter-heilmannii dar. [9] Die Prävalenz des Keimes beim Menschen beträgt

ca. 0,5%. [73] Dieser Keim ist zwei bis drei Mal so lang wie H.pylori, hat eine

klassische korkenzieherartige Struktur, und wurde von dem Pathologen Konrad

Heilmann entdeckt. Diese ist eine von Hunden und/oder Katzen übertragene

Zoonose. Diese ist fast ausschließlich bei Männern und im Antrum, in herd-

förmiger Anordnung in gleichen Grübchen, zu finden. Bei Verdacht auf eine

22

Infektion mit diesem Bakterium, sollte in den Tiefen der Grübchen gesucht

werden. Diese Form der Gastritis ist im Vergleich zur H.pylori-induzierten Gastritis

geringgradig und weniger aktiv, es lassen sich fast nie Erosionen oder

Ulzerationen finden. [9,21,30] Allerdings ist dieses zoonotisch vorkommende

Bakterium mit dem Auftreten eines MALT-Lymphoms assoziiert. [73]

2.4.2.2.3 Typ-C-Gastritis

7-15% aller Patienten mit chron. Gastritis zeigen eine chemisch-reaktive Gastritis.

Diese ist wie die Typ-B-Gastritis im Antrum lokalisiert und wird durch endogene

oder exogene Faktoren induziert. Zu den endogenen Faktoren zählen unter

anderem Galle oder Pankreassekret und die exogenen Faktoren beinhalten

Alkohol, NSAR oder ASS. Morphologisch zeigt sich eine Rötung der Magen-

schleimhaut und eine ausgeprägte und polypöse Verdickung des Faltenreliefs.

Außerdem finden sich fibrinbedeckte Erosionen, die histologisch foveoläre Hyper-

plasien mit reaktiven Epithelatypien aufweisen. Außerdem zeigen sich histologisch

dilatierte Gefäße, nur geringgradige chronische nichtaktive Entzündungsinfiltrate in

der oberen T. propria, mäßige apikale ödematöse Veränderungen des Stromas

und reaktive Proliferationen von glatten Muskelzellen. Selten finden sich herd-

förmige intestinale Metaplasien. Auch Lymphfollikel sind nicht nachzuweisen.

[9,21,30,33]

2.4.2.2.3 Sonderformen

Die diversen, selteneren Gastritiden können durch zahlreiche ätiologische

Faktoren verursacht werden und machen ca. 3-4% aller Gastritiden aus. Dazu

zählen unter anderem die eosinophilen Gastritiden, die metaplastisch-

atrophischen Gastritiden oder Gastritiden viraler Genese, z.B. durch das Herpes-

oder Cytomegalievirus (CMV). Ebenso seltene Ursachen für Gastritiden stellen

Parasiten dar. Außerdem zählt man die granulomatösen Gastritiden (z.B. bei

Sarkoidose, Mb. Crohn, Whipple-Krankheit, bei Fremdkörpern oder Wegener-

Granulomatose) und die lymphozytären Gastritiden, welche unter anderem bei der

Zöliakie auftreten kann, zu den Sonderformen. Auch die Riesenfaltengastritis

(syn.: Mb. Ménétrier) und die kollagenen Gastritiden sind seltene Formen der

Gastritis. [9,11,24,33,36]

23

2.4.2.2.3.1 Riesenfaltengastritis

Die Riesenfaltengastritis wird bei erwachsenen Personen durch eine H.pylori-

Infektion verursacht und wird meist als Zufallsbefund bei asymptomatischen

Patienten im Rahmen der ÖGD diagnostiziert. [36] Die Riesenfaltengastritis

kommt vor allem im Corpus und Fundus vor. Die Riesenfalten können lokal oder

generalisiert auftreten. Nach der Eradikation von H.pylori normalisiert sich das

histologische und endoskopische Bild wieder weitgehend. Sollten die Riesenfalten

trotz erfolgreicher Eradikation persistieren, muss ein diffus wachsendes Magen-

karzinom oder ein Lymphom ausgeschlossen werden. [21]

2.4.3 Klinisches Bild und Komplikationen

Es besteht oft nur ein bescheidener Zusammenhang zwischen einer Gastritis und

Symptomen wie Schmerzen und/oder Übelkeit. Viele Patienten mit einer be-

stehenden Gastritis haben tatsächlich keine Symptome, welche auf den Magen

zurückzuführen sind. [11] Die klinische Bedeutung der Gastritiden besteht in der

Schädigung der Magenschleimhaut und der damit verbundenen Prädisposition

zum Ulcus ventriculi, der atrophischen Gastritis, der intestinalen Metaplasie und

der malignen Entartung des Magens (Adenocarcinom, MALT-Lymphom). [34]


Die akute Gastritis kann sich klinisch durch verschiedene Symptome, abhängig

vom Schweregrad, präsentieren. Dazu zählen unter anderem die Inappetenz,

Übelkeit und Erbrechen, die Regurgitation, ein Druckgefühl im Oberbauch und der

epigastrische Druckschmerz. Auch unangenehmer Geschmack im Mund kann bei

akuter Gastritis als ein Symptom auftreten. Komplikationen stellen die Magen-

blutung bei erosiver Gastritis dar, aber auch Stress-Ulzera können als

Komplikation der akuten Gastritis auftreten. [9,33] Die akute Gastritis heilt in den

meisten Fällen spontan ab. [36] Die akute H.pylori-Gastritis wiederum heilt nicht

spontan ab und geht in eine chron. Gastritis über, die bei 10-20% der H.pylori-

infizierten Patienten klinisch manifest wird. [15]


Oft bestehen bei einer chronischen Gastritis keinerlei Symptome. Bei einer

Infektion der Magenschleimhaut mit H.pylori kann evtl. Halitosis (Mundgeruch)

auftreten. Unspezifische Oberbauchbeschwerden (dyspeptische Symptome),

24

Übelkeit und Erbrechen kann man bei der Antrumgastritis mit H.pylori-Besiedelung

bei jeder fünften infizierten Person beobachten. [9,61,80] Typisch ist aber die

lange latente Periode. [61] Komplikationen der Typ-B-Gastritis sind vor allem die

Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre. 20-30% der Patienten mit einer H.pylori-

Gastritis entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung ein Ulkusleiden. [21] Das Magen-

karzinom stellt mit einem Risiko von 1:3000 eine weitere Komplikation der Typ-B-

Gastritis dar. Der endgültige Beweis dafür, dass die H.pylori-induzierte Gastritis

eine präkanzeröse Kondition darstellt, ergab sich bei 3 unabhängigen epidemio-

logischen Studien aus dem Jahr 1991. Diese konnten den statistisch signifikanten

Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der H.pylori-Durchseuchung und der

Magenkarzinome nachweisen. Das relative Risiko für die Entstehung einer

malignen Entartung der Magenschleimhaut aufgrund einer zugrundeliegenden

H.pylori-Gastritis lag in diesen Studien zwischen 2,8 und 6,9. [21] Andere

Folgeerkrankungen sind das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom oder Marginal-

zonen-B-Zell-Lymphom des MALT (früher Pseudolymphom genannt) mit einem

Risiko von 1:40.000 (laut Herold G. und Mitarbeiter). [9,17,33] Die Inzidenz

korreliert mit der Prävalenz der H.pylori-Infektionen. Z.B. kann in Venezien (Ober-

italien) bei einer H.pylori-Prävalenz von 87% eine sehr hohe Inzidenz von 13,2 pro

100.000 Einwohner angegeben werden. Im Vergleich dazu kann England, mit

einer H.pylori-Prävalenz von 50-60%, eine weitaus niedrige Inzidenz aufweisen. In

den USA wird die Inzidenz bei H.pylori-infizierter Population mit 1:30.000 bis

1:80.000 angegeben. Generell kann bei >95% aller Patienten mit einem MALT-

Lymphom eine zugrundeliegende chronische H.pylori-Gastritis diagnostiziert

werden. Dass das Risiko bei zugrundeliegender H.pylori-Infektion für die Ent-

wicklung des Magenlymphoms um den Faktor 4.0-6.0 erhöht wird, zeigten sero-

logische Untersuchungen aus großen Fall-Kontroll-Studien. [73] Auch die idio-

pathische chronische Urtikaria oder ätiologisch unerklärte Eisenmangelanämie

können klinisch durch die Typ-B-Gastritis hervorgerufen werden. [9,33] Die

Eradikation von H.pylori führt zu einer Heilung der betroffenen entzündeten

Magenschleimhaut mit daraus resultierender normaler gastraler Sekretion. [61]

Einige der Patienten mit einer Typ-A-Gastritis zeigen weitere Autoimmun-

erkrankungen wie Mb. Addison, Diabetes-mellitus-Typ-I, die Hashimoto-

Thyreoiditis oder andere. Die Komplikationen der Typ-C-Gastritis sind vor allem

das duodenale und gastrale Ulkus. [9,33]

25

2.4.4 Diagnostik

Aufgrund der nahezu immer altersunabhängigen bestehenden Differential-

diagnose zum Magenkarzinom und der damit verbundenen nicht abgrenzbaren

Symptome, ist bei Bestehen der geschilderten Beschwerdesymptomatik immer

eine Gastroskopie indiziert. Die Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ÖGD), mit

Biopsien zur histologischen und evtl. mikrobiologischen Begutachtung, ist die

Untersuchung der Wahl. [37]


Zur Abklärung einer akuten Gastritis sollte die Aufklärung einer gegebenenfalls

vorliegenden exogenen Ätiologie erfolgen. In der ÖGD sind makroskopisch

Schleimhauterytheme mit teilweise vorhandenen Petechien, sowie erosive

Schleimhautdefekte zu sehen. [36]


Die bei der ÖGD durchgeführten Biopsien müssen stets aus dem Corpus und dem

Antrum des Magens entnommen werden. Makroskopisch finden sich, ähnlich wie

bei der akuten Gastritis, Schleimhauterytheme und auch erosive Schleimhaut-

läsionen. Bei der Typ-A-Gastritis sollten serologische Untersuchungen vorge-

nommen werden, um Antikörpertiter gegen Parietalzellen und den Intrinsic-factor

zu bestimmen. Ebenso sollten weitere Autoimmunerkrankungen ausgeschlossen,

und der Vit-B12-Spiegel kontrolliert werden. Um eine Typ-B-Gastritis aus-

zuschließen oder zu diagnostizieren muss die Magenschleimhaut auf das

Vorhandensein von H.pylori untersucht werden (siehe Kapitel 4: Helicobacter

pylori, 4.7 Diagnostik). Die makro-endoskopische Befunderhebung ist für die

chron. Gastritis und das Vorliegen einer H.pylori-Infektion nicht ausreichend. Das

makroskopische Bild kann sich mit einer Vorwölbung der Magenschleimhaut durch

eine lymphatisch-bedingte Hyperplasie zeigen, was als „Gänsehautphänomen“

bezeichnet wird. In den meisten Fällen ist diese aber nicht nachweisbar, und so

kann trotz vorhandener Infektion der Magenschleimhaut keine makroskopische

Auffälligkeit beobachtet werden. [15,35,78] Histologische Charakteristika der

H.pylori-induzierten Gastritis beinhalten den teilweisen Ersatz des Oberflächen-

epithels mit einem Regenerationsepithel, zum Teil Schleimdepletionen, Lymph-

follikelbildungen, intestinale Metaplasien und/oder fokale Atrophien. Histologisch

26

zeigen sich nach Konjetzny typische „glanduläre Mikroerosionen“ mit, zwischen

den Deckepithelien in der T. propria liegenden, Lymphozyten und Plasmazellen.

Diese Erosionen sind die Eintrittspforte für die Säure und Pepsin, die dadurch

noch größere Erosionen hervorrufen können. Diese sind dann erstmals in der

ÖGD zu erkennen und können aufgrund ihrer morphologischen Eigenschaften von

anderen Gastritiden unterschieden werden. [15,21] Bei der Riesenfaltengastritis

(Mb. Ménétrier) imponieren in der ÖGD, makroskopisch betrachtet, Riesenfalten

(> 10mm), welche trotz maximaler Luftinsufflation nicht verstreichen. Histologisch

findet sich eine foveoläre Hyperplasie. [36]

2.4.5 Behandlungsindikation und Pharmakotherapie


Die akute Gastritis sollte je nach Schweregrad therapiert werden. [33] Wichtigste

therapeutische Maßnahme ist das Ausschalten evtl. vorliegender Noxen und die

Eradikation bei Vorhandensein einer H.pylori-Infektion. [36] Die akute

hämorrhagische oder erosive Gastritis sollte bei leichten Formen symptom-

orientiert behandelt werden. Kamille oder Scharfgarbe wirken bei leichten Formen

antiinflammatorisch. Melisse zeigt eine sedative Wirkung und ist krampflösend.

Diese naturheilkundlichen Verfahren können in Form von Tee oral verabreicht

werden. Schwere Formen sollten durch maximale Säuresuppression (hoch-

dosierte PPI) therapiert werden. [33]


Bei der Typ-A-Gastritis besteht bei Vit-B12-Mangel eine Behandlungsindikation.

Therapeutisch wird Vit-B12 durch subkutane oder intramuskuläre Injektionen

substituiert. Die Typ-B-Gastritis ist bei vorhandenem oder drohendem gastroduo-

denalem Ulkus, bei Dyspepsie, bei intestinaler Metaplasie oder positiver Familien-

anamnese bezüglich eines Magenkarzinoms behandlungsbedürftig. Die Therapie

besteht hauptsächlich in der Eradikation von H.pylori (s.u.). Bei Oberbauch-

schmerzen mit gastroduodenalen Erosionen bzw. Ulcera ist die Typ-C-Gastritis zu

behandeln. Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist die Vermeidung oder

Beseitigung der ursächlichen Noxe und eine Säuresuppression durch PPI.

Generell sollte bei der chron. Gastritis auf diätetische Maßnahmen geachtet

werden. Diese beinhaltet leichte Vollwertkost. Des Weiteren sollten über den

27

ganzen Tag verteilt mehrere kleine Mahlzeiten eingenommen werden. Die

Phytotherapie mit Bitterstoffen nimmt einen weiteren wichtigen therapeutischen

Teil der chronischen Gastritis ein. So können unter anderem Tausendgüldenkraut,

Enzian oder Wermut zur Stimulation der Magensaftsekretion, der Durchblutung

der Magenschleimhaut und Tonisierung des GI-Trakts beitragen. [33]

2.5 Ulcus ventriculi

2.5.1 Definition

Allgemein stellt ein Ulkus einen Schleimhautdefekt dar, der die T. muscularis

mucosae und meist auch tiefere Wandschichten überschreitet. Endoskopisch

werden Schleimhautdefekte mit einem Durchmesser von größer als 5mm als

Ulzerationen bezeichnet. [4,9,30]

2.5.2 Epidemiologie

Vorwiegend sind Personen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr betroffen. [38,

39] Die Geschlechteraufteilung dem Ulcus ventriculi betreffend, ist mit einem

Verhältnis von 1:1 ausgeglichen. Die Inzidenz des Ulcus ventriculi beträgt

50/100.000 Erkrankungen jährlich, wobei die Häufigkeit abnehmend ist. Etwa 75-

80% der Patienten mit einem Ulcus ventriculi, und ca. 95% der Patienten mit

einem Ulcus duodeni zeigen eine Infektion mit H.pylori. [9,15,21,33] Analysiert

man aber nur die Patienten mit einem Ulcus ventriculi, die nicht in einem

Zusammenhang mit einer NSAR/ASS-Einnahme stehen, so kann man auch beim

Ulcus ventriculi in 93-95% der Fälle davon ausgehen, dass dieses mit einer

zugrundeliegenden H.pylori-Gastritis assoziiert ist. [21] Im 7. und 8. Lebens-

jahrzent zeigt sich eine Häufung der Komplikationen der Ulkuskrankheit. Dabei

sind Männer 1,5mal häufiger betroffen als Frauen. [39]

2.5.3 Ätiologie und Risikofaktoren

An erster Stelle der Risikofaktoren für die Entstehung eines Ulcus ventriculi oder

Ulcus duodeni steht die chron. H.pylori-Gastritis. [9,21] Das Lebenszeit-Risiko bei

bestehender H.pylori-Infektion ein Ulkus zu entwickeln liegt durchschnittlich bei 1

von 6. [61] Ursächlich in der Entstehung der Ulkuskrankheit ist auch die

Verminderung der protektiven Schutzmechanismen und die Verstärkung der

28

aggressiven Faktoren. Die Ursache für ein Ulcus ventriculi ohne eine zugrunde-

liegende H.pylori-Infektion ist am häufigsten mit der Einnahme von NSAR (z.B.

Diclofenac, Ibupufen oder andere) oder ASS assoziiert, da diese die protektiv

wirksamen Prostaglandine hemmen. [9,15] Weltweit verwendeten laut Hui AJ et al.

(2004) mehr als 30 Millionen Menschen regelmäßig NSAR. In den USA wurden

bei Patienten mit anfangs negativen Endoskopiebefunden zwei bis drei Monate

nach dem Start der NSAR-Therapie Endoskopie-Verlaufskontrollen durchgeführt,

welche zeigten, dass die Inzidenz der Ulkuskrankheit unter laufender NSAR-

Therapie 6-12% beträgt. Das Risiko bei chronischem NSAR-Gebrauch eine

Ulkuskomplikation zu erleiden liegt jährlich bei ca. 2%. Ob es unter chronischem

NSAR-Gebrauch zu einer Ulkuskomplikation kommt, hängt vor allem davon ab, ob

in der Historie bereits eine Ulkusblutung stattgefunden hat, da Ulcera zu Rezidiven

neigen. Ebenso spielt die Dosis der NSAR eine entscheidende Rolle. [4] Gluco-

corticoide verursachen bei alleiniger Einnahme meist kein Ulkus, NSAR aber

erhöhen das Ulkusrisiko um den Faktor 4.0. [4,9] Eine Kombination beider Wirk-

stoffe erhöht das Risiko der Ulkusentstehung um den Faktor 15. [9] In den USA

führen die NSAR mit 25% zu den häufigsten berichteten Arzneimittel-

nebenwirkungen, wobei jährlich geschätzte 16.500 Arthritis-Patienten an den

Folgen der daraus resultierenden gastrointestinalen Toxizität versterben. [4] Trotz

der steigenden Verschreibungen der NSAR kommt es zu einer Abnahme der

Inzidenz und Prävalenz der peptischen Ulkuskrankheit, was aus der Abnahme der

H.pylori-Infektionen resultieren kann. Weitere medikamentöse Ursachen für die

Ulkusentstehung stellen unter anderem Clopidogrel, Sirolimus, Spironolacton,

SSRI und Paracetamol dar. [40] Des Weiteren spielt auch Rauchen eine wichtige

Rolle in der Entstehung eines Ulkus und verzögert das Abheilen des Ulkus trotz

entsprechender Therapie. [4,9,30] Das Magenkarzinom selbst ist ebenso ein

Risikofaktor für die Ulkuskrankheit. Auch systemische Erkrankungen, wie z.B. Mb.

Crohn, können in der Entstehung eines Ulkus beitragen. [21] Selten ist das

Zollinger-Ellison-Syndrom, ein Hyperparathyroidismus, eine eosinophile

Gastroenteritis, eine systemische Mastozytose, eine Strahlenschädigung, eine

Vaskulitis, eine Ischämie oder eine virale Infektion (HSV-1, CMV) Ursache des

H.pylori-negativen Ulkus. [33,40]

29

2.5.3.1 Stressulkus

Ähnlich der Entstehung einer akuten Gastritis spielt auch bei der Ulkusentstehung

der Faktor Stress (nach Polytrauma, großflächige Verbrennungen >35% der

Körperoberfläche, große operative Eingriffe, Langzeitbeatmung, Sepsis, Urämie,

Hypoxämie) eine wichtige Rolle. [4] Stress-Ulzera können bei 5-20% der Patienten

unter intensivmedizinischer Behandlung beobachtet werden. Stress verursacht

meist einmalige Ulzerationen, welche zu ca. 60% im Magen, zu ca. 30% im

Duodenum und bei ca. 10% sowohl im Magen als auch im Duodenum lokalisiert

sind. [9,30] Die zwei wichtigsten Risikofaktoren für eine Stressulkus-Blutung stellt

eine maschinelle Beatmung >48 Stunden und Koagulopathien (Thrombozyten

<50.000 Zellen/mm3 oder INR > 1,5) dar. [41] Bedrohliche Blutverluste durch

Schleimhautblutungen treten bei 5-15% der Patienten auf. Präventiv sollte bei

Patienten unter intensivmedizinischer Behandlung mit den entsprechenden Risiko-

faktoren eine Prophylaxe mit PPI i.v. eingeleitet werden, um einen pH-Wert >4 zu

erreichen. [9,30,36] Ein Stressulkus zeigt typische Schleimhautdefekte mit

multiplen, diffus angeordneten, oberflächlichen Erosionen im Fundus und Corpus.

[41]

2.5.4 Morphologie

Vorwiegend ist das Ulcus ventriculi an der kleinen Kurvatur im Bereich des Über-

gangs vom Corpus zum Antrum (Angulushöhe) lokalisiert. Gründe für diese Ulkus-

prädiktionsstelle mögen sein, dass in diesem Bereich die „Säurestraßen“

zusammenfließen, und dass dieser Abschnitt ein zirkuläres Muskelbündel auf-

weist, und die hohe Wandspannung eine relative lokale Minderdurchblutung

hervorruft. Außerdem sind dort die vaskulären Anastomosen schlechter aus-

gebildet, als in anderen Abschnitten des Magens. [21] Im akuten Stadium finden

sich makroskopisch betrachtet runde Defekte mit flachen Rändern. Im chronischen

Stadium hingegen zeigt sich der Ulkusrand bereits aufgeworfen. Kurz nach Beginn

des Heilungsprozesses kann eine gefäßreiche „rote Narbe“ inspiziert werden, die

sich im Verlauf der Abheilung zu einer sternförmigen „weißen Narbe“ entwickelt.

Beim Heilungsprozess wächst ein einreihiges Regenerationsepithel vom Ulkus-

rand in Richtung Zentrum des Ulkus. Dabei kommt es zu einer Umdifferenzierung

in ein intestinales Epithel, was für eine Metaplasie spricht. Die Folge ist ein Verlust

der Beweglichkeit der Schleimhaut, welche letztendlich zu Motilitätsstörungen

führt. [30]

30

2.5.5 Klinisches Bild und Komplikationen

Das Ulcus ventriculi manifestiert sich klinisch durch Oberbauchschmerz, Appetit-

losigkeit und postprandiales Völlegefühl. Außerdem kommt es zu einem Sofort-

schmerz nach der Nahrungsaufnahme. Ein Drittel der Ulkuspatienten zeigen die

ersten Symptome erst im Komplikationsstadium. 20% aller Ulkuspatienten zeigen

eine Blutung, welche die gefährlichste Komplikation mit einer Letalität von ca. 10%

ist. [9] Die Inzidenz beträgt zwischen 50 bis 170 pro 100.000 Personen pro Jahr.

Betroffen sind vor allem ältere Patienten (>60 Jahre) und Patienten unter Anti-

koagulationstherapie oder Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmer.

[4,40] Die Symptomatik äußert sich bei präpylorischen Ulzera durch Hämatemesis

(Bluterbrechen) und bei den postpylorischen Ulzerationen durch Melaena

(Teerstuhl). Auch die Blutungsanämie oder Symptome des hypovolämischen

Schocks können beobachtet werden. Der Blutverlust kann leicht (<250ml/24h),

mittelschwer (bis 1000ml/24h) oder schwer (>1000ml/24h) sein. Eine sofortige

notfallmäßige therapeutische Gastroskopie mit Blutstillung durch Clipapplikation

oder Unterspritzung mit Fibrin oder Suprarenin sind indiziert. [9,38] 40-50% der

Patienten mit einem blutenden Ulkus erlitten laut früherer Studien innerhalb von 10

Jahren eine nochmalige obere gastrointestinale Blutung, insofern keine adäquate

Therapie erfolgte. [42] Bei 5% aller Ulkuspatienten mit einer Perforation können

plötzliche massive Schmerzen im Epigastrium auftreten, was eine absolute

Operationsindikation darstellt, da die daraus mögliche resultierende Peritonitis

eine hohe Letalität aufweist. [9,38] Die Inzidenz für eine Perforation beträgt

zwischen 7 bis 10 pro 100.000 Personen pro Jahr. [40] Generell lässt sich die

Symptomatik einer Ulkusperforation in einen Drei-Stufen-Prozess einteilen. Inner-

halb der ersten zwei Stunden nach der Perforation kommt es zu abrupt ein-

setzenden Abdominalschmerzen. Diese können zu Beginn im Epigastrium

lokalisiert sein, können sich jedoch rasch generalisieren. Zwischen der zweiten

und zwölften Stunde nach der Perforation kommt es zu einer Verschlechterung

des klinischen Zustandsbildes mit Zunahme der Schmerzen, vor allem bei

Palpation des Hypogastriums. Zwölf Stunden nach der Perforation kommt es zu

einer zunehmenden Verschlechterung des Zustandsbildes des Patienten, mit

Fieber, Zeichen der Hypovolämie, der abdominellen Aufblähung und der erhöhten

Bauchdeckenspannung. In einer Studie mit 40 durchgeführten Untersuchungen

der Ulkuspatienten mit einer Perforation wurden diese in 62% im Bulbus duodeni,

31

in 20% in der pylorischen Region und in 18% im Corpus des Magens

nachgewiesen. [39,40] Etwa 50% ist NSAR-induziert. [40] Eine weitere mögliche

Komplikation stellt die Penetration in das neben dem Magen gelegene Pankreas

dar (häufigste Form), welche sich durch Rückenschmerzen aufgrund einer be-

stehenden Pankreatitis äußern kann. Außerdem ist eine Penetration in das Kolon

oder in die Leberpforte möglich. Dabei sind ausstrahlende, schwere und therapie-

resistente Schmerzen charakteristisch. Spätkomplikationen sind narbige Ver-

änderungen und eine daraus resultierende Magenausgangsstenose, mit klinischen

Symptomen wie Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, Abdominalschmerzen und

Erbrechen. Auch die Pylorusinsuffizienz mit Reflux von Galle und Duodenalsaft

stellt eine Spätkomplikation dar. [4,9,38,40] Das Ulcus ventriculi weist im Antrum

zu 47,4%, und im Corpus zu 6,2% eine intestinale Metaplasie auf, was ein

wichtiger Faktor bei der Karzinogenese im Magen darstellt. [21] Bei 3% der

Patienten mit einem chronischen Ulcus ventriculi kommt es zu einer karzino-

matösen Entartung. [4,9,38]

2.5.6 Diagnostik

Diagnostische Methode der Wahl ist wie bei der Gastritis-Diagnostik die ÖGD. [4]

Diese sollte bei allen anhaltenden Magenbeschwerden (>3 Wochen) durchgeführt

werden. [43] Differentialdiagnostisch besteht die Möglichkeit eines benignen Ulkus

oder seiner malignen Entartung. Um die Malignität bei einem Ulcus ventriculi

auszuschließen ist es wichtig, dass die vorgenommenen Biopsien an mehreren

Stellen des Ulkus entnommen werden. [36] Empfohlen werden 6-12 Biopsien aus

dem Ulkusrand (5-7x) und dem Ulkusgrund (2-3x). Außerdem werden bei jeder

ÖGD mit diagnostiziertem Ulcus ventriculi zusätzliche 2 Biopsien aus dem Antrum

und Corpus empfohlen, um abzuklären, ob das Ulkus in Folge einer H.pylori-

Gastritis entstanden ist, oder ob diese These ausgeschlossen werden kann. [21,

52] Makroskopisch imponierende Ulzera >2cm sind primär malignomverdächtig.

[36] Die Biopsien schließen nicht immer die Malignität eines Ulkus aus. 0,8% -

4,3% der zunächst als benigne diagnostizierten Ulcera stellen sich nach wieder-

holten Biopsien als maligne heraus. Fehlerquelle ist zumeist eine zu geringe

Anzahl an entnommenen Biopsien. [40] Zur Therapiekontrolle ist die Endoskopie

notwendig, da die Ulkusabheilung bioptisch gesichert werden muss. [4,36] Das

Röntgen der Magen-Darm-Passage wird heute nur noch bei Ablehnung der

32

Endoskopie durchgeführt, da die diagnostische Trefferquote niedriger ist als bei

der Endoskopie. [36] Es ist von großer Bedeutung ein perforiertes Ulkus schnell zu

diagnostizieren, da die Prognose deutlich verbessert ist, sollte die Therapie inner-

halb der ersten sechs Stunden nach der Perforation durchgeführt werden. [39] Im

Falle einer Perforation kann sich im Thorax-Röntgen freie Luft unter dem

Diaphragma zeigen, was aber nicht zwingend erforderlich ist, weshalb bei

Abwesenheit freier Luft eine Perforation nicht ausgeschlossen werden kann. [4]

Außerdem ist eine Computertomographie diagnostische Methode der Wahl. [40]

2.5.7 Therapie

2.5.7.1 Allgemeine Maßnahmen

Die Allgemeinmaßnahmen beinhalten bei Möglichkeit das Absetzen ulzerogener

Medikamente. [43] Vor Beginn jeder medikamentösen Therapie sollte der Patient

über die Einhaltung regelmäßiger Essenszeiten, eines ausgeglichenen Lebens-

stils, auf die Einstellung des Rauchens und das Vermeiden von konzentriertem

Alkohol aufgeklärt werden. Auch Coffein und die Röstprodukte des Kaffees regen

die Säuresekretion an und sollten somit vermieden werden. Ebenso sollte auf den

Verzehr scharf gewürzter Speisen und der Säurebildung anregender Gewürze,

wie Senf oder Pfeffer verzichtet werden. Milchkonsum kann zwar aufgrund der in

wenigen Minuten erreichten Neutralisierung des Magensaftes zu einer

Schmerzlinderung führen, da sie jedoch den pH-Wert des Magens auf 5,0 bis 6,0

anhebt, kann es innerhalb der nächsten Stunde zu einem Reboundeffekt mit einer

vermehrten Säuresekretion kommen. [2,33]

2.5.7.2 Pharmakotherapie

Die Eradikation von H.pylori spielt eine entscheidende Rolle in der Therapie der

Ulkuskrankheit (s.u.). [4] Durch die Eradikationstherapie konnte die vorher

bestehende These: „Einmal ein Ulkus, immer ein Ulkus!“ revidiert werden. [21]

Eine Metaanalyse, bestehend aus 24 randomisiert kontrollierten Studien mit 2102

Patienten mit H.pylori-Infektion-assoziierter Ulkuskrankheit (Ulcus ventriculi und

Ulcus duodeni), ergab, dass die Ulkusremissionsrate innerhalb von 12 Monaten

bei erfolgreicher Eradikationstherapie für das Ulcus ventriculi 97%, und für das

Ulcus duodeni 98% beträgt. Im Vergleich dazu betrugen die Ulkusremissionsraten

bei nicht erfolgreicher Eradikation für das Ulcus ventriculi nur 61%, und für da

Ulcus duodeni nur 65% angegeben. [96] Die meisten Magentherapeutika (Anta-

33

cida, Sucralfat, H2RA, Prostaglandinanaloga) können die bestehende Dichte der

H.pylori-Kolonisation im Antrum und Corpus des Magens nicht beeinflussen.

Antacida und H2RA können bei bestehender H.pylori-Infektion die Gastritis im

Bereich des Corpus verstärken, da aufgrund deren Einnahme weniger Säure im

Magen vorhanden ist und sich somit die H.pylori-Kolonisation verdichten kann.

Durch die Säureverminderung kann schließlich das von H.pylori gebildete

Ammoniak nicht abgepuffert werden, was wiederum zu einer Verschlechterung der

Gastritis führt. Zu einer Suppression von H.pylori führt eine durchgeführte

Monotherapie mit PPI. Früher wurden vor allem im angloamerikanischen Raum

Wismutsalze zur Suppression und Elimination von H.pylori eingesetzt. Diese

führten zu einer Verbesserung der Gastritiden. Doch nur in 5-10% konnte durch

die Monotherapie von Wismutsalzen eine Keimeradikation erreicht werden.

Außerdem kam es nach Absetzten der Therapie zu Rezidivinfektionen mit H.pylori.

So wurden die Ausgangszustände schnell wieder erreicht. [44] Der Kernbereich

der Pharmakotherapie ohne eine zugrundeliegende H.pylori-Infektion ist die

Suppression der Säuresekretion. [4] Eine ideale Bedingung für die Genesung

peptischer Geschwüre ist ein intragastraler pH-Wert, der zwischen 3 und 4 liegt.

Die Medikamente, die bei der Ulkustherapie zum Einsatz kommen, haben die

Aufgabe die aggressiven Faktoren auszuschalten und die Schleimhautresistenz zu

steigern. [2] H2RA und PPI sind derzeit die Medikamente der Wahl zur Förderung

der Heilung der Ulkuskrankheit ohne zugrundeliegender H.pylori-Infektion. Das

Ulcus ventriculi tendiert dazu langsamer als das Ulcus duodeni abzuheilen. [4] 90-

95% aller Ulcera ventriculi heilen durch die Therapie mit PPI ab. Sollte die

zugrundeliegende Krankheit (H.pylori, NSAR-Dauereinnahme) fortbestehen,

kommt es in 50-80% der Fälle zu einem Rezidiv. [36]

2.6 Die operative Therapie

Die H.pylori-Eradikationstherapie ist der Grund für die heute heilbare Ulkus-

krankheit. Dadurch werden früher praktizierte Operationsverfahren als obsolet be-

trachtet. Die elektive operative Therapie stellt heute eine absolute Ausnahme dar

und wird nur noch bei schweren Komplikationen, wie z.B. bei einer endoskopisch

nicht stillbaren Blutung (5-10% der Patienten mit einer Magenblutung), oder bei

chronisch-rezidivierenden und therapieresistenten Ulzera (suffiziente medi-

kamentöse Therapie 12 - 16 Wochen ohne therapeutisches Ansprechen) durch-

34

geführt. [9,33,36,37,39] Auch das Magenkarzinom und die Magenausgangs-

stenose sind Indikationen für eine Operation. Die operative Therapie bei

chronischer Gastritis ohne auftretende Komplikationen (z.B. konsekutive Ulkus-

blutung) ist nicht notwendig, sollte aber bei Progression der Typ-A- und Typ-B-

Gastritis zum Magenkarzinom durchgeführt werden. Die nicht-resezierenden Ver-

fahren sind die Ulkusübernähung und die Ulkusumstechung. [9,37] Vor Beginn der

Notfall-Operation sollte eine endoskopische Markierung des Ulkus, z.B. mit

Methylenblau oder Tusche, durchgeführt werden. [43] Die „Billroth-I-Operation“ ist

die Resektion der distalen zwei Drittel des Magens mit folgender Gastro-

duodenostomie (End-zu-End- oder End-zu-Seit-Anastomose). Der Vorteil dieses

operativen Verfahrens liegt in dem Erhalt der physiologischen duodenalen

Nahrungspassage. Bei der „Billroth-II-Operation“ werden ebenso die distalen zwei

Drittel des Magens reseziert, wobei allerdings bei dieser Technik das Duodenum

blind verschlossen, und eine Anastomose mit dem Jejunum, angelegt wird

(Gastrojejunostomie). Dabei wird die zur Anastomosierung benötigte Jejunal-

schlinge entweder retrokolisch oder antekolisch in den Oberbauch verlagert. Bei

der antekolisch durchgeführten Variante, welche seltener durchgeführt wird, wird

die zu- und abführende Jejunalschlinge durch die sogenannte Braun-Fußpunkt-

anastomose kurzgeschlossen. Mögliche Komplikationen und Folgen der Billroth-I-

und Billroth-II-Operation sind Verletzungen der Gallenwege, die Ausbildung eines

Dumping-Syndroms, Refluxösophagitiden durch den vermehrten Gallereflux und

das Magenstumpf-Karzinom. [9,33,37,38,39,43,44] Die Operationsletalität beträgt

in etwa 2%. [44] Die dritte resezierende Variante ist die Y-Gastrojejunostomie

nach Roux. [43]

35

3 GESCHICHTE DER MEDIKAMENTÖSEN THERAPIE UND PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

3.1 Antacida

3.1.1 Geschichtliche Aspekte

Ocker, Natron und Heilerden waren bereits ägyptischen Rezepten zufolge

Bestandteile der Arzneimittel gegen Magenbeschwerden. Die Siegelerde (Terra

sigillata) war zu griechisch-römischer Zeit bei Magenerkrankungen sehr beliebt.

So empfahl Dioskurides (1. Jahrhundert n. Chr.) bei Magenbeschwerden die

Siegelerde aufgrund ihrer adstringierenden Eigenschaften. Ebenso indizierte er

bei Magenbeschwerden auch „Alaun“ (Alumen). Pilinius (1. Jahrhundert n. Chr.)

verwendete bei Magenerkrankungen gepulverte Korallen, welche Calciumcarbonat

(CaCO3) enthalten. Des Weiteren setzte Pilinius „Indigo“, die als Farbstofflieferant

bekannte Pflanze, die nach Gärprozessen bei Ulcera zur Anwendung kam, ein. Im

Mittelalter und der frühen Neuzeit wurde bei Magenerkrankungen neben der

beliebten Siegelerde auch der „armenische Bolus“, die Tonheilerde, gegeben.

Auch Alabaster, Bernstein und Natron fanden zu dieser Zeit Anwendung. [3] Auch

der ruhmreiche arabische Arzt Abu Ali Al-Husain Ibn Abdullah Ibn Sina, genannt

Avicenna (um 980-1037 n. Chr.) empfahl zu seiner Zeit bei dyspeptischen

Beschwerden leichtverdauliche Nahrungsmittel oder auch Kuhmilch, da diese die

Magensäure in geringem Ausmaß abpuffern kann. Adolf Kussmaul (1822-1902)

empfahl bei Magenbeschwerden erstmals Wismut, was aber relativ häufig zu

Nebenwirkungen führte. [6] Mineralische Antacida wurden im 17. und 18.

Jahrhundert vor allem aus dem Tierreich vertreten. So wurden Calcium-

carbonat(CaCO3)-enthaltende Krebsaugen, Perlmutt und gebranntes Hirschhorn,

welches Ammoniumcarbonat-haltig ([NH4]2CO3) ist, als Heilmittel eingesetzt. Die

Paracelsisten verwendeten erstmals verschiedene Metalle als therapeutisches

Heilmittel, unter anderem feingepulvertes Eisen, Blei und Zinn. Erst im 17.

Jahrhundert erkannte Johann Baptist van Helmont, dass ein Überfluss an

Magensäure ein unangenehmes Gefühl und Krankheit auslösen kann. Seit der

frühen Wende zum 20. Jahrhundert zeigte die Anwendung der mineralischen

36

Antacida einen stetigen Fortschritt. Nach Anregung von Kohlschütter wurden

aluminiumhaltige Antacida eingesetzt. So wurde von der Firma Wander aus Bern

„Alucol®“ als erstes Präparat auf den Markt gebracht. Auch das von Carl

Hofstädter im Jahr 1842 beschriebene Antacidum „Hydrotalcit“, konnte sich 1972

nach der Synthese durch japanische Forscher als Arzneimittel etablieren. [3] Auch

aktuell ist „Hydrotalcit“, unter dem Marktnamen „Talcid®“ am Markt erhältlich. [36]

1915 setzten B. Sippy und R. Doll die Schonkost, angereichert mit Antazida und

neutralisierenden Inhalten, als Therapie des peptischen Ulkus ein. [6,12] 1960

wurde von der Firma Byk Gulden „Magaldrat“ veröffentlicht, und ist in Österreich,

Deutschland und der Schweiz derzeit unter verschiedenen Marktnamen (unter

anderem als „Riopan®“ oder „Marax®“) im Handel vertreten. [8]

3.1.2 Wirkstoffe

Alkalische Stoffe werden durch Natriumbikarbonat, Natriumalginat, Calcium-

carbonat und Magnesiumoxid vertreten, welche sofort wirksam sind. Aluminium-

salze enthalten Aluminiumhydroxid (Al(OH)3) oder Aluminiumphosphat.

Magnesiumsalze sind z.B. Magnesiumtrisilicat und Magnesiumhydroxid

(Mg(OH)2). [33]

3.1.3 Wirkung

Die meisten Antacida enthalten Mg(OH)2 und/oder Al(OH)3. [45] Antacida sollten

generell in Form einer Suspension verabreicht werden, da dadurch eine bessere

neutralisierende Wirkung beobachtet werden kann als bei der Verabreichung von

Tabletten oder anderen Darreichungsformen. Sollten Tabletten verwendet werden,

sollten diese vor dem Schlucken gründlich zerkaut werden um den maximalen

Effekt zu erreichen. [1] Die therapeutische Bedeutung der Antacida ist in den

letzten Jahren aufgrund neuer Prinzipien (PPI, H2RA) weitgehend zurück-

gegangen und hat an Bedeutung verloren, da die für eine zum Ziel führende

Therapie erforderlichen Antacidamengen inakzeptabel hoch sind und ein hohes

Nebenwirkungsrisiko beinhalten. [8,46,51] Die Indikation ist bei Sodbrennen oder

säurebedingten Krankheiten während der Schwangerschaft gegeben. [8] Das

Wirkprinzip beruht auf der Verminderung der Aggressivität der Magensäure durch

direkte Neutralisierung, indem die Protonenkonzentration des Magensafts durch

37

orale Gabe von basischen, anorganischen Wirkstoffen herabgesetzt wird. [46]

Dadurch wird auch indirekt die Aktivierung von Pepsinogen zu Pepsin unterdrückt.

[29] Darüber hinaus wirkt der Aluminium-Komplex auch zusätzlich mukosa-

protektiv. [36] Pro Dosiseinheit schwankt die neutralisierende Kapazität der

Antacida zwischen 10-30mmol HCl. Die Parietalzellen produzieren pro einge-

nommene Mahlzeit für mindestens 3 Stunden ca. 45mmol HCl pro Stunde.

Deshalb sind pro Mahlzeit 6-8 Dosiseinheiten zur Neutralisation der gebildeten

HCl erforderlich. [51] Um eine optimale Wirkung der Antacida zu erreichen, sollten

diese zwei bis drei Stunden post prandial eingenommen werden, da sich die

Wirkdauer um bis zu vier Stunden verlängert. Auf nüchternen Magen würden sie

nach bereits 30 Minuten entleert werden. [45,46,57] Die Wirkdauer eines

Antacidums hängt vom eingesetzten Präparat und der Verweildauer im Magen ab.

[45] Generell können Antacida den pH-Wert des Urins um die Einheit 1 erhöhen.

[1] Ausgeschieden werden die Aluminium- und Magnesiumsalze mit dem Stuhl.

[51]

3.1.4 Nebenwirkungen

CaCO3 und NaHCO3 neutralisieren sehr schnell und effektiv H+, aber durch die

schnelle Senkung der Protonenkonzentration wird gasförmiges CO2 frei und dem

Körper eine große Menge Na+ zugeführt. Aus diesem Grund ist NaHCO3 bei

Hochdruckpatienten, Patienten mit Herzinsuffizienz oder mit Ödemen kontra-

indiziert. Die Bikarbonat- und Carbonat-enthaltenden Antacida können Neben-

wirkungen wie Regurgitation, Übelkeit und/oder Flatulenzen auslösen. Die dabei

entstehende Gasmenge ist der größte Störfaktor bei Patienten mit der Einnahme

von NaHCO3. [1,46] Mg(OH)2-enthaltende Antacida beschleunigen die Magen-

Darm-Passage und zeigen als Hauptnebenwirkung Diarrhöen. Al(OH)3-ent-

haltende Antacida wirken auf die glatte Muskulatur des Magens relaxierend, ver-

zögern so die Magenentleerung und verursachen häufig Obstipationen. [8,45,51]

Die Kombination der beiden Hydroxide findet sich in „Magaldrat“ und „Hydrotalcit“

und hat sich als optimal erwiesen, da sich die gegensätzlichen Nebenwirkungen

aufheben und eine normale Verdauungsfunktion aufrecht erhalten werden kann.

[8,29,33] Aluminiumhaltige Antacida können durch Ausschleusung von Phosphat

zur Osteomalazie führen. [1,36] Wenn im Serum der Aluminiumspiegel langfristig

40ng/ml übersteigt, können sie auch durch die Ablagerung von Aluminium im

38

Gehirn zu Encephalopathien, und durch Ablagerung im Knochen zu Osteoporose

führen. [51] Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten diese Präparate

nicht verwenden, da diese zu Magnesium- und Aluminiumakkumulationen (mit

Intoxikationsgefahr) führen können. [36] Bei calciumhaltigen Antacida besteht die

Gefahr einer reaktiven Hypersekretion aufgrund der direkt stimulierenden Wirkung

der Calcium-Ionen auf die Belegzellen. Außerdem sollten sie wegen weiterer

Nebenwirkungen, wie der entstehenden Alkalose, der Hyperkalzämie und der

Nephrokalzinose nicht angewendet werden. [33,51]

3.1.5 Arzneimittelinteraktionen

Des Weiteren ist bei gleichzeitiger Einnahme von Antacida mit anderen Pharmaka

Vorsicht geboten, da das Interaktionspotenzial der Antacida sehr groß ist. Durch

die Alkalisierung des Magensafts und durch Bindung unlöslicher Komplexe

können z.B. die Resorption von Ovulationshemmern, Allopurinol, Phenytoin,

Atenolol, Propanolol, Thyroxin, Tetrazyklinen, Benzodiazepinen oder Herz-

glykosiden vermindert oder gehemmt werden. Die Bioverfügbarkeit von Levodopa

und Metoprolol werden wiederrum durch Antacida verbessert. Die Einnahme

anderer Medikamente muss aus diesen Gründen mindestens zwei Stunden vor

oder nach der Applikation der Antacida erfolgen. [33,51]

39

3.2 Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (H2RA)

3.2.1 Allgemeine geschichtliche Aspekte

Die Entdeckung und Einführung der Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (H2RA)

des Pharmakologen Sir James Whyte Black war für die Ulkustherapie ein großer

therapeutischer Fortschritt. Zu diesen Erkenntnissen kam Black zusammen mit

dem Pharmakologen Michael Parsons, den Chemikern John Emmet und Graham

Durant und dem stellvertretenden Forschungsleiter William Duncan und C.R.

Ganelli, welche sie 1972 in „Nature“ unter dem Titel „Definition and Antagonism of

H2-Receptors“ veröffentlichten. [3]

3.2.2 Allgemeine pharmakologische Eigenschaften

H2RA unterdrücken die durch Histamin, Gastrin oder Acetylcholin hervorgerufene

Salzsäure- und Pepsinsekretion besonders effektiv. Auch beim Zollinger-Ellison-

Syndrom (Überproduktion von Gastrin) zeigen die H2RA eine gute Wirksamkeit.

[8,46,51] Gegenüber den PPI weisen H2RA einen schnelleren Wirkungseintritt auf

und können somit bei akuter Symptomatik eingesetzt werden. Sie beschleunigen

die Heilung von gastralen und duodenalen Ulcera und wirken sich positiv auf die

Linderung der damit verbundenen Beschwerden aus. Außerdem sind sie bei Fort-

setzung der Einnahme als Rezidivprophylaxe des Magen- und Duodenalulkus ge-

eignet. [8] Die Heilungsrate der Ulcera liegt unter H2RA-Therapie bei ca. 88% in 8

Wochen. [4] H2RA inhibieren in erster Linie die basale Säuresekretion, was die

effiziente blockierende Wirkung der nächtlichen Säuresekretion erklärt. Nach der

oralen Aufnahme werden sie schnell absorbiert und zeigen nach 1-3 Stunden die

höchste Serumkonzentration. Es stehen außerdem Präparate zur intramuskulären

und intravenösen Injektion zur Verfügung (ausgenommen Famotidin). Sehr schnell

wird der therapeutische Bereich bei i.v.-Gabe erreicht. [1,29] Aufgrund der Säure-

sekretionshemmung kann die Resorption anderer Arzneimittel beeinflusst werden,

weshalb ein Einnahmeabstand von zwei Stunden empfohlen wird, um dieses

Problem zu umgehen. [8] Die therapeutische Bedeutung der H2RA hat letztendlich

durch die Einführung der PPI abgenommen. Die Nebenwirkungen sind generell

gering und zeigen bei der Verwendung von Cimetidin die stärkste Ausprägung.

[46] Innerhalb weniger Tage entwickelt sich bei der Einnahme von H2RA eine

40

Toleranz. [51] Kleine Mengen (10-35%) dieses Wirkstoffes unterliegen dem

Metabolismus in der Leber. Ausgeschieden werden die H2RA durch die Nieren.

Bei erniedrigter Kreatinin-Clearance ist es wichtig, die verabreichte Dosis zu

reduzieren und anzupassen. Des Weiteren können die H2RA die Plazenta

passieren und werden mit der Muttermilch ausgeschieden. Obwohl es keine

teratogenen Risiken mit sich bringt, ist während der Schwangerschaft trotzdem

Vorsicht geboten. [1]

3.2.3 Cimetidin

3.2.3.1 Geschichtliche Aspekte

1974 wurde Cimetidin zur Zulassung freigegeben. Zuvor wurden nach klinischer

Prüfung von „Metiamid®“ zwei Fälle von Agranulozytose beobachtet. 1976

schließlich wurde „Tagamet®“ in Großbritannien und 1977 in den USA und

anderen Ländern zugelassen. Da mit diesem Medikament zum ersten Mal ein

nebenwirkungsarmer und wirksamer Hemmstoff der histamin- und gastrin-

induzierten Säuresekretion zur Verfügung stand, erreichte „Tagamet®“ die

Führungsposition auf der Liste der weltweit am häufigsten eingesetzten

Medikamente. Es kam zu einer deutlichen Abnahme der chirurgischen Eingriffe

und auch der Krankenhausaufenthaltsdauer von Ulkuspatienten. [3] In den

1970er-Jahren wurden in Ländern wie den USA, den Niederlanden, Italien und

Schweden ca. 1% der jährlichen Gesundheitskosten für die Ulkuskrankheit

verwendet. Mit Einführung der H2RA konnte eine Senkung der Kosten um ca.

30% erreicht werden. Zur Kostenreduktion hat auch die Langzeittherapie mit der

halben therapeutischen Dosis der H2RA geführt, da die Ulkusrezidive um 90%

(laut Ruder-Studie), und die Ulkuskomplikationen um 80% (laut Armstrong et al.

1994) reduziert werden konnte. [21] Derzeit sind in Österreich „Cimetag®“

(GlaxoSmithKline Pharma), „Neutromed®“ (Wabosan Arzneimittel), „Ulcostad®“

(Stada Arzneimittel) und andere Generika im Handel erhältlich.

3.2.3.2 Allgemeine pharmakologische Eigenschaften

Cimetidin wird als Einzeldosis nach dem Abendessen eingenommen. Die

empfohlene Dosis ist 1 x 800mg p.o. oder 2 x 200mg i.v., welches langsam

verabreicht werden muss. [43] Die Wirkdauer bei i.v.-Gabe beträgt 4-5 Stunden.

[1]

41

3.2.3.3 Nebenwirkungen

Die Langzeitanwendung von Cimetidin in hohen Dosen führt zu einer Abnahme

der Bindung von Testosteron an den Androgenrezeptor und blockiert in der Leber

das CYP, welches Östradiol hydroxyliert. Dies kann zu Galaktorrhoe, Gynäko-

mastie, Libidoverlust, reduzierter Spermienanzahl und Impotenz führen. [1,29]

Ebenso kann es durch Blockade des Cytochrom-P450-Enzyms zu einer Störung

der Biotransformation bei einer großen Anzahl von Wirkstoffen kommen. [46] Zu

diesen zählen unter anderem orale Antikoagulantien und trizyklische Anti-

depressiva (TZA). [29] Allergische Reaktionen, Müdigkeit, Haarausfall, Muskel-

schmerzen, Bewusstseinsstörungen, Schwindel, Diarrhoe, Serum-Kreatinin-

Anhebung und/oder Transaminasen-Erhöhungen sind weitere dokumentierte

Nebenwirkungen. Die i.v.-Verabreichung von Cimetidin kann zu Blutdruckabfall,

Bradykardie und/oder einem Exanthem führen. [43] Aufgrund der zahlreichen und

erheblichen Nebenwirkungen werden andere H2RA bevorzugt.

3.2.3 Ranitidin


Die Firma Glaxo, mit B.J. Price, John W. Clitherow und John W. Bradshaw,

entdeckte die Substanz „AH 19065“, welche unter dem Namen „Ranitidin“ im Jahr

1981 auf den Markt kam. „Zantic®“ wurde in Deutschland 1982 zugelassen und

ist heute noch in Deutschland und der Schweiz unter gleichem Namen im Handel

erhältlich. [3,8] Außerdem ist Ranitidin unter dem Namen „Sostril®“ in

Deutschland verfügbar. [43] In Österreich ist „Ranitidin“ derzeit unter dem Namen

„Zantac®“ am Markt vertreten. [8]


Ranitidin ist in der Unterdrückung der Säuresekretion 4-10mal wirksamer als

Cimetidin. Therapeutische Studien aus dem Jahr 1982 zeigten, dass zweimal

täglich verabreichte Dosen von 150mg Ranitidin eine effektive Alternative zu

täglich verabreichten 1000mg (250mg, 4mal täglich) Cimetidin ist. Außerdem

reduziert Ranitidin, als abendliche 150mg Einzeldosis, die Inzidenz des

Ulkusrezidivs. [47] Zur Therapie der gastroduodenalen Ulkuskrankheit wird

Ranitidin als abendliche Einzeldosis nach dem Abendessen eingenommen. Die

empfohlene Dosis ist 1 x 300mg p.o. oder bei stationären Patienten 2-4 x 50mg

42

i.v. als langsam verabreichte Infusion. [43] Die Wirkdauer bei i.v.-Gabe beträgt 6-8

Stunden. [1]


Ranitidin wird in der Regel gut vertragen. Die Inzidenz von Nebenwirkungen ist

kleiner als 2%. Kopfschmerz, Müdigkeit, Schwindel und leichte gastrointestinale

Beschwerden wie Diarrhöen, Obstipationen oder Übelkeit sind die häufigsten

Nebenwirkungen, führen aber selten zu einem Behandlungsabbruch und bessern

sich meist ohne Unterbrechung der laufenden Behandlung. [8,48] Auch Ranitidin

interagiert wie Cimetidin mit den CYP in der Leber, aber nur mit einer Affinität von

10% von dem Wert, den Cimetidin aufzeigt. [48]

3.2.4 Famotidin, Nizatidin und Roxatidin


Die Firma Frosst Pharma stellte 1985 den dritten H2RA „Famotidin“ unter dem

Marktnamen „Pepdul®“ vor und ist in Deutschland unter gleichem Namen immer

noch zum Verkauf zugelassen. In Österreich wird „Famotidin“ unter dem Handels-

namen „Ulcusan®“ verkauft. In der Schweiz jedoch ist „Famotidin“ nicht erhältlich.

[3,8] In Großbritannien wurde 1987 von der Firma Glaxo „Nizatidin“ unter dem

Produktnamen „Axit®“ eingeführt. In Deutschland waren seit dem Jahr 1989 die

Präparate „Nizax®“ und „Gastrax®“ im Handel verfügbar. Bei dem Prodrug

„Roxatidinacetat“ muss der Acetatrest erst abgespalten werden. 1979 wurde diese

Substanz in Japan von K. Shibita, T. Haxa, N. Yamakoshi und S. Kuruta entwickelt

und 1986 als „Altat®“ eingeführt. In Deutschland wurde 1989 „Roxit®“ auf den

Markt gebracht. [3]


Famotidin ist ein hochselektiver H2-Rezepetorantagonist und ist bezüglich der

Säuresekretionshemmung 20 bis 50 Mal wirksamer als Cimetidin, und 8 Mal

wirksamer als Ranitidin. Placebo-kontrollierte Studien zeigten, dass Famotidin in

der Behandlung von duodenalen und gastralen Ulcera sehr effektiv wirkt. So

wirken zweimal täglich verabreichte Dosen von 20mg oder eine abendliche Dosis

von 40mg Famotidin, gemessen an Heilungsraten und Symptomlinderungen,

ähnlich oder besser im Vergleich zu täglich verabreichten 800mg Cimetidin oder

300mg Ranitidin. [49] Bei i.v.-Verabreichung von Famotidin wirkt dieses 10-12

43

Stunden. Famotidin und Nizatidin sind in Bezug auf die Interaktionen mit den CYP

in der Leber sicherer als Cimetidin und Ranitidin und zeigen keine signifikanten

Arzneimittelinteraktionen. [1]


Die Inzidenz der Nebenwirkungen von Famotidin scheinen ähnlich der berichteten

Nebenwirkungen von Cimetidin und Ranitidin zu sein. Im Gegensatz zu Ranitidin

verursacht Famotidin aber keine antiandrogenen Nebenwirkungen und beeinflusst

den hepatischen Metabolismus nur unwesentlich. [50]

3.3 Protonenpumpenhemmer

3.3.1 Geschichtliche Aspekte

Der Durchbruch in der Behandlung der Magenulcera gelang mit der Entdeckung

und Einführung der PPI. [6] PPI gelten heute als „State of the art“ in der

Ulkustherapie. G. Sachs, T. Berglindh und J. Cupoletti waren maßgeblich an

deren Entwicklung beteiligt. „Timoprazol“, die erste entwickelte Substanz aus dem

Jahr 1975, konnte in klinischen Prüfungen nicht überzeugen. So folgte im Jahr

1981 „Omeprazol“. [3,7] Diese Substanz wurde 1979 von U. Junggren, S.E.

Sjöstrand, P. Berntsson, A. Brändström und L. Olbe in der Firma Astra Hässle in

Göteborg entwickelt. [46] PPI führten zu einer Senkung der Säureproduktion von

80-90%, während die H2-Rezeptorantagonisten die Säureproduktion um 40-50%

reduzierten. 1989 wurde in einer großen Studie nachgewiesen, dass die PPI den

H2-Rezeptorantagonisten in der Ulkustherapie vorzuziehen sind, da „Omeprazol“

größere Heilungserfolge aufweisen konnte als „Ranitidin“. [3] Heute ist

„Omeprazol“ in Österreich unter dem Produktnamen „Losec®“, in Deutschland

und der Schweiz unter dem Namen „Antra®“ erhältlich. „Lansoprazol“, eine

japanische Entwicklung, zählt zu den Prodrugs, und wurde von der Firma Takeda

in Deutschland als „Agopton®“ auf den Markt gebracht, und ist auch unter

gleichem Namen in Österreich und der Schweiz im Handel vertreten. Die Firma

Byk Gulden (2007 an die dänische Nycomed-Gruppe verkauft) mit Sitz in

Konstanz begann in Zusammenarbeit mit G. Sachs unter der Leitung von B. Kohl

mit der Synthese von „Benzimidazolen“. 1981 wurden bereits erste Vorläufer

patentiert. Der Durchbruch gelang 1993 mit der Substanz „BY 1023“. Nach

44

klinischen Studien und der Zulassung wurde 1994 Pantoprazol als „Pantozol®“

auf den Markt gebracht, und ist derzeit in Deutschland und der Schweiz unter

gleichem Handelsnamen weiterhin erhältlich. In Österreich wird „Pantoprazol“

unter dem Namen „Pantoloc®“ (und andere) am Markt vertrieben. [3,8]

„Esomeprazol“, das S-Isomer von „Omeprazol“, wurde als „Nexium®“ von der

Firma Astra in Deutschland, Österreich und der Schweiz auf den Markt gebracht

und ist aktuell im Handel erhältlich. [8, 29] „Rabeprazol“, auch ein Wirkstoff der

PPI, wird unter dem Marktnamen „Pariet®“ verkauft.

3.3.2 Wirkung

Die hochpotenten PPI hemmen die H+/K+-ATPase in den Parietalzellen irre-

versibel. [1,8,36] Bei allen Wirkstoffen handelt es sich um lipophile schwache

Basen. [51] Die orale Verabreichung der PPI ist die am häufigsten gebräuchliche

Methode, obwohl einige Präparate zur Injektion zur Verfügung stehen (Esome-

prazol, Pantoprazol, Lansoprazol). So kann die einmalige Gabe von 80mg

Pantoprazol i.v. die Säureproduktion innerhalb einer Stunde zu 80-90% inhibieren.

Diese Wirkung hält bis zu 21 Stunden an. Um zu verhindern, dass die Magen-

säure die PPI degeneriert, gibt es unterschiedliche orale Darreichungsformen mit

verschiedenen Rezepturen, damit der Wirkstoff erst im Dünndarm freigesetzt wird:

- Magensaftresistente Pharmaka mit Gelatine-Kapseln (Omeprazol,

Esomeprazol, Lansoprazol)

- Magensaftresistente Granula, welche in Form von Puder zur Suspension

appliziert werden (Lansoprazol)

- Magensaftresistente Tabletten (Pantoprazol, Rabeprazol, Omeprazol)

[1,51]

Idealerweise werden die PPI 30 Minuten vor dem Frühstück t eingenommen. Sie

werden im Dünndarm sehr schnell absorbiert, an Proteine gebunden und um-

fassend mit relativ kurzer HWZ durch hepatische CYP (besonders CYP2C19 und

CYP3A4) metabolisiert. CYP2C19 wird polymorph exprimiert. [1,7,54,56] Es

wurden bereits mehrere Varianten von CYP2C19 bestimmt. So besitzen Asiaten

im Gegensatz zur weißen und afroamerikanischen Rasse den CYP2C19-Genotyp,

der mit einem langsameren Metabolismus der PPI einhergeht. Aufgrund dieser

Tatsache lässt sich schließen, weshalb die asiatische Rasse eine gesteigerte

Wirksamkeit und/oder Toxizität aufweisen kann.

45

Über den systemischen Kreislauf werden sie durch Diffusion über die basolaterale

Membran in die Parietalzellen, und anschließend in die Canaliculi transportiert, wo

sich der Wirkstoff im sauren Milieu als schwache Base stark anhäuft. [1,29,51]

Dort wird es von Protonen-katalysierenden Formationen zum tetrazyklischen

Sulfonamid aktiviert, um zu verhindern, dass es nicht durch die Canaliculi

zurückdiffundiert. Die aktivierte Form bindet kovalent an die Sulfhydrylgruppe der

Cysteine in der H+/K+-ATPase und inaktiviert die Pumpmoleküle irreversibel. [1]

Allein die erneute Synthese des Enzyms kann zu einer Normalisierung der

Säuresekretion führen, weshalb die Wirkung einer einmalig verabreichten Dosis 1-

2 Tage anhält. [51] PPI sind daher nur für eine längerfristige, konsequent durch-

geführte Therapie geeignet. [8] Da nicht alle Pumpen oder alle Parietalzellen zur

gleichen Zeit aktiv sind, benötigt man verschiedene Dosierungen der PPI zur

maximal gewünschten Säuresuppression. Mit der maximalen Wirkung ist nach

täglicher Applikation nach 3-4 Tagen zu rechnen. [1,29,51] Chronisch-renale

Krankheiten führen zu keiner Anhäufung bei einmal-täglich verabreichten PPI.

Lebererkrankungen reduzieren den hepatischen Abbau von Omeprazol und

Lansoprazol. Eine Dosisreduktion wird für beide Wirkstoffe empfohlen. [1]

PPI sind eine wichtige Komponente in der Therapie der H.pylori-Eradikations-

therapie. [29] Bei einer H.pylori-Infektion sollte der pH-Wert bei > 5,5 gehalten

werden, da die verabreichten Antibiotika zur Eradikation in diesem pH-Bereich ihre

optimale Wirkung entfalten können. [52] Weiters werden sie zur Therapie der

chron. Gastritis, der Refluxösophagitis und des Zollinger-Ellison-Syndroms ein-

gesetzt. [29,51] PPI führen zu einer schnelleren Ulkusheilung als H2RA. [4] Die

Heilungsrate durch verabreichte PPI liegt bei über 90% nach 4 Wochen. H2RA im

Vergleich dazu, zeigen nach 4 Wochen eine Heilungsrate von 70%. [52]

Pantoprazol (1x40mg täglich) und Omeprazol (1x20mg täglich) sind bezüglich des

kurzfristigen (< oder gleich 8 Wochen) therapeutischen Einsatzes bei der akuten

Ulkuskrankheit gleichermaßen wirksam. [53]

3.3.3 Nebenwirkungen

Die Einnahme von PPI kann die Symptome des Magenkarzinoms demaskieren.

[29] Nur selten zeigen sich Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen mit

1-2% beinhalten Übelkeit, Abdominalschmerzen, Obstipation, Flatulenzen und

Diarrhöen. [1,29,46,53] Außerdem wurde über Schwindel, Somnolenz, Verwirrt-

46

heit, Impotenz, Gynäkomastie, reversible Seh-, Hör- und Geschmacksstörungen

und Schmerzen in Muskeln und Gelenken berichtet. Bei i.v.-Applikation sind die

geschilderten Symptome der Sinneswahrnehmung häufiger als bei oraler

Applikation ausgeprägt. Eine Hypergastrinämie mit Hyperplasie der ECL-Zellen ist

auch häufig bei hohen Dosen Omeprazol zu beobachten. PPI sollten bei Patienten

mit Erkrankungen der Leber, bei schwangeren oder stillenden Frauen mit Vorsicht

eingenommen werden. [1,29,46,51] Chronische PPI-Einnahme (>1 Jahr) ist mit

einem erhöhten Risiko von Knochenfrakturen, ohne adäquatem Trauma asso-

ziiert, da der H+-Mangel im Magensaft die Ca2+-Resorption einschränkt. Des

Weiteren kann eine erhöhte Anfälligkeit zu bestimmten Infektionen (z.B. noso-

komiale Pneumonie) beobachtet werden. [1,51]

3.3.4 Arzneimittelinteraktionen

Bei Kindern unter 2 Jahren sind PPI kontraindiziert. [51] Da die PPI, wie

beschrieben, durch hepatische CYP metabolisiert werden, kann es zu Störungen

der Biotransformation anderer Wirkstoffe kommen, die auf gleiche Weise

abgebaut werden. Es wurde beobachtet, dass PPI mit Warfarin (Vit-K-Antagonist

zur Antikoagulation) interagieren (Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Rabe-

prazol). Auch mit Diazepam (Benzodiazepin) (Esomeprazol, Omeprazol) und

Cyclosporinen (Omeprazol, Rabeprazol) werden Interaktionen beschrieben. [1]

Die Resorption und Bioverfügbarkeit einiger Antimykotika (z.B. Itraconazol), Vit-B12

und Eisen (Fe2+) kann durch PPI reduziert werden. [51]

Unter allen PPI hemmt nur Omeprazol das Enzym CYP2C19 (abnehmende

Elimination von Phenytoin und anderen Medikamenten) und induziert die Ex-

pression von CYP1A2. Diese Expression führt zu einem Anstieg des Abbaus von

z.B. Imipramin (TZA), anderen antipsychotischen Medikamenten und Theophyllin.

[1] Johanniskrautextrakte und auch Rifampicin können zu einer Verringerung der

Bioverfügbarkeit von PPI führen, und den Abbau beschleunigen. [51] Wichtig ist

auch, dass PPI nicht mit H2RA kombiniert werden dürfen, da H2RA die H+-

Konzentration im kanalikulären System der Parietalzellen reduzieren und dadurch

die H+-abhängige Aktivierung der PPI herabgesetzt wird. [51]

Es gibt Hinweise dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von PPI mit Clopidogrel

zu Interaktionen führen kann. [1] Clopidogrel wird in Kombination mit Aspirin in der

Therapie des akuten Koronarsyndroms als „State of the art“ angesehen, da es das

47

Risiko erneuter Ischämien reduziert. [54] Andere Indikationen sind z.B. bei

frischem Schlaganfall oder bei Patienten mit koronaren Stents gegeben. [55]

Studien liefern Hinweise, dass es sich dabei um keinen einheitlichen Gruppen-

effekt der PPI handelt, sondern dass das CYP-450-Isoenzym CYP2C19 und

dessen Bedeutung in deren Stoffwechselwegen dabei eine wichtige Rolle spielt.

So wird das Prodrug Clopidogrel über CYP2C19 zu dessen wirksamen Meta-

boliten, einem Thiolderivat, aktiviert. Ältere Studien berichteten über signifikante

Einschränkungen der Hemmung der Blutplättchenaggregation bei der Kombination

beider Wirkstoffe. Pantoprazol spielt dabei eine untergeordnete Rolle, da die

gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit Clopidogrel gastrointestinale

Blutungen reduziert, ohne dabei das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse zu er-

höhen. [1,53,54,56] In dem 90-tägigen Behandlungszeitraum einer kanadischen

Studie aus dem Jahr 2009 waren andere eingesetzte PPI (Omeprazol, Lanso-

prazol, Rabeprazol) mit einem Anstieg des Risikos einen Myokardinfarkt zu er-

leiden mit 27% assoziiert. Diese Untersuchungen waren für die „United States

Food and Drug Administration“ und die „European Medicines Agency“ noch im

gleichen Jahr der Anlass, von der Kombination Clopidogrel und PPI (besonders

Omeprazol) abzuraten. [54] Bei Patienten die aber auf die gleichzeitige Gabe von

PPI und Clopidogrel angewiesen sind, sollten PPI verwendet werden, bei denen

die Wahrscheinlichkeit einer Inhibition von CYP2C19 niedriger ist (Pantoprazol).

[54,56] Eine aktualisierende Literaturrecherche zur Beurteilung klinischer Studien

der Jahre 2011 und 2012 über beschriebene Interaktionen zwischen PPI und

Clopidogrel erschien im Jahr 2013. Diese ergab, dass bei der Mehrheit dieser

durchgeführten Studien keine signifikanten Interaktionen hervorgerufen wurden.

Zwei in dieser Literaturrecherche enthaltende Reviews berichten sogar davon,

dass keine signifikanten Unterschiede bei der Anwendung von Clopidogrel und

individuellen PPI beobachtet werden konnte. Insgesamt können Kliniker den

Patienten also versichern, dass die Kombinationstherapie bei Patienten mit hohem

Risiko für gastrointestinale Blutungen ungefährlich ist. Die parallele Therapie der

PPI sollte dennoch vorsichtshalber abgebrochen werden, wenn die Indikation

klinisch nicht gerechtfertigt ist. [55]

48

3.4 Schleimhautschützende Mittel Einen neuen Aspekt in der Behandlung der Ulkuskrankheit brachte André Robert

ein, der das Prinzip der Zytoprotektion erarbeitete. Zytoprotektive Medikamente,

wie Sucralfat, Misoprostol oder Wismut haben oft auch eine antisekretorische

Komponente. Doch wurden auch diese Medikamente zur Behandlung der Ulkus-

krankheit durch die Entwicklung und Einführung der PPI verdrängt. [17]

3.4.1 Sucralfat


Das basische und schwer lösliche Aluminiumsalz eines Saccharoseschwefel-

säureesters, Sucralfat, ist eine japanische Entdeckung, deren Synthese von M.

Nametaka 1967 veröffentlicht wurde. Die Firma Chugai in Japan brachte 1979 den

Stoff unter dem Namen „Ulcermin®“ auf den Markt. 1981 wurde in Deutschland

das Präparat „Ulcogant®“ von der Firma Merck/Lipha in den Handel eingeführt

und ist heute noch in Deutschland, Österreich und der Schweiz zum Verkauf zu-

gelassen. [3,8]


Sucralfat wirkt nur im sauren pH mukosaprotektiv, da Aluminium nur in Gegenwart

von Säure freigesetzt wird. [1,29] Die übliche Dosis beträgt 4x1g täglich und sollte

eine Stunde vor den Mahlzeiten eingenommen werden. [1,36,46] Diese Substanz

bildet auf Schleimhautdefekten einen oberflächlichen, unlöslichen, schützenden

Film, der neutralisierend wirkt und die Schleimhaut vor Salzsäure, Pepsinogen und

Gallensäure schützen soll. Besonders am Ulkusgrund geht Sucralfat mit

basischen Proteinen eine Komplexverbindung ein. [4,36,46] Ca. 30% von

Sucralfat kann 3 Stunden nach oraler Applikation im Magen immer noch nach-

gewiesen werden. [29] Doch durch den viskösen Schleimhautfilm kann die

Absorption anderer Medikamente (z.B. Phenytoin, Theophyllin, Digoxin, Cimetidin,

Ketoconazol, Amtriptylin, Tetrazykline, Fluorchinolone) gehemmt werden.

Aufgrund dieser Tatsache sollte Sucralfat erst zwei Stunden nach der Einnahme

anderer Medikamente eingenommen werden. [1,29] Sucralfat besitzt auch eine

topische Wirkung auf die Magenschleimhaut, indem es die Sekretion von Prosta-

glandinen, Bikarbonat und Muzin stimuliert. Außerdem werden die Schleimhaut-

durchblutung und die Gefäßneubildung gesteigert. [4,29] Kontrollierte klinische

49

Studien zeigen, dass Sucralfat auf die Ulkusheilung einen beschleunigenden Ein-

fluss hat. [8] Die Heilungsrate von Sucralfat in der Ulkustherapie ist ähnlich der

von den H2RA und liegt bei ca. 88% in 8 Wochen. Die Verwendung von Sucralfat

bei säurebedingten Krankheiten ist in den letzten zurückgegangen. Eingesetzt

wird es noch zur Prophylaxe der Stressulcera und bei anderen Krankheiten mit

Schleimhautentzündungen und/oder Schleimhautulzerationen, wie z.B. bei Mund-

soor, bei Strahlentherapie-bedingter Proktitis oder solitären rektalen Ulzerationen.

[1]


Da Sucralfat nur in minimalen Dosen absorbiert wird, zeigt es ein exzellentes

Sicherheitsprofil, mit der Aluminium-induzierten Obstipation als häufigste Neben-

wirkung (2%). [1,4] Noch seltener zeigen sich Mundtrockenheit, Übelkeit,

Erbrechen und/oder Kopfschmerzen. [29]

3.4.2 Misoprostol


In den 1940er Jahren konnte der schwedische Physiologe Ulf Svante Hansson

von Euler (1905-1983) in der Prostatadrüse langkettige oxygenierte Fettsäuren

nachweisen. Niemand ahnte zu dieser Zeit, dass sich diese Fettsäuren als

wichtige Mediatorstoffe in allen Organen zeigen. Im Verlauf der nächsten Jahr-

zehnte wurden erst die vielfältigen pharmakologischen Wirkungen der Prosta-

glandine entdeckt. 1974 gelang es nachzuweisen, dass die Effekte der

Prostaglandin-E-Abkömmlinge eine Hemmung der basalen Säuresekretion und

auch aller Formen der Histamin- und Gastrin-induzierten Säuresekretion hervor-

rufen. Schon vor der Aufklärung der Arachidonsäurekaskade und die auf die

Prostaglandinbildung hemmenden Einflüsse von Acetylsalicylsäure und den NSAR

waren die ulcerogenen Wirkungen dieser Medikamente bekannt. Dass niedrige

Prostaglandin-Dosen eine Steigerung der Mucusproduktion und Erhöhung der

Bikarbonatsekretion bewirken, fand man 1980 heraus. Die schnelle Inaktivierung

der Prostaglandine durch die im Magen vorkommenden Dehydrogenasen stand

dem therapeutischen Einsatz noch im Weg. 1977 wurde von E.Z. Dajani und D.R.

Driskill „Misoprostol“ (Prostaglandin E1-Derivat) synthetisiert. 1985 erhielt

Misoprostol die Zulassung. Die Firma Boehringer aus Mannheim und Searle

50

Endopharm führten 1986 das Produkt unter dem Namen „Cytotec®“ ein. [3]

Dieses Präparat wird heute noch in der Schweiz unter gleichem Namen verkauft.

Im Januar 2006 wurde in Deutschland das Präparat von der Firma Pfizer vom

Markt genommen. Heute wird „Misoprostol“ in Deutschland als „Arthotec®“ ver-

kauft. In Österreich jedoch ist die Firma Pfizer (Pfizer Corporation Austria) immer

noch Zulassungsinhaber des Produktes „Cyprostol®“. Das Prostaglandin-

Analogon „Latanoprost®“, eingeführt 1997 von Pharmacia&Upjohn, zeigte ein

völlig neues Indikationsgebiet und konnte in Form von Augentropfen zur

Glaukombehandlung eingesetzt werden. Im Jahr 2001 folgte das Präparat

„Travoprost®“. [3]


Misoprostol ist das stabile Analogon von Prostaglandin E1. [29] Misoprostol wird

oral appliziert und ist zunächst selbst unwirksam, bis es in der Leber in die

wirksame Misoprostolsäure überführt wird. [51] Die Hauptwirkung von Misoprostol

ist der lokale Effekt an der Magenschleimhaut. Es wirkt direkt an den ECL-Zellen.

Dieser Effekt bewirkt, dass die basale und stimulierte Säuresekretion reduziert und

die Schleimhaut geschützt wird. Weiters stimuliert es die Schleimhautdurchblutung

und steigert die Sekretion von Muzin und Bikarbonat. [4,29,51] Die Misoprostol-

säure kann über EP3-Rezeptoren die H+/K+-ATPase in den Parietalzellen

hemmen. [51] Misoprostol wird bei der Anwendung von NSAR als Ulkus-

prophylaxe eingesetzt. [8] Eine Metaanalyse aus 33 randomisiert-kontrollierten

Studien zeigt, dass Misoprostol den H2RA und PPI in der Ulkusprophylaxe bei

chronischem NSAR-Gebrauch vorzuziehen ist, da eine Hochdosis-Therapie mit

Misoprostol (4 x 200µg täglich) die einzig wirksame prophylaktische Medikation

ist, die die Ulkuskomplikationen senkt. Die Gründe dafür sind, dass Misoprostol

die NSAR-bedingte Hemmung der Cyclooxygenase und den damit verbundenen

Abbau der Prostaglandine korrigiert und eine normale Physiologie des Magens

wiederherstellt. [1,4] Es zeigte sich bei Patienten mit chronischem NSAR-

Gebrauch und guter Einnahme-Compliance von hoch dosiertem Misoprostol, dass

93% der Patienten in 12 Wochen kein Ulkus entwickelten. Im Vergleich dazu

entwickelten bei PPI-Einnahme 82% der Patienten kein Ulkus. [4]

51


Therapeutisch kann Misoprostol aufgrund ausgeprägter Nebenwirkungen kaum

eingesetzt werden. Häufige Nebenwirkungen stellen schwere Diarrhöen mit und

ohne Abdominalschmerzen (30% der Fälle), Übelkeit und Erbrechen dar. Selten

kann es zu Menstruationsstörungen oder zu Kontraktionen des Uterus mit Wehen-

auslösung kommen, weshalb die Schwangerschaft eine absolute Kontraindikation

für Misoprostol darstellt. [1,4,46,51] Außerdem kann es zu einer Verschlimmerung

einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung führen und sollte somit bei diesem

Patientengut vermieden werden. [1]

3.5 Anticholinergika

3.5.1 Geschichtliche und allgemeine pharmakologische

Aspekte

In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts verwendeten Ärzte in der Therapie des

peptischen Ulkus den Extrakt „Belladonna“. Dieser Extrakt enthält das Alkaloid

Atropin, einen nicht-selektiven Muskarinantagonisten, welches die Sekretion der

Magensäure durch Unterdrückung der Wirkung von Acetylcholin kompetitiv

hemmt. Im Altertum und im Mittelalter verwendeten Frauen diesen Extrakt in Form

von Augentropfen als eine Art Kosmetikum, um durch die daraus resultierenden

großen Pupillen attraktiver zu wirken („bella donna“). Es kann auch aus weiteren

zahlreichen Solanaceen-Arten gewonnen werden. Vor allem aus der erwähnten

Atropa belladonna (der Tollkirsche), aus Datura stramonium (dem Stechapfel) und

aus Hyoscyamus niger (dem Bilsenkraut). In diesen Pflanzen kommt auch in ver-

schiedenen Mengen das chemisch verwandte und in mancher Weise ähnlich

wirkende Skopolamin (Hyoscin) vor. Da Atropin alle M-Rezeptor-Subtypen in

gleichem Maße hemmt, kommt es zu einer generellen Parasympatholyse. Auf-

grund der daraus resultierenden und teils erheblichen Nebenwirkungen, wie ver-

schwommener Sicht (Akkomodationsstörungen), Photophobie, Tachykardien,

Mundtrockenheit, trockene Haut durch Hemmung der Schweißbildung, Verlang-

samung der Magenentleerung, der Harnblasendysfunktion und der Gefahr der

Intoxikation, war Atropin nicht sonderlich beliebt. [6,12,13,33,46,57] So verordnete

auch der Weimarer Arzt Christoph Wilhelm Hufeland (1762-1836) bei Ulkusleiden

Belladonna und Kirschlorbeer zur Lösung der Eingeweidespasmen. Obwohl

52

Anticholinergika schon vor dem sicheren Wissen über die vagale Innervation der

Säuresektion zur Ulkustherapie eingesetzt wurden, wurden diese erst in den

1950iger und 1960iger Jahren genauer untersucht. Es konnten keine bedeutenden

Heilungserfolge mit Anticholinergika zur Ulkusbehandlung festgestellt werden, da

diese in der Mehrzahl nicht ausreichend selektiv wirkten. Daher wurden 1985 die

Präparate „Ambutoniumbromid“ (Praxiten SP®), „Fentoniumbromid“

(Ulcesinium®) und „Methantheliniumbromid“ (Vagantin®) vom Markt genommen.

1970 wurde „Pirenzepin“ als „Gastrozepin®“ eingeführt, nachdem eine Forscher-

gruppe der Firma Thomae aus Biberach den M1-Rezeptorsubtyp entdeckte.

„Pirenzepin“ ist eine hydrophile, trizyklische, atropin-ähnlich wirkende Substanz

und besitzt eine zehnfach höhere Affinität zum M1-Rezeptortyp als zu den anderen

Rezeptor-Subtypen. [3,46] Dieses Antimuskarinikum war zu Beginn der Ent-

deckung ein großer Fortschritt in der Behandlung der Magenulcera, allerdings

gelang aufgrund der kurz darauf eingeführten H2RA nicht der gewünschte thera-

peutische Durchbruch. [6] „Telenzepin“, auch ein M1-Rezeptorantagonist, wurde

wie „Pirenzepin“ zur Ulkusbehandlung eingesetzt. [1,58] Die M1-Rezeptor-

Antagonisten reduzieren die basale Säuresekretion um 40-50%. Allerdings zeigten

auch diese beiden Präparate signifikante anticholinerge Nebenwirkungen. [1]

Heute werden Anticholinergika in der Therapie des Ulcus ventriculi als obsolet

betrachtet und haben in diesem Indikationsgebiet somit ihre therapeutische

Bedeutung völlig verloren. [51] Angewendet wird Atropin unter anderem als

Antidot bei Intoxikation mit Cholinesterase-Hemmern vom Organophosphat-Typ

oder zur Unterdrückung muscarinartiger Nebenwirkungen bei der Therapie der

Myasthenia gravis. [46]

53

4 HELICOBACTER-PYLORI

Abbildung 1: Elektronenmikroskopisches Bild von Helicobacter pylori

(copyrighted: free use for any purpose) [http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d6/EMpylori.jpg]

Stand: 01. November 2013

4.1 Einleitung

Die Menschen infizierten sich vor ca. 58.000 Jahren mit H.pylori. [59] Andere

Quellen berichten davon, dass die Menschen bereits vor 100.000 Jahren H.pylori

akquirierten. Seinen Ursprung nahm es im Süden von Afrika, bei Mitgliedern der

San, einem der ältesten Völker der Welt und einem Stamm, bestehend aus Jägern

und Sammlern. Im Zuge der Völkerwanderung breitete sich H.pylori nach und

nach auf alle Kontinente der Erde aus. [60] H.pylori ist eine übertragbare

bakterielle Infektion der oberflächlichen Magenschleimhaut. Die Infektion resultiert

aus einem progressiv zugeführten Schaden von H.pylori auf die Magen-

schleimhaut mit eventueller Beeinträchtigung der Funktion des Magens. [61] In

den neunziger Jahren bestätigte sich die These der Infektion mit H.pylori als die

Hauptursache für die Entstehung der gastralen und duodenalen Ulcera durch

zahlreich bestätigte Studien. [3,62] Ebenso konnte zur gleichen Zeit der

54

Zusammenhang des Bakteriums mit der Entstehung des Magenkarzinoms asso-

ziiert werden. Das Risiko für die Entwicklung eines Magenkarzinoms war im Jahr

2000 laut dem Grazer Prof. Dr. Krejs bei bestehender H.pylori-Infektion durch-

schnittlich 6x höher. [63] Nach der aktuellen S3-Leitlinie der deutschen Gesell-

schaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) aus dem Jahr 2009

ist das Risiko ein distales Magenkarzinom zu entwickeln bei H.pylori-positiven

Patienten, im Gegensatz zu nicht-infizierten Personen, um den Faktor 2-3 erhöht,

und hängt von den Wirts-, Umwelt- und bakteriellen Virulenzfaktoren ab (s.u.). [73]

In Ländern wie Österreich entwickeln 1% der H.pylori-positiven Patienten während

ihrer Lebenszeit ein Magenkarzinom. Im Gegensatz dazu entwickelt nur einer aus

750 nicht-infizierten Personen ein Magenkarzinom. [63] Weltweit gesehen zählt

das Magenkarzinom zu den vierthäufigsten Malignomen und stellt die zweit-

häufigste karzinombedingte Todesursache dar. Vermutet wird, dass ca. 700.000

Menschen pro Jahr an einem Magenkarzinom versterben. Eine Analyse der WHO

(World Health Organization) zeigte, dass es in der EU, im Zeitraum zwischen 1970

und 2003, zu einer deutlichen Abnahme der Mortalität der Magenkarzinome kam.

[64] Ebenso ist gesichert, dass die H.pylori-Infektion die häufigste Ursache für die

Typ-B-Gastritis darstellt. [61,74] H.pylori wurde 1994 von der IARC (International

Agency for Research on Cancer) der WHO aufgrund durchgeführter Studien als

definitives Karzinogen der „Klasse 1“ eingestuft. [61,65,66,67] Malfertheiner et al.

berichteten im November 2012, dass H.pylori mit einem geringen Risiko für die

Entstehung kolorektaler Adenome und Kolonkarzinome assoziiert ist. [68] Das

MALT-Lymphom kann durch die kontinuierliche Infiltration von lympho-plasma-

zellulären Bestandteilen der Magenschleimhaut entstehen. Das mit einer H.pylori-

Infektion assoziierte MALT-Lymphom ist eine monoklonale Proliferation der

kanzerogenen B-Zellen, die in die Drüsen des Magens infiltriert sind. Das MALT-

Lymphom ist typischerweise niedrig maligne („low-grade“). Die H.pylori-

Eradikation kann in den meisten Fällen zu einer Remission des MALT-Lymphoms

führen, sollte diese früh genug durchgeführt werden. [61] Für die Praxis ist die

Infektion mit H.pylori ebenso von Bedeutung, da es einzelne Medikamente, wie L-

Thyroxin und L-Dopa in ihrer Bioverfügbarkeit negativ beeinflussen kann. [80]

55

4.2 Epidemiologie

H.pylori ist nach der Todesursachenstatistik für ca. 2% der Todesfälle in den

Ländern der westlichen Welt verantwortlich. [15] H.pylori verursacht mit 50% die

häufigste chronische bakterielle Infektion der Weltbevölkerung. Die Prävalenz

variiert abhängig von verschiedenen Faktoren und beträgt in Entwicklungsländern

mehr als 80%, und in entwickelten städtischen Regionen weniger als 40%. [62,66,

69,74,75,76] In einigen Industrieländern (unter anderem in Polen, Griechenland,

Japan) sind bis zu 80% der über 55 jährigen Menschen H.pylori-positiv. [15,21,44]

Bei australischen Ureinwohnern (1%) und im Nordosten von Malaysia (4%) finden

sich wiederum, mit unklarer Ursache, sehr niedrige Infektionsraten. [15,21] Im Jahr

2000 waren in Österreich in etwa 30% der Gesamtbevölkerung mit H.pylori

infiziert. [63] In einer österreichischen Studie aus Graz, von Prof. Dr. Krejs, wurden

im Zeitraum von Februar 2000 bis Februar 2001 242 Medizinstudenten (103

männlich, 139 weiblich, zwischen dem 21.-39. Lebensjahr, Durchschnittsalter: 26

Jahre) auf das Vorhandensein einer H.pylori-Infektion mit dem 13C-Harnstoff-

Atemtest untersucht. Von diesen 242 Medizinstudenten wurden 23 (10%) positiv

auf H.pylori getestet. 34 Versuchsteilnehmer, die über dyspeptische Beschwerden

klagten, wurden 4 (12%) positiv auf H.pylori untersucht. Unter den 208

asymptomatischen Medizinstudenten wurde bei 19 Teilnehmern (9%) eine

H.pylori-Infektion nachgewiesen. [70] Obwohl die meisten H.pylori-positiven

Personen lebenslang asymptomatisch bleiben, verursacht es in 100% der

infizierten Personen eine chron. aktive Gastritis. [66, 80] Die durchschnittliche

Inzidenz in Westeuropa beträgt 0,5-2% pro Jahr. [44] Die Akquirierung einer

H.pylori-Infektion erfolgt typischerweise in der Kindheit, meist vor dem 10. Lebens-

jahr. Kinder unter 10 Jahren aus sozial hochentwickelten Nationen akquirieren die

Infektion typischerweise mit einer Rate von 0-5% pro Jahr, während die Rate bei

Kindern in Entwicklungsländern bei 13-60% pro Jahr betragen kann. [71] Andere

Quellen hingegen berichten, dass die bevorzugte Altersgruppe bei den zwischen

11- und 16-jährigen Jugendlichen liegen soll. In dieser Altersgruppe wurde die

Prävalenz von H.pylori in Speichel und Stuhl in 55,9% bzw. 50% nachgewiesen.

[95] Es wird angenommen, dass die Prävalenz erwachsener Menschen auf die

Rate der Akquirierung während der Kindheit zurückzuführen ist, und ebenso von

den sozialen und ökonomischen Konditionen ihrer Familie während dieser

Zeitperiode abhängt. [61,74,76] In der westlichen Welt breitet sie sich vorwiegend

56

intrafamiliär aus. [15,66,67] Eine große Anzahl an Geschwistern oder Elternteile,

die an Dyspepsie leiden, stellen Risiken für eine H.pylori-Infektion dar. So waren

die DNA-Typisierungen, bzw. 66% der Antikörperprofile der bei den Familien-

angehörigen nachgewiesenen H.pylori-Stämme, identisch oder sehr ähnlich. [15]

Das relative Risiko, dass ein Kind eine H.pylori-Infektion akquiriert ist ungefähr 8x

höher wenn die Mutter H.pylori-positiv ist, und in etwa 4x höher, wenn der Vater

mit H.pylori infiziert ist. [71] Auch das Magenkarzinom tritt gehäuft innerhalb dieser

Familien auf. [44, 67] Das Alter, die Volkszugehörigkeit, sozioökonomische

Konditionen (besonders ökonomische Entwicklungen einer geographischen

Region, beengte Wohnverhältnisse, untere gesellschaftliche Zugehörigkeit,

fehlende Warmwasserversorgung, Trinkwasser- und Nahrungsqualität, mangelnde

Hygiene) und die Migration aus einer Hochprävalenz-Region sind die be-

stimmenden Faktoren der Prävalenz der Infektion. [15,21,61,66,67,73,74,76] So

sind etwa 50% der Erwachsenen ab dem 60. Lebensjahr Keimträger. Quer-

schnittsstudien zeigen, dass mit zunehmendem Lebensalter die Durchseuchungs-

frequenz mit 1% pro Lebensjahr zunimmt. Zurückzuführen ist die höhere Rate an

Infektionen der heute älteren lebenden Menschen auf die, in derer Kindheit und

Jugend, vorherrschenden Lebensbedingungen (ungünstigere soziale und

hygienische Rahmenbedingungen), und des damals allgemein vorherrschenden

höheren Ansteckungsrisikos. Daher kann die heutige höhere Prävalenz der

H.pylori-Infektion bei älteren Personen als Kohortenphänomen, und nicht als

kumulative Neuinfektion, interpretiert werden. [21,44] Studien zeigen, dass die

Durchschnittsrate der Infektion in den höher entwickelten Ländern aufgrund der

immer besser werdenden Lebensbedingungen, vor allem der verbesserten

hygienischen Konditionen, zu fallen scheint, was ebenso auf die ausgedehnte Ver-

wendung von Antibiotika zur Therapie verschiedenster Infektionen zurückzuführen

sein könnte. [61,71,74,76] Anerkannte Präventionsstrategien zur Verhinderung

einer H.pylori-Infektion existieren allerdings nicht. Ebenso gibt es noch keine

wirksame H.pylori-Impfung. Schätzungen zufolge könnte diese nach einem zehn-

jährig-andauernden Impfprogramm zu einer signifikanten Prävalenzreduktion der

H.pylori-Infektion und der assoziierten Erkrankungen führen, und könnte bei einer

55%igen Effektivität auch noch kosteneffektiv sein. [73] Vermutet wird, dass die

Inzidenz des Magenkarzinoms durch eine Impfung um >40% reduziert werden

könnte. [72] In Deutschland ist die Infektionsrate zwischen Frauen/Männern unter-

57

schiedlich. Im Alter <30 Jahre liegt sie bei 25/30%, im Alter zwischen 30-34 Jahren

bei 19/16%, bei >35 Jahren 12/24%. [73] Ein Zusammenhang mit Nikotin-

und/oder Alkoholkonsum konnte als Risikofaktor nicht bestätigt werden. Eine an-

gemessene Ernährung, vor allem der regelmäßige Verzehr von Obst, Gemüse

und Vit-C unter idealen hygienischen Bedingungen, scheinen vor einer Infektion

mit H.pylori zu schützen. [74] Studien konnten beweisen, dass besondere Berufs-

gruppen wie z.B. Krankenpflegepersonal oder Ärzte signifikante Durchseuchungs-

raten aufweisen, die mit der Dauer der Berufsjahre proportional ansteigt. Somit

besteht ein berufsbezogenes Risiko für die H.pylori-Infektion. [15,73] Die

Eradikation von H.pylori bei symptomatischen Patienten ist ein kosteneffektives

Vorgehen. [66]

4.3 Übertragungsweg

Die Magenschleimhaut, sowie die Schleimhaut mit gastraler Metaplasie (Duo-

denum, Ösophagus) des Menschen stellt für H.pylori das Hauptresorvoir dar und

kann den Menschen ohne entsprechende Therapie lebenslang kolonisieren.

[15,21,71,74,75] Bezüglich der Übertragung von H.pylori von Mensch zu Mensch

werden „gastro-orale“ (durch Erbrechen, Magensaft, Reflux), „oro-orale“ (durch

verunreinigtes Wasser, möglicherweise Speichel, Schleimhautkontakt, und/oder

Zahnbelag) und „fäkal-orale“ (durch Fäzes, Schmierinfektionen) Übertragungs-

wege diskutiert, sind aber weiterhin noch nicht gänzlich aufgeklärt. Wie bereits be-

schrieben stellt den wichtigsten Übertragungsweg der enge Kontakt von Kindern

mit H.pylori-infizierten Familienangehörigen dar. Die einzigen geprüften möglichen

iatrogenen Übertragungen sind durch kontaminierte/unsterile endoskopische

Verfahren und unachtsame pH-Untersuchungen gegeben. [15,61,62,73,74,75,76,

77] In der Magenschleimhaut von verschiedenen Tieren (Nagetieren, Primaten,

Frettchen, Schweinen, Katzen, Pferden, Kälbern, Geparden) wurden andere

Helicobacter-Stämme nachgewiesen, die bei Menschen noch nicht gefunden

wurden, und somit als Ansteckungsquelle oder Keimreservoir keine Bedeutung

haben. [15,76,77]

58

Helicobacter Spezies Wirt

H.pylori Mensch

H. mustelea Frettchen

H. felis Katze, Hund

H. nemestrinae Affen

H. acinonyx Gepard

H. heilmannii Mensch

H. canis Hund

Tabelle 3: Zuordnung der nachgewiesenen Helicobacter-Spezies (H.: Helicobacter)

modifiziert nach Malfertheiner P. [21]

4.4 Mikrobiologische und biochemische Eigenschaften

H.pylori ist ein gram-negatives, mikroaerophiles Bakterium mit einer einfach ge-

bogenen oder spiralig angeordneten (mit bis zu 3 Windungen) Zellform, das sich

äußerst gut an die im Magen vorherrschenden Bedingungen anpasst. [21,61,62,

71] Die Zellwand gleicht den Merkmalen gram-negativer Bakterien. [35] Die

äußere Membran besitzt eine Lipopolysaccaridstruktur, und stellt ein Endotoxin

dar. [15,78] Es hat eine Größe von 0,6 x 3,5µm und besitzt mit 1,65 x 106 Basen-

paaren ein kleines Genom, welches 1997 das erste Mal sequenziert wurde. Die

ausgeprägte genetische Variabilität ist ein charakteristisches Merkmal von

H.pylori, da nur sehr selten idente Stämme von verschiedenen Personen isoliert

werden können. Ein ident-isolierter Stamm zweier verschiedener Personen weist

auf einen direkten epidemiologischen Zusammenhang der Infektion hin. H.pylori

ist durch die 5 - 7 am Pol befindlichen Geißeln (Flagellen) hochbeweglich, sodass

es sich auch im Mukus fortbewegen kann. Diese Geißeln sind von einer

säurefesten Flagellenhülle umgeben. Es wächst sehr schnell in vitro und benötigt

dafür ein spezielles Nährmedium, und eine Umgebung mit reduziertem O2-Gehalt

und hohen CO2-Konzentrationen. Die optimale Temperatur für das Wachstum

beträgt 37°C. Um H.pylori künstlich anzuzüchten braucht das Bakterium ein

reichhaltiges Nährmedium, wie es z.B. bei Blutagarplatten oder Kochblutplatten

vorzufinden ist. Auf Agar-Platten erscheint H.pylori nach 3-4 Tagen in Form von

kleinen (1,5mm), weichen, glänzenden und transparent-wirkenden Kolonien. Diese

59

Anzüchtung ist die Voraussetzung für die Resistenztestung der Eradikations-

therapie. [15,17,21,61]

4.5 Bakterielle Virulenzfaktoren

Es besteht die Kenntnis einiger wichtiger Charakteristika über H.pylori, doch von

dem vollständigen Verständnis der Pathogenese kann noch nicht gesprochen

werden. Einige Virulenzfaktoren, die für die Kolonisation in der Magenmukosa, die

Gewebszerstörung und das Überleben des Bakteriums von wesentlicher

Bedeutung sind, inkludieren die hohe Motilität im viskösen Mukus, die Urease-

Produktion und die Fähigkeit des Bakteriums, durch Adhäsine (Zell-Zell-Adhärenz)

mit den oberflächlichen Zellen der Schleimhaut eine spezielle Bindung ein-

zugehen. Auch immunmodulatorische Faktoren, Zytotoxine, Katalase, die Alkohol-

dehydrogenase, proteolytische Enzyme (Glucosesulfatase), Hitzeschockproteine

(HspA, HspB) und Lipopolysaccaride stellen wichtige virulente Faktoren von

H.pylori dar und ermöglichen die Langzeitpersistenz von H.pylori. All diese

Faktoren erlauben H.pylori, sich gegen die Abwehrmechanismen des Wirts (z.B.

Säure, Mukus, Peristaltik, Phagozyten) durchzusetzen und sich ein Keimreservoir

zu schaffen. [15,21,61,71] Die hohe Beweglichkeit macht es H.pylori möglich, aus

den sehr sauren Bereichen im Magenlumen in die alkalischen Umgebungen zu

entkommen. H.pylori produziert in unmittelbarer Umgebung die Urease, was Urea

(Harnstoff) hydrolysiert und dabei Ammoniak und Kohlendioxid freisetzt. Die dabei

entstehende „Ammoniakwolke“, die H.pylori umgibt, neutralisiert die Magensäure

und sichert H.pylori ein entsprechendes Nährmedium zur Kolonisation, und

schützt es gleichzeitig vor den Einflüssen der Magensäure. Des Weiteren hat die

Urease einen toxischen Effekt auf die Epithelzellen, indem sie die „Tight-junctions“

der Zellen durchbricht, und die Zellen somit zugrunde gehen. Auch die produzierte

Alkoholdehydrogenase hat eine schädigende Wirkung auf die Magenschleimhaut,

da hohe Alkoholspiegel in der Umgebung von H.pylori Acetaldehyd bilden kann.

Durch die von H.pylori gebildete Phospholipase C wird dem Bakterium, nach

Überwinden der Phospholipidschicht, die Adhärenz an die Rezeptoren der Epithel-

schichten ermöglicht. Die Phospholipase A hat die Aufgabe, die in der Zell-

membran vorkommenden Phospholipide abzubauen und zu verdauen. Die

Produktion von Toxinen (Vacuolisierende Antigen: VacA), sind für die Schleim-

hautläsionen, durch Störungen der Vorgänge des intrazellulären Membran-

60

umbaus, verantwortlich. VacA wird von 50% der H.pylori-Stämme als zunächst in-

aktives Protein durch aktive Mechanismen aus H.pylori in die Umgebung aus-

geschieden und wird durch das saure Milieu des Magens in die aktivierte Form

übergeführt. Die Aktivierung bewirkt die hochgradige Resistenz gegen die im

Magensaft enthaltenden Pepsine und gegen die Säure und führt zu einer

Vakuolisierung intrazellulärer Membranen. So kann es durch den Weitertransport

in das Duodenum, nach Aktivierung im Magen, auch dort zu Läsionen führen.

[15,21,61,71,78] Die VacA-produzierenden Stämme scheinen somit ein Faktor in

der Ulkusentstehung zu sein. Da das Toxin aber in 30-40% der asymptomatischen

Patienten mit einer H.pylori-Gastritis gefunden wurde, und bei 30% der Ulkus-

patienten nicht vorhanden war, wird vermutet, dass es sich dabei um keinen

essentiellen Faktor in der Ulkusgenese handeln kann. [78]

Das CagA-Antigen (Cytotoxin-assoziiertes Antigen) ist ein weiteres wirksames

schleimhautschädigendes Antigen und kommt nur bei CagA-positiven Stämmen

vor. Dieses wird in den USA und den in Europa vorhandenen H.pylori-Stämmen in

ca. 50-70% der Fälle, und den in Asien vorkommenden Stämmen in mehr als 90%

gebildet. [15,61,71,78] Das bei H.pylori-Stämmen vorhandene Cag-A-Gen

korreliert mit schweren Verläufen der H.pylori-Infektionen, vor allem der

peptischen Ulkuskrankheit. Auch die Schwere der Gastritis ist davon abhängig.

Die Cag-Pathogenitätsinsel ist die bezeichnete Region fehlender bakterieller,

genetischer Faktoren. Diese „Insel“ scheint für die IL-8-Ausschüttung aus den

Epithelzellen erforderlich zu sein. Das Zytokin „IL-8“ nimmt für die Ulkus- und

Gastritisentstehung eine zentrale Rolle ein, spielt aber auch in der Entwicklung

des MALT-Lymphoms und des Magenkarzinoms eine signifikante Rolle. [15,78]

61

Virulenzfaktor Effekt

Kolonisation Flagellum Beweglichkeit in Muzinschicht

Urease Neutralisation der Magensäure

Adhäsine Bindung an Epithelzellen

Gewebsschädigung Urease Toxischer Effekt auf Epithelzellen;

durchbricht „Zell-tight-junctions“

CagA Führt zu Ulcera und schweren Formen

der Gastritis

VacA Schädigung des Epithels

Proteolytische Enzyme Glucosesulfatase degeneriert Muzin

Phospholipase A Verdauung von Phospholipiden in

Zellmembranen

Alkoholdehydrogenase Schleimhautschädigung

Überlebensfähigkeit Superoxiddismutase/

Katalase

Schützt H.pylori vor der Phagozytose

Tabelle 4: Wichtige Virulenzfaktoren von Helicobacter pylori und deren Effekte. Modifiziert

nach Mobley HLT, Mendz GL, Hazell SL et al. [21,71]

4.6 Pathogenese

Die genetisch bedingten Konstellationen des Wirts, die eine H.pylori-Infektion be-

günstigen, stellen vor allem das Geschlecht, der HLA-Genotyp (DQA 1301), die

Lewis-b-Blutgruppenantigene und die individuelle Magenphysiologie dar. [15,21]

Der pathogene Effekt von H.pylori kommt vor allem durch die Virulenzfaktoren zu-

stande, aber auch durch die reaktive, immunmodulatorische Antwort der Wirts-

schleimhaut. Der pathogene Effekt führt zu einem direkten Schaden an der

Magenschleimhaut. Im Rahmen der H.pylori-Infektion kommt es zu signifikanten

Veränderungen der Magensekretion und führt, durch die Hemmung der Bildung

und Freisetzung von Somatostatin aus den antralen D-Zellen, zu einer für die

H.pylori-Infektion typischen Hypergastrinämie. Die D-Zell-Dichte nimmt ab. So wird

der hemmende Effekt von Somatostatin auf die G-Zellen vermindert, was eine ge-

steigerte Ausschüttung von Gastrin zur Folge hat und letztendlich in einem Anstieg

von Pepsinogen endet. Die erfolgreiche Eradikation führt zu einer vollständigen

Reversibilität der Hypergastrinämie und zu einer Wiederherstellung der D-Zellen-

Dichte. [15]

62

4.7 Diagnostik

4.7.1 Indikationen für die Diagnostik

Der Erregernachweis von H.pylori macht nur dann einen Sinn, wenn bei dem

Patienten, mit positiver Bestätigung, die Bereitwilligkeit zur Eradikation dieses

Erregers besteht. Dieser Nachweis ist die Voraussetzung für die H.pylori-

spezifische antibiotische Therapie. Alternativ zur PPI-Behandlung kann bei

Patienten mit dyspeptischen Beschwerden die H.pylori-Diagnostik und -Therapie

durchgeführt werden. Eine Besserung der Symptome kann durch die Eradikation

allerdings nur in 6-14% beobachtet werden. Aufgrund der guten Verfügbarkeit

endoskopischer Diagnostik sollte nicht nur mit nicht-invasiven Methoden ge-

arbeitet werden. Die ÖGD mit Biopsieentnahmen ist bei allen älteren (>50 Jahre)

Patienten mit akut aufgetretener Dyspepsie, bei allen Patienten mit Gewichts-

verlust, Schluckstörungen, persistierendem Erbrechen, Eisenmangelanämie,

gastrointestinalen Blutungen oder Patienten aus Gebieten mit hohen Magen-

karzinominzidenzen durchzuführen. [79,80] Bei Patienten mit dyspeptischen

Beschwerden im Alter < 50 Jahren ohne Alarmsymptome kann auf die Endoskopie

verzichtet werden. Stattdessen sollte ein nicht-invasiver Nachweis erfolgen. Bei

positivem H.pylori-Nachweis sollte dann eine Therapie eingeleitet werden. [80]

4.7.2 Diagnostische Methoden

Generell unterscheidet man die invasiven Tests im Rahmen der ÖGD, von den

nicht-invasiven Untersuchungsmethoden. [80] Zur Diagnostik geeignet sind vor

allem die Testverfahren, die selbst in der Lage sind, das Bakterium direkt nach-

zuweisen. Dazu zählen vor allem die Histologie und die Erregeranzucht in der

Kultur, aber auch der Nachweis typischer Antigene im Stuhl oder der spezifischen

Stoffwechselprodukte. Zu den Stoffwechselprodukten gehören Ammoniak (NH3)

beim Urease-Schnelltest und CO2 beim 13C-Harnstoff-Atemtest. So weisen direkte

Testverfahren also eine aktuelle Infektion nach. Indirekte Nachweismöglichkeiten

beinhalten den Nachweis spezifischer Antikörper im Blut, Serum, Speichel und/

oder Urin und können somit eine aktuelle und/oder zurückliegende H.pylori-

Infektion nachweisen. [73,79] Außer für die Serologie sollten PPI und/oder Anti-

biotika für mindestens 2 bzw. 4 Wochen abgesetzt werden, um eine verlässliche

Diagnostik einer H.pylori-Infektion zu gewährleisten, da die Sensitivität aller

direkten Nachweisverfahren durch die H.pylori-suppressive Therapie reduziert

63

wird. [73,79] Sollte das vorgegebene Abstandsintervall von 2 Wochen bei vor-

heriger PPI-Einnahme nicht eingehalten werden, kommt es in bis zu 80% zu falsch

negativen Testergebnissen. Ob auch H2RA die Keimdichte von H.pylori, und somit

die Sensitivität der diagnostischen Tests reduzieren, ist bisher umstritten. Ab-

hängig von der Intensität und der Dauer der vorausgegangenen Therapie mit PPI

oder Antibiotika ist mit der Wiederherstellung der ursprünglichen Keimdichte erst

nach mehreren Tagen oder Wochen zu rechnen. Da die Dyspepsie in der

klinischen Routine anfangs mit PPI vorbehandelt wird, stellt diese Tatsache ein

Problem für die Diagnostik der H.pylori-Infektion in der Praxis dar und sollte daher

berücksichtigt werden, um falsch negative Testergebnisse zu vermeiden. Der

Therapieerfolg der Eradikationstherapie wird aber durch die vorgeschaltete PPI-

Einnahme nicht beeinflusst. [73] Da die Prävalenz in Österreich abnehmend ist,

sollten aufgrund des niedrigen prädiktiven Wertes eines positiven Testergebnisses

mindestens zwei positiv vorliegende Testergebnisse vorhanden sein. [79] Für das

endoskopisch nachgewiesene Ulcus duodeni hingegen reicht bereits ein einziges

positives Testergebnis (Urease-Schnelltest) zur Therapieeinleitung. [73] Auch

molekularbiologische Methoden und Methoden zur direkten Visualisierung des

Erregers auf der Magenschleimhaut, durch die Endomikroskopie, spielen in der

täglichen klinischen Diagnostik eine geringe Rolle. [79] Welches Testverfahren

letztendlich zur Anwendung kommt, hängt von den individuellen Fragestellungen

und besonderen Gegebenheiten ab. Auch die Invasivität und die erforderte

Testgenauigkeit sind wichtige Punkte, die in die Auswahl des Testverfahrens ein-

fließen. Für epidemiologische Fragestellungen werden für gewöhnlich nicht-

invasive Tests herangezogen. In der klinischen Routine werden die invasiven

diagnostischen Nachweismethoden bevorzugt. [73]

4.7.3 Invasive Methoden

7.4.3.1 Histologie

Im Rahmen der ÖGD werden die entnommenen Zangenbiopsien auf das Vor-

handensein von H.pylori untersucht. Die Biopsien werden auf die Ureasetätigkeit

überprüft und sind das Basismaterial für sowohl histologische- als auch mikro-

biologische Methoden. [15,61,79,80] Aufgrund der fleckförmigen Verteilung der

H.pylori-Dichte steigt die Sensitivität der histologischen Untersuchung, wenn die

Biopsien an mehreren Stellen (nach den updated Sydney-Empfehlungen) ent-

64

nommen werden. Für die histologische Begutachtung werden zwei Biopsien aus

dem Antrum und zwei Biopsien aus dem Corpus benötigt. Die aus dem Antrum

(große und kleine Kurvatur) getätigte Biopsie wird 2-3cm präpylorisch entnommen.

Die aus dem Corpus wird ca. 8cm aboral der Cardia (große Kurvatur) und 4cm

oral der Angulusfalte (kleine Kurvatur) entnommen. Ziel der Biopsien ist, dass

sowohl Bereiche mit höherer Keimdichte (Antrum und große Kurvatur) und

höherer Prävalenz maligner Vorstufen (Corpus und kleine Kurvatur) erfasst

werden. Die höhere Keimdichte ist am häufigsten im Antrum zu erwarten, kann

jedoch besonders bei Hypoacidität auch allein im Corpus nachgewiesen werden.

[73] Eine Biopsie wird für den Urease-Schnelltest benötigt. Für eine gegebenen-

falls geplante mikrobiologische Untersuchung werden ebenso 2 Biopsien ent-

nommen. [15] Bei speziellen Fragestellungen nach prämalignen Läsionen, sollte

ebenso eine Biopsie aus der Angulusfalte entnommen werden. [73] Bei der

histologischen Untersuchung kann zusätzlich zum direkten Bakteriennachweis,

durch konventionelle histologische Anfärbemethoden (Hämatoxilin und Eosin),

auch noch der Zustand der Magenschleimhaut beurteilt werden. Außerdem ist es

möglich, die Entzündung und die Atrophie zu graduieren. Aber auch durch die

klassische Färbemethode der Versilberung nach Warthin-Starry, die auch Warren

bei der Erstbeschreibung von H.pylori anwandte, lässt sich die H.pylori-Infektion

nachweisen. Auch die Infektion mit Helicobacter heilmannii lässt sich dadurch

nachweisen. Die Giemsafärbung hat sich neben den anderen Färbemethoden

auch durchgesetzt, da sie mit einem geringeren methodischen Aufwand ver-

bunden ist. Die Sensitivität beträgt 80-98% und die Spezifität zeigt eine Rate von

90-98%. [15,73,78,79,80] Ein falsch positiver Befund nach histologischer Unter-

suchung ist bei spezialisierten Pathologen sehr selten. Unter diesen Voraus-

setzungen kann eine Spezifität der histologischen Untersuchung von nahezu

100% angenommen werden. [73]

7.4.3.2 Urease-Schnelltest

Der durchgeführte Urease-Schnelltest bei der frisch entnommenen Antrumbiopsie

weist eine hohe Sensitivität (90-95%) und Spezifität (90-95%) auf. Bei einer

akuten Blutung im oberen GI-Trakt kann die Sensitivität, aus bisher nicht ein-

deutigen Ursachen, reduziert sein. Die Überwucherung des Magens mit Urease-

bildenden Bakterien kann zu falsch positiven Testergebnissen führen. [73] Der pH-

Wert verändert sich beim Urease-Schnelltest insofern, dass er sich dem

65

alkalischen Bereich nähert, wodurch es zu einer Aktivierung des Farbindikators

kommt. Durch die Farbänderung wird das Vorliegen von H.pylori angezeigt. Das

Ergebnis kann nach 30 Minuten abgelesen werden. [15,78,79] Der Test basiert im

Gegensatz zum 13C-Harnstoff-Atemtest nicht auf der Detektion von CO2, sondern

auf dem Nachweis von NH3. [61] In der klinischen Praxis ist der Test besonders

vorteilhaft, da er schnell durchzuführen ist, und der Arzt innerhalb kurzer Zeit eine

H.pylori-Infektion nachweisen und die Therapie schnellstmöglich einleiten kann.

[78]

7.4.3.3 Kultur

Eine Spezifität von 100% weist nur der kulturelle Erregernachweis auf und ist

somit der „Goldstandard“ unter den Nachweismethoden. [15,79] Auch die

Sensitivität ist unter optimalen Bedingungen sehr hoch (70-90%). [79] Optimale

Bedingungen beinhalten die einwandfreie Probengewinnung, der rasche Transport

in einem geeigneten Transportmedium zur Verhinderung der Austrocknung, das

bestmögliche Kulturmedium (bevorzugt frische Blutagar-Platten oder Wilkins-

Chalgren-Agar mit Erythrozytenkonzentrat-Zusatz unter Verwendung zusätzlicher

Substanzen, um die Kontamination anderer Mikroorganismen zu vermeiden) und

die Qualität der Analytik im Labor. [15, 78, 79]

7.4.3.4 Andere Methoden

In der klinischen Routine noch wenig etabliert ist die immunhistochemische

Nachweismethode oder die In-situ-Hybridisierung. Mit der In-situ-Hybridisierung

lassen sich parallel zur Identifikation von H.pylori noch zusätzlich Resistenzgene

nachweisen. [79] Als eine empfindliche Untersuchungsmethode hat sich die PCR

erwiesen. Mit dieser Methode lassen sich verschiedene H.pylori-Stämme nach-

weisen. [15] Das Äquivalent von zwei H.pylori-Genomen ist nachweisbar. Im

Mittelpunkt der Untersuchung stehen das VacA-Gen und das CagA-Gen, welche

für H.pylori spezifisch sind. [78] Diese Untersuchungsvariante weist eine

Sensitivität und eine Spezifität von 90-95% auf. [79]

4.7.4 Nicht-invasive Methoden

Diese Methoden beinhalten Atemtests, verschiedene Verfahren zum Antikörper-

nachweis und Antigentests des Stuhls. Eingesetzt wird letzterer und der 13C-Atem-

66

test vor allem zur Therapieverlaufskontrolle, und sind die nicht-invasiven Test-

verfahren erster Wahl. [79,80]

4.7.4.1 Der 13C-Harnstoff-Atemtest

Dieser Test stellt die genaueste nicht-invasive Methode dar, bei dem mit 13C-Harn-

stoff (stabiles chemisches Reagenz) nach standardisiertem Vorgehen die Urease-

Enzymaktivität von H.pylori nachgewiesen wird. [15,61,79] Das oral zugeführte

13C-Harnstoff wird durch die Urease zu 13CO2 und NH3 abgebaut. Das CO2 wird

über die Lunge abgeatmet und wird dabei (massenspektrometisch oder infrarot-

spektometrisch) gemessen. [15,21] Die Sensitivität und Spezifität betragen 85-

95%. [79] Die Sensitivität ist nach einer Magenteilresektion beeinträchtigt, was auf

die resultierende verminderte Oberfläche der Magenschleimhaut zurückzuführen

ist. [73] Atemluftproben sind leicht zu gewinnen und lassen sich unproblematisch

lagern. [79]

4.7.4.2 Stuhlantigentests

Weiters zeigt der monoklonale Antigentest des Stuhls eine hohe diagnostische

Genauigkeit mit einer Sensitivität von 85-95%, und einer Spezifität von 85-95%.

[79,80] Die Ergebnisse sind mit denen des 13C-Harnstoff-Atemtests vergleichbar.

[15,79] Bei dieser Testvariante werden H.pylori-Antigene im Stuhl des Patienten

untersucht. [15,61,79] Zu beachten ist dabei aber, dass es unterschiedliche Stuhl-

antigentests (quantitative laborbasierte Tests und Schnelltests) gibt. [79]

4.7.4.3 Antiköperbestimmungen

Hierbei kommen nur gut evaluierte, quantitative Testverfahren aus dem Serum in

Frage. Nicht ausreichend nachgewiesen sind die Testverfahren aus Urin und/oder

aus Speichel und ebenso auch nicht die Schnelltests zum Antikörpernachweis aus

Vollblut. [73,79] Die serologischen Testverfahren weisen einen guten negativen

Vorhersagewert auf. [79] Vor allem kommt dieses Testverfahren zur Anwendung,

wenn die nicht-invasive Diagnostik während einer antibiotischen Therapie oder

gleichzeitigen PP-Einnahme erfolgt. Methode erster Wahl ist der serologische

Nachweis von H.pylori-Antikörpern bei der Ulkusblutung und bei fortgeschrittener

Magenschleimhautatrophie. [80] Bei diesem Testverfahren wird Patientenblut auf

das Vorhandensein von gegen H.pylori-Antigene gerichtete Antikörper (IgG)

untersucht, was üblicherweise mittels ELISA-Tests durchgeführt wird, welche eine

67

Quantifizierung der Antikörper möglich machen. [35,80] Allerdings genügt der

alleinige serologische Nachweis von Antikörpern gegen H.pylori oder dessen

Virulenzfaktoren nicht aus, um eine therapeutische Entscheidung zu treffen. [73]

Eine weitere mögliche Indikation ist bei einer geringen Erregerdichte gegeben.

Zum Einsatz kommt dieses diagnostische Verfahren also dann, wenn die direkten

Testverfahren keine optimale Sensitivität aufzeigen. Diese Methode kommt an-

sonsten eher für epidemiologische Studien in Betracht. [79] Um ausgeprägte

atrophische Veränderungen der Magenschleimhaut nachzuweisen, eignet sich be-

sonders der serologische Nachweis von „Pepsinogen I und II“ und „Gastrin 17“.

[80]

Diagnostik Testverfahren Sensitivität Spezifität

Invasiv Histologie 80-98 % 90-98 %

Urease-Schnelltest 90-95 % 90-95 %

Kultur 70-90 % 100 %

PCR 90-95 % 90-95 %

Nicht-invasiv 13C-Harnstoff-Atemtest 85-95 % 85-95 %

Antikörperbestimmung

aus dem Serum (IgG)

70-90% 70-90%

Stuhlantigentest 85-95% 85-95%

Tabelle 5: Diagnostische Tests zum Nachweis einer Helicobacter-pylori-Infektion mit

Informationen über Sensitivität/Spezifität. Modifiziert nach Hirschl AM [79] und Fischbach

W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, Bolten W, Kist M, Koletzko S. [73]

4.7.5 Resistenztestung

Bei erstmaligem Therapieversagen sollte immer eine Kultur angelegt werden, um

eine Resistenztestung durchführen zu können, um die Resistenzentwicklung

etwaiger Antibiotika zur Zweilinientherapie zu bestimmen. [73,80] Die prä-

therapeutische Resistenzbildung ist ein wichtiger negativ-beeinflussender Faktor

zum Therapieerfolg. [80,86] Der Hauptgrund für dieses Phänomen ist eine Punkt-

mutation der H.pylori-DNA, die oft mit einem unangebrachten Antibiotika-Ge-

brauch assoziiert ist. [81] Die Resistenztestung bezüglich Fluorchinolonen und

Makroliden ist mit molekularbiologischen Nachweismöglichkeiten in Biopsien, und

68

für Clarithromycin auch im Stuhl, durchführbar. Mittels Anzüchtung einer Kultur ist

es möglich, jede beliebige Substanz auszutesten. [79] Der Agardilutionstest (syn.:

E-Test) gilt unter den diagnostischen Methoden der Resistenztestung als der

Goldstandard zur Bestimmung der antimikrobiellen Empfindlichkeit langsam

wachsender Bakterien, und sollte somit in der Routinediagnostik zur Sensibilitäts-

testung von H.pylori (vor allem auf Metronidazol) eingesetzt werden. [73]

4.8 Eradikationstherapie

4.8.1 Einleitung

Allgemein betrachtet, besteht die Eradikationstherapie aus einem Medikament,

das die Säuresekretion hemmt, um einen pH-Wert von >5,5 zu erreichen, und

zwei oder mehr zusätzlichen Medikamenten, die das Ziel haben, das Bakterium

abzutöten. Zwei oder mehr Antibiotika werden benötigt, um zu verhindern, dass

sich Resistenzen bilden. In Kombination wirken sie additiv und synergistisch, was

eine kürzere Gesamttherapiedauer und niedrigere Einzeldosen zur Folge hat. In-

vitro haben sich zahlreiche Antibiotika als wirksam erwiesen, in-vivo konnten sich

jedoch nur einzelne Substanzen durchsetzen. Die am meisten verwendeten Anti-

biotika zur Eradikation sind Clarithromycin, Amoxicillin, Metronidazol, Tetra-

zykline, Fluorchinolone und evtl. Rifabutin. [15,61,78]

Clarithromycin (Makrolide; Klacid®, Klaciped®, und andere)

Neben Azithromycin ist Clarithromycin das am häufigsten eingesetzte Makrolid-

Antibiotikum. [83] Es bindet speziell an die bakteriellen 50S-Untereinheiten der

70S-Ribosomen und führt durch Unterbrechung der Proteinsynthese zum Unter-

gang der Bakterien. Sie haben ein weites Wirkspektrum (Gram-positive-, Gram-

negative-, intrazelluläre- und schraubenförmige Erreger) und wirken in der Regel

bakteriostatisch. Sie werden im ambulanten Bereich, vor allem bei der Behandlung

respiratorischer Infekte, besonders häufig eingesetzt. Clarithromycin ist zwar

magensäureresistent, zeigt dennoch bei gleichzeitiger Säuresuppression eine

noch bessere Wirkung. [15,61,78,82,83] Die Mutationen, die eine Resistenz-

bildung zur Folge haben, sind Punktmutationen auf der „23SrRNA-Komponente“

der Ribosomen. Die drei häufigsten Mutationen, die auftreten sind „A2143G“,

„A2142G“ und „A2142C“. Diese sind für 90% der primären Resistenzbildungen für

Clarithromycin in der westlichen Welt verantwortlich. [81]

69

Amoxicillin (Aminopenicillin)

Amoxicillin war das erste Antibiotikum, das zur Eradikation von H.pylori eingesetzt

wurde. [81] Amoxicillin ist ein säurestabiles, halbsynthetisches Penicillin (ß-

Lactam-Antibiotikum), ist hocheffizient, hat ein weites Wirkspektrum und benötigt

zur optimalen Wirkung aber ebenso eine zusätzliche Säuresuppression, da es

biologisch nur bei pH-Werten zwischen 5,5 – 7,5 aktiv ist. [15,61,78] Die Wirkung

kommt durch die Störung der Mureinbiosynthese zustande, welche für den Aufbau

der Zellwand der Bakterien verantwortlich ist. Durch den fehlerhaften Aufbau der

Zellwand, hervorgerufen durch Hemmung der Transpeptidase, kommt es zum

Zelluntergang. [82] Da es sehr selten Resistenzen aufweist, ist eine prä-

therapeutische Resistenztestung nicht erforderlich. [15,61,78]

Metronidazol (Imidazole)

Metronidazol ist ein Prodrug der Nitroimidazol-Gruppe, ist also primär inaktiv und

erst durch seine Metaboliten wirksam, und wird vor allem gegen anaerobe

Bakterien und Protozoen eingesetzt. [81,82] Dieses benötigt keine Säure-

suppression zur Wirkung. Nach erfolgloser Therapie mit einem Nitroimidazol ist in

fast allen Fällen eine Resistenzbildung zu erwarten. Der Entstehungs-

mechanismus ist kompliziert, aber noch nicht ganz aufgedeckt. Veränderungen

auf dem „rdxA-Gen“ sind von primärer Relevanz, aber es war noch nicht möglich,

ein exaktes Feld der Punktmutation zu identifizieren, welches das Phänomen er-

klären könnte. Andere Gene, wie „frxA“ scheinen ebenso involviert zu sein. [81]

Tetrazykline

Tetrazykline wirken über die induzierte Störung der bakteriellen Protein-

biosynthese. Dabei kommt es zur Beeinträchtigung der Translation an den 30S-

Untereinheiten der bakteriellen Ribosomen. [82] Tetrazykline zeigen ein weites

Wirkspektrum und benötigen zur Wirkung keine Säuresuppression. [61] Resistenz-

bildungen sind äußerst selten. [81]

Wismut

Wismut-Salze, vor allem Wismut-Subsalicylat und die kolloide Suspension von

Wismut-Zitrat werden in verschiedenen Ländern ebenso eingesetzt. Ihr Einsatz ist

dazu gedacht, direkt und lokal an der Schleimhaut des Magens, besonders im

70

Antrum ihre bakterizide Wirkung (Blockade der Atmungskette in H.pylori) zu ent-

falten. Auch Wismut-Salze sind nicht auf eine zusätzliche Säuresuppression an-

gewiesen und führen nicht zu Resistenzen. Allerdings ist es in Österreich nicht

zugelassen. [15,61,78]

Fluorchinolone (früher: Gyrasehemmer)

Fluorchinolone haben ein weites antibakterielles Wirkspektrum (Gram-positive und

Gram-negative Bakterien), eine gute Gewebegängigkeit und sind allgemein gut

verträglich. Ihr Einsatzgebiet umfasst Infekte des Urogenital- und Magen-Darm-

Trakts, Infekte der Haut, des Knochens und der Atemwege. [83] Fluorchinolone

blockieren die DNA-Gyrase, die Topoisomerase Typ II und Typ IV. Die Resistenz

kommt durch eine Punktmutation der Region „gyrA“ zustande. [81,86] Die Fluor-

chinolone werden anhand ihres Wirkspektrums in 4 Gruppen unterteilt. Die Mit-

glieder der Gruppe 3 und 4 besitzen im Vergleich zu denen der Gruppe 1 und 2

eine höhere Wirksamkeit.

- Gruppe 1: Norfloxacin (Ö: „Floxacin®, „Zoroxin®“, u.a.)

- Gruppe 2: Ciprofloxacin (Ö: „Agyr®, „Ciproxin®“, u.a.)

- Gruppe 3: Levofloxacin (EU: „Tavanic®“ u.a., USA: „Levaquin®“ u.a.)

- Gruppe 4: Moxifloxacin (Ö: „Avelox®“, “Actira®”, “Octegra®”, u.a.) [82,83]

Die erfolgreiche Eradikation von H.pylori hat sich in den letzten Jahren als

schwierig erwiesen. In bis zu 30% der Fälle versagt aus verschieden Gründen (wie

z.B. Rauchen, Alkoholkonsum, Alter, Indikationsstellung des Arztes, mangelnde

Compliance mit daraus resultierender geringer Antibiotikakonzentration, prä-

therapeutische Resistenzentwicklung, Ausmaß der Säurehemmung) die Erstlinien-

therapie. [15,73,86] Die in der klinischen Praxis angewandten Therapieschemata

sollten je nach den Empfehlungen aus randomisierten, kontrollierten Therapie-

studien erfolgen, die bei den jeweiligen Intention-to-treat-Analysen Eradikations-

raten von mindestens 80% gezeigt haben. [73] Andere Quellen berichten von

einer generellen Regelung, dass die Erfolgsrate mindestens >90% betragen muss,

bevorzugt werden sogar regionale Erfolgsraten von >95%. [97] Die schwer-

wiegenden unerwünschten Wirkungen eines Therapieregimes sollten bei unter 5%

bleiben. Die eingesetzten Medikamente der einzelnen Therapieschemata sollten

vor der Mahlzeit eingenommen werden, da auch Antibiotika laut pharmako-

71

kinetischen Studien bei der Einnahme auf nüchternen Magen eine bessere

Resorption zeigen. [73] Definitionsgemäß wird dann von einer erfolgreichen

Eradikation gesprochen, wenn H.pylori frühestens 4 Wochen nach Therapieende

nicht mehr nachgewiesen werden kann. Dann verschwinden auch die neutrophilen

Granulozyten vollständig, die Epithelien und deren Schleimproduktion regene-

rieren sich, und auch die Anzahl der Lymphozyten und Plasmazellen nimmt

drastisch ab, verschwinden jedoch nicht zur Gänze. [21] Es ist nicht von Nöten,

dass nach korrekt durchgeführter und erfolgreicher H.pylori-Eradikationstherapie

eine routinemäßige Suche nach einer Reinfektion erfolgt, da das Risiko bei

Erwachsenen eine Rezidivinfektion mit H.pylori zu erleiden in Industrieländern

(Österreich) sehr niedrig ist (1% pro Jahr). In Entwicklungsländern ist das Risiko

mit 13-24% höher. Bei Kindern (>5Jahre) beträgt die Rezidivinfektionsrate >2%

pro Jahr. [17,73]

72

4.8.2 Indikationen zur Eradikationstherapie

Die evidenzbasierten Indikationen für eine H.pylori-Eradikationstherapie sind in

den Leitlinien der europäischen Konsensuskonferenz von Florenz/Maastricht

definiert. Diese wurde 1997 zum ersten Mal publiziert. Die aktuelle Fassung ist

bereits die vierte Überarbeitung dieser Richtlinie zur Behandlung von H.pylori

(Maastricht-IV-Konsensus) und wurde von 44 Experten aus 24 Ländern aktiv er-

arbeitetet. [84,85] Die Indikation zur Eradikationstherapie ist den Leitlinien zu

Folge immer dann gegeben, wenn im Rahmen der bestehenden H.pylori-Infektion

gastroduodenale Läsionen auftreten, die durch die Behandlung geheilt und dazu

noch weitere Komplikationen im Krankheitsverlauf verhindert werden können. Nur

das Magenkarzinom als Komplikation der Infektion kann durch die Behandlung

nicht mehr geheilt werden. [80] Die Eradikation kann aber mit dem Ziel der Magen-

karzinomprophylaxe bei Risikopatienten eingeleitet werden. Ebenso kann die

H.pylori-Eradikationstherapie zu einer Verhinderung der Progression beitragen

und das Neuauftreten von kanzerösen Veränderungen (intestinale Metaplasie,

Atrophie) verhindern. Die peptische Ulkuskrankheit mit zugrundeliegender

H.pylori-Infektion ist eine obligate Behandlungsindikation. Auch abgeheilte und

anamnestische Ulcera sollten mittels Eradikation therapiert werden. Bei un-

kompliziertem H.pylori-positiven Ulkus muss die Therapie unmittelbar nach der

diagnostischen Sicherstellung eingeleitet werden. Bei kompliziertem H.pylori-

positiven Ulkus (z.B. nach Blutung) sollte mit der Therapieeinleitung abgewartet

werden, bis die orale Nahrungsaufnahme wieder möglich ist. [73] Die H.pylori-

positive funktionelle Dyspepsie (dyspeptischer Symptomenkomplex bei negativer

Endoskopie), die länger als 4 Wochen besteht, gehört zu den fakultativen

Behandlungsindikationen. Zu einer anhaltenden Beseitigung der dyspeptischen

Beschwerden kommt es allerdings nur bei einer Minderheit der Patienten (Wahr-

scheinlichkeit: 5-10%). Andererseits kommt es bei 10-25% der Patienten unter der

Eradikationstherapie zu relevanten gastrointestinalen Nebenwirkungen, vor allem

zur Antibiotika-assoziierten Diarrhö. Das MALT-Lymphom und die atrophische

Gastritis sind weitere Indikationen zur Eradikation. Auch für Patienten, die vor der

Langzeiteinnahme von NSAR stehen (Risikoabnahme der Ulkusentstehung durch

H.pylori-Eradikation), oder, die sich einer partiellen Magenteilresektion (subtotale

Gastrektomie) eines Magenkarzinoms unterzogen haben, sowie Verwandten

ersten Grades von Patienten mit einem Magenkarzinom, wird eine Eradikation

73

empfohlen. Auch können Patienten mit bestehender Eisenmangelanämie ohne

andere Ursache oder Patienten mit idiopathisch-thrombozytopenischer Purpura

von der Eradikationstherapie profitieren. [73,79,80,86] Mb. Ménétrier, die lympho-

zytäre Gastritis und die Autoimmungastritis im präatrophischen Stadium stellen

seltene Indikationen dar. [15,86] Bei Patienten mit Symptomen des Refluxes und

Patienten mit GERD hat die H.pylori-Infektion keinen Einfluss auf den Krankheits-

verlauf. Allerdings sollte bei Langzeiteinnahme von PPI die H.pylori-Eradikation

unbedingt erfolgen, da das Persistieren der Infektion bei PPI-Langzeitbehandlung

zu einer Corpus-prädominanten Gastritis mit beschleunigtem Verlust der Drüsen-

körper und zur daraus resultierender atrophischen Gastritis führt. Diese stellt eine

präneoplastische Form des Magenkarzinoms dar und muss auch nach erfolg-

reicher Eradikation von H.pylori in regelmäßigen Abständen (alle 2-3 Jahre)

endoskopisch kontrolliert werden. Die Patienten, welche unter ASS-Therapie eine

Ulkuskomplikation erlitten haben, sollten auf H.pylori untersucht werden, da bei

positivem Nachweis und daraus folgender Eradikation weitere Komplikationen

verhindert werden können. [80] Es sind derzeit keine absoluten Kontraindikationen

für eine H.pylori-Eradikationstherapie bekannt. [73]

Indikationen Spezielle Indikationen

Duodenalulkus/Magenulkus Eisenmangelanämie (ohne

sonstige gesicherte Ursache Funktionelle Dyspepsie

MALT-Lymphom Idiopathische-

thrombozytopenische Purpura Atrophische Gastritis

Vor Beginn einer chronischen NSAR-Einnahme Vitamin-B12-Mangel (nach

Ausschluss anderer Ursachen Nach partieller Magenteilresektion

Langzeiteinnahme von PPI Mb. Ménétrier

Verwandte ersten Grades von Patienten mit

einem Magenkarzinom

lymphozytäre Gastritis

Aspirin-induzierte Läsionen (Anamnese: Blutung)

Tabelle 6: Evidenzbasierte Indikationen zur Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie

nach den Leitlinien der europäischen Konsensuskonferenz von Florenz/Maastricht.

(MALT-Lymphom: mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma; PPI: Protonen-

pumpeninhibitoren; NSAR: Nicht-steroidale Antiphlogistika) Modifiziert nach Malfertheiner

P. [79, 80].

74

4.8.3 Richtlinien der Eradikationstherapie nach europäischer Konsensuskonferenz

4.8.3.1 Erstlinientherapie

Bei der „Standardtripeltherapie“ (PPI + Clarithromycin + Amoxicillin oder Metro-

nidazol) kam es in den letzten Jahren aufgrund von Resistenzentwicklungen zu

einem hohen Wirkverlust. [80] Die aktuellsten Daten berichten darüber, dass nur

noch maximal 70% der Patienten mit dieser Tripeltherapie geheilt werden können,

was nicht der vorgegebenen 80%-Hürde entspricht. [85] Neue und wirksame

Therapieschemata beinhalten sequenziell verabreichte Antibiotika oder die gleich-

zeitige Gabe der Pharmaka in Form von konkomitierenden „Quadrupeltherapien“.

Diese Kombination besteht aus verabreichten PPI + Clarithromycin + Amoxicillin +

Metronidazol. Allerdings wird je nach Resistenzlage von H.pylori, Clarithromycin

gegen Levofloxacin ausgetauscht. [80]

In den aktuellen und neuen europäischen Empfehlungen wird abhängig von den

regional unterschiedlich bestehenden Resistenzlagen gegen Clarithromycin die

Erstlinientherapie ausgewählt. Bei einer regionalen Resistenzlage gegen Clari-

thromycin < 20% bleibt die „Standardtripeltherapie“ als Erstlinientherapie weiterhin

bestehen. [80] Wenn die Dauer der Therapie von 7 Tage auf 10-14 Tage erhöht

wird, kann dies zu einer Erhöhung der Erfolgsrate der Eradikation von weiteren

5% kommen. [85] Bei regionalen Clarithromycin-Resistenzen >20% ist die

Wismut-basierte „Quadrupeltherapie“ (WQT) als Erstlinientherapie anzuwenden.

Diese besteht aus der in einer Kapsel enthaltenden, neuen galenischen

Zusammensetzung von Wismutsubcitrat, Metronidazol und Tetrazyklin, in

Kombination mit 2x täglich verabreichten PPI. [80] Die PPI führen zu einem

höheren Ausmaß der Säurehemmung, sind ausreichend hoch zu dosieren und

sind für den Therapieerfolg bei Einsatz von Clarithromycin und Amoxicillin von

wichtiger Bedeutung. [73,87] Esomeprazol und Lansoprazol sollten aufgrund ihres

Wirkungsweges (CYP2C19) in der Eradikation von H.pylori nicht verwendet

werden. Die zweimalige Verabreichung von PPI führt zu höheren Therapie-

erfolgen. Die Standarddosis beträgt für Omeprazol 20mg, für Pantoprazol 40mg

und für Rabeprazol 20mg. [87] Sollten PPI vom Patienten nicht vertragen werden,

besteht die Möglichkeit den PPI durch einen H2RA zu ersetzen. [96]

Malfertheiner et al. untersuchten 2011 den Unterschied zwischen WQT und der

klassischen Tripeltherapie bei 440 erwachsenen Patienten mit nachgewiesener

75

H.pylori-Infektion. Das primäre „Outcome“ der Studie wurde an der erfolgreichen

Eradikation gemessen. Zwei negative 13C-Harnstoff-Atemtests (28 bzw. 56 Tage

nach Eradikation) waren für den erfolgreichen Nachweis erforderlich. Verglichen

mit dem Goldstandard der Eradikationstherapie (PPI + Amoxicillin + Clarithromycin

= French-Triple) wies die WQT ein ähnliches Sicherheitsprofil vor. Die meisten

Nebenwirkungen beinhalteten gastrointestinale und zentralnervöse Störungen. Die

Eradikationsrate lag bei der WQT bei 80% (174 von 218), bei der Standard-

tripeltherapie bei 55% (123 von 222). Im Hinblick auf die steigenden Resistenz-

raten von Clarithromycin könnte nach Malfertheiner et al. über eine Erstlinien-

therapie der WQT nachgedacht werden. [88] 1

1 Ist in Österreich allerdings nicht anwendbar, da Wismut am österreichischen Markt nicht

erhältlich ist. (siehe 5.1 Therapiestrategie Österreich)

76

Erstlinientherapie:

Clarithromycin-Resistenz < 20%

Erstlinientherapie:

Clarithromycin-Resistenz > 20%

Medikament Dosierung Medikament Dosierung

1. Variante (French-Triple) 7-14d Wismut-basierte Quadrupeltherapie:

PPI Standarddosis, 2x tgl. PPI Standarddosis, 2x tgl.

Clarithromycin 500 mg, 2x tgl. WQT 4x3 Kapseln (10d)

Amoxicillin 1g, 2x tgl. Sequenzieller Therapie: Insgesamt 10d

Ersten 5d:

2. Variante (Italian-Triple) 7-14d PPI Standarddosis, 2x tgl.(5d)

PPI Standarddosis, 2x tgl. Amoxicillin 1g, 2x tgl.

Clarithromycin 500 mg, 2x tgl. Weitere 5d:

Metronidazol 400 mg, 2x tgl. PPI Standarddosis, 2x tgl.

Clarithromycin 500mg, 2x tgl.

Metronidazol 400mg, 2x tgl.

„Konkomitierende“ Vierfachtherapie:

5-7d (bis zu 14 Tage)

PPI Standarddosis, 2x tgl.

Clarithromycin 2x500mg

oder

Levofloxacin

2 x 250mg


Amoxicillin 1g, 2 x tgl.

Tabelle 7: Erstlinienbehandlungen nach europäischer Konsensuskonferenz in Regionen

mit hohen Clarithromycin-Resistenzen (> 20%) und in Regionen mit niedrigen

Resistenzraten von Clarithromycin (<20%). (PPI: Protonenpumpeninhibitoren; WQT:

Wismut-basierte Quadrupeltherapie; mg: Milligramm; tgl.: täglich; d: Tage) Modifiziert

nach Malfertheiner P. [80] Mit Ergänzungen nach Högenauer C. [84] und Malfertheiner P,

Megraud F, O'Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, et al. [85]

4.8.3.2 Zweitlinientherapie

Die Zweitlinientherapie wird bei Therapieversagen je nach vorausgegangener

Erstlinientherapie ausgewählt. Levofloxacin ist dabei das effektivste Antibiotikum

der Zweitlinientherapie und wird in der Regel in Kombination mit Amoxicillin ein-

77

genommen. [80] Empfohlen wird, dass die Zweitlinientherapie auf 10 Tage

auszudehnen ist, auch wenn es dafür keine formalen Studien gibt. [73] Wichtig ist

aber auch, die regionalen Resistenzentwicklungen von Levofloxacin zu beachten,

die in den letzten Jahren in Europa auch angestiegen sind. [80] Es liegen bereits

präklinische- und klinische Studien zu dem neuen Fluorchinolon „Sitafloxacin“

(bislang nur in Japan zugelassen) vor, welches möglicherweise die Resistenzen

der üblichen Fluorchinolone überwinden kann. [86] Sollte die Zweitlinientherapie

ebenfalls nicht erfolgreich sein, so wird eine Resistenztestung von H.pylori

empfohlen. Bei der „Drittlinientherapie“ wird unter anderem Rifabutin als Alternativ-

Medikament eingesetzt. Rifabutin weist äußerst selten Resistenzen auf. Gegen

das Antibiotikum Amoxicillin entwickeln sich sehr selten Resistenzen, weshalb es

bei guter Verträglichkeit beliebig oft eingesetzt werden kann. [80]

Regionen mit niedrigen

Clarithromycin-

Resistenzraten

Regionen mit hohen

Clarithromycin-Resistenzraten

Erstlinientherapie PPI + Clarithromycin +

Amoxicillin / Metronidazol

WQT

falls diese nicht verfügbar sein

sollte (z.B.: Ö, D, CH):

oder Quadrupeltherapie ohne

Wismut (sequenziell oder

konkomitierend)

WQT

Zweitlinientherapie WQT PPI +

Levofloxacin + Amoxicillin oder

PPI +

Levofloxacin + Amoxicillin

Drittlinientherapie Abhängig von der Testung der jeweiligen Resistenzen

Tabelle 8: Therapiealgorithmus zur Eradikation von Helicobacter pylori (PPI: Protonen-

pumpeninhibitoren; WQT: Wismut-basierte Quadrupeltherapie; Ö: Österreich, D:

Deutschland, CH: Schweiz) Modifiziert und adaptiert nach Malfertheiner P. [80].

4.8.3.3 Therapie bei Penicillinallergie

Bei Patienten mit bestehender Penicillin-Allergie, die in Regionen mit niedriger

Clarithromycin-Resistenz leben, stellt die Kombination PPI + Clarithromycin +

Metronidazol die Erstlinientherapie dar. Hingegen wird in Regionen mit hohen

78

Clarithromycin-Resistenzraten die WQT empfohlen. In Regionen, die eine niedrige

Rate an Fluorchinolon-Resistenzen aufweisen, werden Levofloxacin + PPI + Clari-

thromycin als Zweitlinientherapie bei Penicillinallergie empfohlen. [85]


Die Patienten sollten über die häufigsten Nebenwirkungen aufgeklärt werden, um

Therapieabbrüchen entgegen zu wirken. Über signifikante Nebenwirkungen wird

nur in 5-20% berichtet. Die Nebenwirkungen von PPI sind im Kapitel 3 (3.3.3

Nebenwirkungen PPI) beschrieben. Die häufigsten Nebenwirkungen von Clari-

thromycin beinhalten gastrointestinale Störungen (Diarrhoe; 25%: Geschmacks-

störungen - bitter). In Kombination mit Kalziumantagonisten kann es in Folge der

CYP3A4-Hemmung zu hypotonen Episoden, und nach Abschluss der Behandlung

zu kardiovaskulären Störungen kommen. Unter Amoxicillin-Einnahme kann es

ebenso zu gastrointestinalen Störungen (Diarrhoe) kommen. Auch über Kopf-

schmerzen wird gehäuft berichtet. Die Nebenwirkungen unter einer Metronidazol-

Therapie sind dosisabhängig und beinhalten einen metallischen Geschmack im

Mund und die Dyspepsie. Tetrazykline führen zu gastrointestinalen Störungen und

zur Photosensibilität. Sie sollten bei Kindern <8 Jahren nicht eingesetzt werden,

da Tetrazykline zu Farbveränderungen/Ausbleichen der Zähne führen. [15,83,96]

Wismut-Salze weisen eine relativ hohe Rate an Nebenwirkungen auf. Sie führen

zu einer Schwarzfärbung der Zunge und des Stuhls, zu Übelkeit und/oder

schweren gastrointestinalen Störungen (Übelkeit, Erbrechen). Sie werden nur

minimal absorbiert, sollte aber die Nierenfunktion beeinträchtigt sein, so können

die erhöhten Plasmakonzentrationen in einer Enzephalopathie enden. [29,86,96]

Fluorchinolone weisen als häufigste Nebenwirkungen gastrointestinale und

zentralnervöse Störungen auf. Auch von Phototoxizität wird berichtet. Zu beachten

ist eine evtl. Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm und die mögliche

Gefahr der Sehnenrupturen. Außerdem kann es zu Erhöhungen der Trans-

aminasen kommen. Selten treten schwere Nebenwirkungen auf, wie z.B.

Knorpelschäden, Sehnenscheidenentzündungen. [86] Ebenso selten kann es

unter einer Fluorchinolon-Behandlung zu einer Verschlechterung einer Myasthenia

gravis kommen. Auch neurologische und psychiatrische Nebenwirkungen kommen

nicht selten vor. [83] Sollte in der Drittlinientherapie Rifabutin eingesetzt werden,

sollten die Patienten über Nebenwirkungen, wie z.B. gastrointestinale Störungen

79

(Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Diarrhoe), Ausschläge und die Möglichkeit der

Rotverfärbung des Urins aufgeklärt werden. [96]

80

5 DISKUSSION

5.1 Therapiestrategie Österreich

Die Erkrankungen des oberen GI-Trakts (insbesondere Gastritiden, Ulkusleiden,

Refluxleiden) zählten 1998 zu den häufigsten Diagnosen in Österreich. Die Aus-

gaben der Sozialversicherungen für die Behandlungen haben sich zwischen den

Jahren 1988 und 1998 laut der „Initiative Arznei&Vernunft (1998)“ von rund 180

Millionen österreichischen Schilling (ca. 13 Millionen Euro) auf mehr als eine

Milliarde österreichische Schilling (ca. 72 Millionen Euro) pro Jahr verfünffacht.

Laut der Ausgabe „Initiative Arznei&Vernunft“ aus dem Jahr 2003 haben die

Kosten für die Sozialversicherungsträger, im Vergleich von 72 Millionen Euro im

Jahr 1998, mehr als 124 Millionen Euro pro Jahr betragen. [89,90]

5.1.1 Therapiestrategien zur Helicobacter-pylori Eradikation (1997/1998)

Die Eradikationsschemata aus den Jahren 1997/1998 waren in Österreich auf drei

Regime (Regime 1, Regime 2, Regime 3) ausgelegt, die in Tabelle 9 zu sehen

sind. [90]

Medikament Dosierung

Regime 1 PPI Standarddosierung, 1x tgl. (7d)

„Italian-Triple“ Clarithromycin 250mg, 2 x tgl. (7d)

Metronidazol 500mg, 2 x tgl. (7d)


„French-Triple“ Clarithromycin 500mg, 2 x tgl. (7d)

Amoxicillin 1000mg, 2 x tgl. (7d)

Regime 3 Ranitidin Wismutcitrat 400mg, 2x tgl. (7d)

Clarithromycin 250mg, 2 x tgl. (7d)




Modifiziert und adaptiert nach Ferenci P, Hentschel E, Krejs GJ, Pesendorfer FX, Renner

F. [90] Mit Ergänzungen nach Högenauer C. [84]

81

5.1.2 Therapiestrategien zur Helicobacter-pylori Eradikation (2003)

Die Eradikationsschemata aus dem Jahr 2003 waren in Österreich, ebenso wie

aus den Jahren 1998/1999 auf drei Regime (Regime 1, Regime 2, Regime 3) aus-

gelegt, die in Tabelle 10 zu sehen sind. Der Unterschied bestand nur aus mini-

malen Veränderungen. Beim 1. Regime wurde die PPI-Dosis von 1 x tgl. auf 2 x

tgl. gesteigert. Beim 3. Therapieregime wurde als Alternative zu „Ranitidin Wismut-

citrat“ (400mg, 2 x tgl. 7d) der H2RA „Famotidin“ (80mg, 2 x tgl. 7d) empfohlen.

Außerdem wurde anstatt „Clarithromycin“ und „Metronidazol“, „Clarithromycin“ und

„Metronidazol“ oder „Amoxicillin“ empfohlen. Die Dosis von „Clarithromycin“ wurde

von 250mg, 2 x tgl. (7d) auf 500mg, 2 x tgl. (7d) verdoppelt. [89, 90]



„Italian-Triple“ Clarithromycin 250mg, 2 x tgl. (7d)





Regime 3 Ranitidin Wismutcitrat

oder

Famotidin

400mg, 2x tgl. (7d)

80mg, 2 x tgl. (7d)

Clarithromycin

und

500mg, 2 x tgl. (7d)

Metronidazol

oder

Amoxicillin

500mg, 2 x tgl. (7d)

1000mg, 2 x tgl. (7d)



Modifiziert und adaptiert nach Dragosics B. Ferenci P, Hentschel E, Krejs GJ,

Pesendorfer FX, Renner F et al. [89] Mit Ergänzungen nach Högenauer C. [84]

82

5.1.3 Therapiestrategien zur Helicobacter-pylori Eradikation (2009) 2009 wurden in Österreich zur Erstlinientherapie vier Eradikationsschemata

empfohlen. Die Tripeltherapien waren weiterhin Teil der Erstlinientherapie. Alter-

nativen stellten die sequenzielle Therapie und die Wismut-freie Quadrupeltherapie

dar. Die Zweitlinientherapie, mit einer 10- bis 14-tägigen Therapiedauer, wurde

zusätzlich durch Levofloxacin, Moxifloxacin und Rifabutin ergänzt. [40]


Schema 1 PPI Standarddosierung, 2x tgl. (7d)

„Italian-Triple“ Clarithromycin 250 - 500mg, 2 x tgl. (7d)

Metronidazol 400 - 500mg, 2 x tgl. (7d)

Schema 2 PPI Standarddosierung, 2x tgl. (7d)



Schema 3

sequenzielle Therapie

Ersten 5d: PPI Standarddosis, 2x tgl.(5d)

Amoxicillin 1g, 2x tgl.

Weitere 5d: PPI Standarddosis, 2x tgl.

Clarithromycin 500mg, 2x tgl.


Schema 4

Wismut-freie

Quadrupeltherapie

PPI Standarddosierung, 2x tgl. (7d)

Clarithromycin 250 - 500mg, 2 x tgl. (7d)

Metronidazol 400 - 500mg, 2 x tgl. (7d)


Tabelle 11: Therapiealgorithmus zur Erstlinientherapie der Eradikation von Helicobacter

pylori in Österreich aus dem Jahr 2009 (PPI: Protonenpumpeninhibitoren; mg: Milligramm;

tgl.: täglich; d: Tage) Modifiziert und adaptiert nach Tribl B. [40]

83

5.1.4 Aktuelle Therapiestrategien zur Helicobacter-pylori Eradikation (2013)

Die aktuellste und vierte Auflage des Maastricht-IV-Konsensus stellt für Österreich

einige Probleme dar. Die darin enthaltenen Empfehlungen zur Erstlinientherapie

haben sich grundlegend geändert (siehe 4.8.2. Richtlinien der Eradikations-

therapie nach europäischer Konsensuskonferenz). Ein Problem ist die Ab-

hängigkeit bezüglich der regionalen Resistenzraten von Clarithromycin bei der

Wahl zur Erst- und Zweitlinientherapie. Es sind außerdem nur sehr limitierte

Informationen zu den aktuellen Clarithromycin-Resistenzraten von zuvor unbe-

handelten Patienten (Primärresistenzen) in Österreich vorhanden. Die vor-

handenen Daten stammen aus einer europäischen Resistenzstudie mit nur wenig

inkludierten österreichischen Patienten und aus Wiener und Grazer Studien, die

bei Kindern durchgeführt wurden. Diese weisen vermutlich hohe Raten an

Resistenzen von Clarithromycin, Metronidazol und Levofloxacin auf. Außerdem

wird ausgehend vom Maastricht-IV-Konsensus für einige Fälle eine Quadrupel-

therapie mit Wismut empfohlen. [84] Aktuell spielen Wismut-enthaltende

Quadrupel-Eradikationstherapien für die Erstlinien-, Zweitlinien- oder Reserve-

therapie in Österreich (und auch in Deutschland und der Schweiz) keine Rolle, da

die Rate an Nebenwirkungen relativ hoch ist und diese somit nicht am Markt

erhältlich sind. [86] Ebenfalls sind in Österreich Tetrazykline nicht zugelassen.

Diese können nur über die internationale Apotheke angefordert werden. [73,84]

5.1.4.1 Resistenzentwicklungen in Österreich und Europa

In den letzten Jahren konnten weltweit zunehmende Resistenzbildungen der

angewandten Antibiotika beobachtet werden. [15,85] Vor allem die Resistenz-

bildung gegen Clarithromycin führt zu niedrigeren Erfolgsraten mit teilweise sehr

hohen Wirkverlusten der italienischen und französischen Tripeltherapien. [73,80]

Die Wahrscheinlichkeit, dass sich bei Versagen eines makrolidhaltigen Therapie-

schemas gegen Clarithromycin Resistenzen ausbilden, liegt bei >50%. Daher

muss vor dem erneuten Einsatz von Clarithromycin unbedingt eine Resistenz-

bestimmung erfolgen. [73] 1998 hat die Clarithromycin-Resistenzrate in Europa

noch 9% betragen, im Jahr 2008/2009 betrug sie zuletzt durchschnittlich 17,6%.

[85] Die Prävalenzraten in Zentral-, West- und Südeuropa übersteigen mittlerweile

die 20%, was für diese Länder eine hohe Resistenzrate bedeutet. [85] So zeigt

84

z.B. Griechenland eine Resistenzrate von 40%, Spanien von 15-20% und Portugal

34,7%. Italien hatte im Jahr 2000 noch eine Clarithromycin-Resistenzrate von 1,8-

14%, ein paar Jahre später betrug die Rate 24,1%. [81] Die Resistenzrate für

Clarithromycin in Budapest beträgt aktuell 17-33%, in Polen 22%, in Bulgarien

18,4-23,4% und in Litauen 24,7%. [91] Nordeuropäische Länder zeigen eine

Prävalenz von <10%. [85] So zeigt Finnland eine Resistenzrate von 2%, und

Schweden von 1,5%. Norwegen hingegen weist eine Resistenzrate von 5,9% auf.

Frankreich hat eine Clarithromycin-Resistenzrate von 17,5%. [81] Nach einem

Therapieversagen entstehen zusätzlich Sekundärresistenzen, teilweise auch

Doppelresistenzen gegen die häufig eingesetzten Antibiotika Clarithromycin und

Amoxicillin oder Metronidazol. [80,86] Selgrad et al. berichteten im November

2013 von den aktuellen Resistenzraten in Zentral-Deutschland. Die Primär-,

Sekundär-, und Tertiärresistenzraten gegen Clarithromycin betrugen 7,5%, 63,2%

bzw. 75,4%. Gegen Levofloxacin betrugen die Resistenzraten 11,7%, 17,6% bzw.

36,4% und gegen Metronidazol 32,7%, 63,2% bzw. 80,1%. Die Resistenzraten

gegen Amoxicillin und Rifabutin waren im Vergleich dazu sehr niedrig (<5%). [92]

Besonders von Resistenzbildungen betroffen ist Metronidazol, wobei die

Resistenzraten weltweit sehr große Unterschiede aufweisen. [15] Diese Resistenz

führte zu einem signifikanten Abfall der Erfolgsaussichten einer Metronidazol-

haltigen Tripeltherapie („Italian-Triple“). [73] Um die Jahrtausendwende fanden

sich gegen Fluorchinolone in Europa Resistenzen von ca. 5%. In Bulgarien fanden

sich kürzlich Resistenzraten von 18,2%. [86] In Budapest/Ungarn werden

Levofloxacin-Resistenzraten von 27% angegeben. [91]

Eine multizentrische europäische Studie aus Schwerpunktkrankenhäusern im

Raum Wien zeigte, dass bei untersuchten Patienten relativ hohe primäre

Resistenzraten vorliegen. Für Clarithromycin betrug die Rate um die 36%

(Österreich: Spitzenreiter in Europa), und für Levofloxacin ca. 23%. [79,93] Im

Jahr 2011 wurde an der Medizinischen Universität Graz eine retrospektive Studie

(2004-2008) zu Trends in der Antibiotikaempfindlichkeit von H.pylori am Institut für

Hygiene, Mikrobiologie und Umweltmedizin durchgeführt. Dabei wurde bei 546

H.pylori-Isolaten eine Resistenztestung vorgenommen. 99,8% der Isolate waren

auf Amoxicillin und Tetrazyklin sensibel. Für Clarithromycin wurden Resistenz-

raten zwischen 65,4% und 68,8% gefunden. Metronidazol wies Resistenzraten

von 35,5% bis 53,9% auf. Ciprofloxacin wies 2004 noch eine Resistenzrate von

85

5,4% auf, die 2008 allerdings auf 13,3% anstieg. [82] Von Bedeutung ist demnach

weiterhin, dass regionale Überwachungsprogramme der H.pylori-Resistenzent-

wicklung eingesetzt werden, da es für die Auswahl erfolgreicher Behandlungs-

strategien zur H.pylori-Eradikation von wichtigster Bedeutung ist. [80,92]

5.1.4.2 Erstlinientherapie

In Österreich wurden seit einigen Jahren als Erstlinientherapie zur Eradikation von

H.pylori fast ausschließlich einwöchige Tripeltherapien eingesetzt. Zunächst

konnte auch hierzulande Eradikationsraten von >90% erzielt werden. Diese sank

aber zuletzt in vielen Ländern. So auch in Österreich. [93] Auch wenn es für

Österreich derzeit nur limitierte Daten zur aktuellen Primärresistenzlage für

Clarithromycin und Levofloxacin bezüglich H.pylori gibt, muss im Großraum

Österreich mit einer hohen Resistenzrate für diese Pharmaka gerechnet werden.

Somit wird nach den Empfehlungen der europäischen Konsensuskonferenz bei

hohen Resistenzraten > 20% als Erstlinientherapie keine klassische Tripeltherapie

(mit Clarithromycin) mehr empfohlen. [80,84] Eine primäre H.pylori-Resistenz-

testung könnte eine Alternative darstellen.

Sequenzielle Therapie

Die beste Möglichkeit für die Erstlinientherapie ist, ohne zuvor durchgeführte

Resistenztestung, ein sequenzielles Schema oder eine Quadrupeltherapie ohne

Wismut. [84] Die Dauer der sequenziellen Therapie beträgt insgesamt 10 Tage.

Die ersten 5 Therapietage bestehen aus der gleichzeitigen Einnahme von PPI mit

Amoxicillin, die restlichen 5 Tage werden die PPI gemeinsam mit Clarithromycin

und Metronidazol eingenommen (siehe Tabelle 7). [80,84] Dieses Eradikations-

schema zeigt Erfolgsraten von >80%, auch in Ländern mit hohen Clarithromycin-

Resistenzraten. Levofloxacin kann bei der sequenziellen Therapie alternativ

Clarithromycin ersetzen. Eine Studie aus Italien aus dem Jahr 2012 zeigt

bezüglich dieser Alternative Eradikationserfolge von >90%, ebenso auch in

Regionen mit hohen Clarithromycin-Resistenzraten. In dieser besagten Studie

wurden 180 Patienten mit einer H.pylori-Infektion in zwei Studiengruppen rando-

misiert. Die Gruppe A wurde mit einer 5-tägigen Quadrupeltherapie therapiert,

während die Gruppe B eine 10-tägige Levofloxacin-basierte sequenzielle Therapie

erhielt. Die Intention-to-treat-Analyse zeigte für die Quadrupeltherapie (5 Tage)

eine Eradikationsrate von 92,2% und für die sequenzielle Therapie 93,3%. Die

86

sequenzielle Therapie ist eine sichere und kosteneffektive Alternative. Allerdings

kostet sie durchschnittlich 9 US-Dollar mehr als die „konkomitierende“

Vierfachtherapie (Quadrupeltherapie). [84,93,94] Das einzige Problem der

sequenziellen Therapie ist das komplikationsreiche Einnahmeschema und

erfordert somit eine gute Compliance des Patienten. [84]

Quadrupeltherapie ohne Wismut („konkomitierende“ Vierfachtherapie)

Diese therapeutische Variante der H.pylori-Eradikation ist eine Alternative zur

sequenziellen Therapie. Gemeinsam mit PPI werden 3 Antibiotika (Metronidazol,

Amoxicillin, Clarithromycin oder Levofloxacin) für 5 bzw. 7 Tage eingenommen

(siehe Tabelle 7). [80,84] Die Eradikations-Erfolgsraten sind mit denen der

sequenziellen Therapie vergleichbar, ebenfalls für Länder mit hohen Clari-

thromycin-Resistenzen. Dieses Eradikationsschema lässt sich einfacher an-

wenden als das komplexe sequenzielle Therapieschema. Allerdings können bei

der Quadrupeltherapie ohne Wismut mehr Nebenwirkungen festgestellt werden,

was nicht selten zu Therapieabbrüchen führen kann. [84]

Tripeltherapie

Die Tripeltherapien werden als Erstlinientherapie bei Clarithromycin-Resistenz-

raten <20% empfohlen. [80] Die Tripeltherapien zeigen bei hohen Clarithromycin-

Resistenzraten Eradikationserfolge, die weniger als 70% betragen. Da, wie bereits

beschrieben, für Österreich wenige Daten zur Resistenzentwicklung und

Resistenzlage vorhanden sind, kann die Tripeltherapie grundsätzlich gesehen als

Alternative zur Erstlinientherapie eingesetzt werden. Allerdings muss dann mit

einem geringeren Erfolg der Therapie gerechnet werden. [84]

Therapie bei Penicillin-Allergie

Bei Patienten mit einer Penicillin-Allergie muss das Eradikationsschema ange-

passt werden. Die sequenzielle- und die Quadrupeltherapie ohne Wismut

enthalten Amoxicillin. So wird in Regionen mit niedrigen Clarithromycin-

Resistenzraten die Tripeltherapie (Kombination von Clarithromycin + Metronidazol

oder Levofloxacin) empfohlen. In Regionen mit hohen Clarithromycin-

Resistenzraten (vermutlich auch Österreich) wird eine Resistenztestung vor

Einleitung der Therapie empfohlen, da die Quadrupeltherapie mit Wismut in

Österreich nicht erhältlich ist. [84]

87

5.1.4.3 Zweitlinientherapie

Zur Zweitlinientherapie wird laut dem Maastricht-IV-Konsensus alternativ vor allem

Levofloxacin empfohlen. Die S3-Leitlinie der DGVS empfiehlt Moxifloxacin als eine

mögliche Alternative. Da auch für Levofloxacin in Österreich teilweise hohe

Resistenzraten nachgewiesen wurden, sollte vor Einleitung der Zweitlinientherapie

eine Resistenztestung nach erfolgloser Erstlinientherapie durchgeführt werden.

[79,84,86]

5.1.4.4 Eine mögliche neue Strategie zur Eradikation

In der „Wiener Klinischen Wochenschrift“ wurde im Januar 2012 von Zazgornik J.

und Mittermayer H. aus Linz eine mögliche neue Strategie zur Eradikation von

H.pylori veröffentlicht. In dieser Studie wurden an neun H.pylori-Stämmen die

wachstumshemmenden Wirkungen von 3%igem Wasserstoff-peroxid, 8,4%igem

Natriumbikarbonat, 2%iger Ascorbinsäure, Zitronensäure mit Natriumzitrat und

außerdem von 7- und 14%igen Zitronensäure-Lösungen in vitro getestet. Nach

ihren Beobachtungen hemmt von all den genannten Substanzen Zitronensäure

(nicht nur die Zitronensäure-Lösungen sondern auch Zitronensäure mit

Natriumzitrat) das Wachstum von H.pylori-Stämmen in vitro. Zitronensäure ist eine

günstige Substanz und wird von der Nahrungsmittelindustrie künstlich hergestellt

und ist ebenso in vielen Früchten enthalten. Sollten große Mengen Zitronensäure

eingenommen werde, kann dies zu Irritationen der Augen, der Haut und des GI-

Trakts führen. Mögliche Nebenwirkungen, die aber selten vorkommen, sind

„Brennen“ im Hals und Mund, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Oberbauch-

schmerzen und die metabolische Azidose. Ein Glas Milch kann die Neben-

wirkungen der Zitronensäure verhindern. Ob sich diese neuen Beobachtungen

klinisch verwirklichen, muss noch weiter beobachtet und bewertet werden. [95]

88

5.2 Therapiestrategie USA

5.2.1 Einleitung

Die aktuellste Fassung der Richtlinien zur Diagnose und Therapie von H.pylori in

den USA stammt aus dem „American Journal of Gastroenterology“ aus dem Jahr

2007. Diese ist die überarbeitete Ausgabe der zuvor 1998 erschienenen

„Guidlines“. Da die Informationen aus dieser „Guidline“ nun schon einige Jahre

zurückliegen, entsprechen diese wohl nicht mehr vollständig dem Wissensstand

von 2014. In der aktuellsten Auflage wurde angenommen, dass etwa 30-40% der

US-amerikanischen Bevölkerung mit H.pylori infiziert sind. Ebenso wie in den

meisten entwickelten Ländern, ist auch in den USA weiterhin ein Rückgang der

Prävalenz zu erwarten. [96]

5.2.2 Therapiestrategie

Die empfohlenen Erstlinientherapien in den USA beinhalteten im Jahr 2007 die 14-

tägigen Clarithromycin-enthaltenden Tripeltherapien oder die WQT für 10-14

Tage. Die sequenzielle Therapie wurde 2007 als eine gute Alternative für die Clari-

thromycin-basierten Tripeltherapien und die WQT angesehen (Schema: siehe

Tabelle 7). Die Standardtripeltherapie, die nach internationalen Leitlinien 7 Tage

eingesetzt wird, wird in den USA für 14 Tage verschrieben. Eine große

amerikanische Studie berichtete darüber, dass die 7- und 10-tägige Einnahme der

Tripeltherapie gleichwertige Erfolge aufweisen (77% versus 78%). Eine Meta-

analyse aus 7 Studien mit insgesamt 900 Patienten zeigt, dass die 14-tägige

Einnahme der Standardtripeltherapie bessere Eradikationsraten aufzuweisen hat,

als das 7-tägige Einnahmeschema. [96] Diese Therapieoption hatte 2007 Eradi-

kationsraten zwischen 70% und 85%. Die WQT hat laut den „US-Guidlines“ von

2007 eine Eradikationsrate zwischen 75% und 90% aufgewiesen. Eingesetzt wird

die WQT derzeit bei Patienten mit einer Penicillinallergie oder bei Patienten, die in

der Anamnese eine Therapie mit Makroliden aufweisen. Kritikpunkte zur WQT

sind die Komplexität der Einnahme und die möglichen schweren Nebenwirkungen.

Eine Eradikationsrate von >90% konnte laut randomisierter klinischer Studien aus

Italien nur die sequenzielle Therapie aufweisen. Diese wird bei Kindern,

Erwachsenen und älteren Patienten gut vertragen und zeigt nicht mehr Neben-

wirkungen als die Standardtripeltherapie. Eine große Multicenter-Studie konnte

89

eine Effektivität von 82% (sequenzielle Therapie) zu 44% (Clarithromycin-

enthaltende Tripeltherapie) bei Patienten mit Clarithromycin-resistenten H.pylori

feststellen. [96]

Eine Multicenter-Studie aus den USA hat die Daten der Resistenzraten von 1993-

1999 veröffentlicht. Diese haben in den USA zu diesem Zeitraum für Metronidazol

37%, für Clarithromycin 10% und für beide Antibiotika in Kombination 3,9% be-

tragen. Die Resistenzrate für Amoxicillin betrug 1,5%. Zwischen 1998 und 2002

wurden in den USA Resistenzraten für Metronidazol von 25% (-12%), für Clari-

thromycin 13% (+3%) und für beide Antibiotika in Kombination 5% (+1,1%)

angegeben. Die Resistenzrate für Amoxicillin betrug 0,9% (-0,6%). Diese

Resistenzraten direkt miteinander zu vergleichen ist schwierig. Die Metronidazol-

und Amoxicillin-Resistenzraten blieben relativ stabil oder haben abgenommen,

während die Resistenzrate von Clarithromycin zugenommen hat. [96] Die

steigenden Resistenzraten von Clarithromycin haben aktuell auch in den USA zu

einem inakzeptablen Rückgang der Behandlungserfolge der Clarithromycin-

enthaltenden Therapieschemata geführt. [97,98,99] Sie verliert laut Graham und

Shiotani bereits an Effektivität, wenn die regionale Clarithromycin-Resistenzrate

zwischen 7% und 10% liegt. [99] Eine begründete Anwendung liegt in den USA

derzeit noch dann vor, wenn der Patient nicht gegen Penicillin allergisch ist und

wenn in der Anamnese zuvor noch kein Clarithromycin eingenommen wurde. Für

Patienten mit einer Penicillinallergie kann Amoxicillin wahlweise durch Metro-

nidazol ersetzt werden. [96] Sollte ein hocheffektives Therapieschema regional

nicht einsetzbar sein, empfehlen Graham und Fischbach eine 14-tägige konko-

mitierende Quadrupeltherapie, eine 10-tägige Sequenzialtherapie oder eine 14-

tägige WQT (siehe Tabelle 7). [98] Auch in den USA kommt es zu einer immer

mehr ansteigenden Resistenzrate von Fluorchinolonen. [99] Levofloxacin wird in

Form von einer Tripeltherapie (PPI + Levofloxacin + Amoxicillin) zur Zweitlinien-

und Drittlinientherapie in den USA eingesetzt und zeigen dort Eradikationserfolge

zwischen von 63 - 94%. [96]

Bevorzugt wird in den USA aktuell die konkomitierende Quadrupeltherapie und die

Sequenzialtherapie (siehe Tabelle 7). Die heutige Alternative dazu stellt die WQT

dar, die auf bis zu 14 Tage verlängert wird, sollte eine Metronidazol-Resistenz

befürchtet werden (siehe Tabelle 7). [99] Diese Kombination hat bei 10-tägiger

Einnahme eine allgemeine Effektivität von 92 - 93% und bei Metronidazol-

90

resistenten H.pylori auch noch beachtliche 86-91%. [100] Wird die Einnahmedauer

von 10 auf 14 Tage erhöht, so können höhere Erfolgsraten beobachtet werden

(92%). [96,100] Laut einer Studie der „University of Texas-Houston School of

Public Health” wird eine allgemeine Effektivität von 97,1% angegeben. Außerdem

konnten 100% der Metronidazol-resistenten H.pylori-Stämme mit der Eradikation

(14 Tage WQT) erfolgreich behandelt werden. [100]

91

6 MATERIAL UND METHODEN

Nach Fertigstellung des Konzeptformulars und der voraussichtlichen Gliederung

der Diplomarbeit wurde das eingereichte Thema sowohl von der Abteilung Prüfung

als auch seitens des Studienrektors freigegeben. Im Anschluss daran wurde mit

einer systematischen, themenrelevanten Literaturrecherche begonnen. Die

Literaturbeschaffung von Fachlexika, sowohl aus dem deutschsprachigen als auch

englischsprachigen Raum, erfolgte durch Kauf und freundliche Entlehnung der

Bibliothek der Medizinischen Universität Graz und der Grazer Karl-Franzens-

Universität. Ebenso Ziel der Literatursuche waren verschiedene Literaturdaten-

banken im Internet, unter anderem Literatur aus der medizinischen Meta-Daten-

bank „Pubmed“ und „Europe Pubmed Central“. Es wurden aber auch Fachzeit-

schriften, frühere und aktuelle Publikationen und Papers nach themenrelevanten

Inhalten durchsucht. Nach Beendigung der Literatursammlung und dem Einlesen

in das Fachgebiet wurde die Literaturarbeit verfasst.

92

7 LITERATURVERZEICHNIS 1 Wallace JL, Sharkey KA. Pharmacotherapy of Gastric Acidity, Peptic Ulcers, and Gastroesophageal Reflux Disease. Brunton L L, Chabner B A, Knollmann B C. Goodman & Gilman’s pharmacological basis of therapeutics,. Chapter 45.The McGraw Hill companies. 12. Edition, 2011; p. 1309 – 1322 2 Kirsten R. Ulcus ventriculi et duodeni. Klinische Pharmakologie, Ein Leitfaden für die Praxis. Steinkopff-Verlag Darmstadt. 1996, p. 413-420 3 Müller-Jahnke, Friedrich, Meyer. Arzneimittelgeschichte. S. 186 – 195, 2. Auflage 2005 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH 4 Hui AJ, Wing-Loong Leong R, Ka-Leung Chan F. Gastric Ulcer. Encyclopedia of

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