Enzephalitis und Meningitis - infektiologie.co.at · 2 Inzidenz der bakteriellen Meningitis 0,5-3/...

Giftiger Samstag Wien Dezember 2017

Enzephalitis und Meningitis

Bettina Pfausler

Universitätsklinik für Neurologie - Neurologische Intensivstation

Medizinische Universität Innsbruck

Landeskrankenhaus Innsbruck – Tirol Kliniken

Universitätsklinik für Neurologie Medizinische Universität, Innsbruck, Austria

2

Inzidenz der bakteriellen Meningitis 0,5-3/ 100 000 pro Jahr -> 10 mal so hoch in Enwicklungsländern, jedoch erfolgreiches Impfprogramm

Inzidenz der viralen ZNS- Infektion zwischen 0,7-14/ 100 000 pro Jahr in Industrieländern -> Deutlich höher in Enwicklungsländern durch Tollwuterkrankung (WHO: ≈55 000 Tote/Jahr) -> regionale und saisonale Unterschiede durch variierendes Erregerspektrum (FSME, West-Nil-Virus, Zika-Virus)

Höhere Inzidenz der viraler Enzephalitis und schwerere Verläufe unter Immunosuppression (z.B. JC-Virus)

Steigende Inzidenz der Nicht-erregerassoziierten Enzephalitis

Stetige Änderung der Epidemiologie durch neue Therapien (->„biologicals“), Migration, Klimaänderung und Risikoexposition

Meningitis/Enzephalitis

Nicht infektiös Erreger-assoziiert

Viral Nicht-viral

Bakterien

Protozoen

Pilze

Helminthen

Para-/postinfektiös, postvakzinal

vgl. ADEM

Paraneoplastisch, immunmediierte

»Systemerkrankung«

vgl. SLE, Sarkoidose

Modifiziert nach Ronny Beer

4

„Gut geschützt“ Schädelkalotte Blut-Hirn-Schranke Blut-Liquor-Schranke

5

„Gut geschützt“

Schädelkalotte Blut-Hirn-Schranke Blut-Liquor-Schranke

„Erkrankung “

hämatogen per contenuitatem neuronal retrograd genetische Faktoren innate immunity Umgebungsfaktoren Erreger assoziierte Faktoren

(Begleit-) Vaskulitis

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„Inflammation des Hirnparenchyms mit zerebraler Dysfunktion Tunkel et al 2008

„Inflammation der Hirnhäute Tunkel et al 2008

7

1570 Pateienten zw 1998 und 2005

16% gesicherte bzw wahrscheinliche Ätiologie

13% mögliche Ätiologie

69% viral

20% bakteriell

7% Prionen

3% Parasiten

1% Pilze

8% nichtinfektiöse Ätiologie

63% keine ätiologische Zuordnung

Clin Infect Dis 2006;43:1565–1577

8

1570 Pateienten zw 1998 und 2005

16% gesicherte bzw wahrscheinliche Ätiologie

13% mögliche Ätiologie

69% viral

20% bakteriell

7% Prionen

3% Parasiten

1% Pilze

8% nichtinfektiöse Ätiologie

63% keine ätiologische Zuordnung -> Autoimmunenzephalitis 10-20%

Clin Infect Dis 2006;43:1565–1577

10

Fallbericht

65 J, weiblich

Aufnahme am 09.10.2014 wegen hochfieberfaftem Infekt mit Husten und progredienten Kopfschmerzen seit einer Woche, C2-Abusus vor Jahren

V.a Pneumonie (-> Meropenem) und infektassoziierten Kopfschmerz

10.10.2014 erster epileptischer Anfall und Desorientiertheit; cCT V.a ischämische Hypodensität re temporal/parietal

Folgende Tage Fieber bis 41˚C und zweimalig GM

14.10.2014 Intubation bei respiratorischer Insuffizienz

17.10.2014 neurliches cCT, da Patient weiterhin ohne Analgosedierung komatös

11 1

10.10.2014

12

10.10.2012 18.10.2014

13

Viraler Meningitis/Enzephalitis

Häufige Errger einer viralen Meningitis/Enzephalitis HerpesviridaeDNA (HSV1,2 , VZV, CMV, EBV, HHV 6)

AdenoviridaeDNA

ParamyxoviridaeDNA (Masern-Virus, Nipah-Virus)

RhabdoviridaeDNA (Rabies-Virus)

FlaviviridaeRNA (FSME, West-Nile-Virus, Gelbfieber, Japanische Enzephalitis, Dengue Virus, Zika-Virus)

PicornaviridaeRNA (Enteroviren, Coxsackieviren, Poliovirus)

RetroviridaeRNA (HIV)

ArenaviridaeRNA (Lassa Virus)

PapovaviridaeDNA (JC-Virus, BK-Virus)

14

Viraler Meningitis/Enzephalitis

Häufige Errger einer viralen Meningitis/Enzephalitis HerpesviridaeDNA (HSV1,2 , VZV, CMV, EBV, HHV 6)

AdenoviridaeDNA

ParamyxoviridaeDNA (Masern-Virus, Nipah-Virus)

RhabdoviridaeDNA (Rabies-Virus)

FlaviviridaeRNA (FSME, Zika-Virus, West-Nile-Virus, Japanische Enzephalitis, Dengue Virus, Gelbfieber)

PicornaviridaeRNA (Enteroviren, Coxsackieviren, Poliovirus)

RetroviridaeRNA (HIV)

ArenaviridaeRNA (Lassa Virus)

PapovaviridaeDNA (JC-Virus, BK-Virus)

15

> 100 neurotrope Viren

Ca 80% der viral ZNS-Infektionen sind Meningitiden durch Coxsackie und Enteroviren

16

Klinische Präsentation der akuten viralen Meningitis /Enzephalitis

Prodromalstadium

- fieberhafter Infekt

- Gastroenteritis häufig

- katarrhalisches Prodroma gelegentlich

Klinische Präsentation

- Kopfschmerz

- Verhaltensauffälligkeit

- Herdsymptome

- Epileptische Anfälle

- Bewusstseinsstörung

- Meningismus

17

Klinische Präsentation der akuten viralen Meningitis /Enzephalitis

Prodromalstadium

- fieberhafter Infekt

- Gastroenteritis häufig

- katarrhalisches Prodroma gelegentlich

Klinische Präsentation

- Kopfschmerz

- Verhaltensauffälligkeit

- Herdsymptome

- Epileptische Anfälle

- Bewusstseinsstörung

- Meningismus

Medizinische Universität, Innsbruck, Austria

Anamnese

- Insektenbiss

- Tierkontakt

- biphasischer Verlauf

- Erkrankungen in der Umgebung

- Zugehörigkeit zu einer Risikogruppe

- Reiseanamnese

18

Pappataci- oder Sandmückenfieber

- Toskana-Virus häufigste Ursache einer aseptischen Meningoenzephalitis in Italien in den Sommermonaten

- Übertragung durch dämmerungsaktive Sandmücken

- Vorkommen gesamter Mittelmeerraum

- verschidene Serotypen (Toskana, Neapel, Sizilien etc)

-

Medizinische Universität, Innsbruck, Austria Universitätsklinik für Neurologie

//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/9d/SandFlyFeverMap.jpg

19

2017 USUV erstmals in Österreich auch bei sechs Blutspendern aus dem Raum Wien/Niederösterreich/Burgenland (Eurosurveillance Okt 2017)

21

FSME

Klinischer Verlauf typischerweise biphasisch

Inkubationszeit von durchschnittlich 7–12 Tagen (3–21 Tage)

erste Phase (Virämie) in Form einer "Sommergrippe"

Dauer durchschnittlich 5–7 Tage (1–8 Tage)

bei ca. 30–35% der Infizierten ohne Symptome!

22

FSME

Klinischer Verlauf typischerweise biphasisch

Inkubationszeit von durchschnittlich 7–12 Tagen (3–21 Tage)

erste Phase (Virämie) in Form einer "Sommergrippe"

Dauer durchschnittlich 5–7 Tage (1–8 Tage)

bei ca. 30–35% der Infizierten ohne Symptome!

zweite Phase, i.e. ZNS-Erkrankung

50% der Patienten mit symptomatischer Virämie, das entspricht ca.30% der mit dem FSME-Virus durch einen Zeckenstich infizierten Patienten

23

ZNS - Manifestation

75% Meningitis

20% Enzephalitis

5–10% Radikulomyelitis ("Pseudomyelitis")

24

2016: 89

25

FSME

Mortalität ca. 1–1,5% Neurologische Langzeitfolgen

sehr selten bei Meningitis

5–10% bei Enzephalitis

neurologische Herdausfälle inkl. kognitiver Störungen

Bewegungsstörungen mit fokale oder segmentale Dystonien

30–40% bei Myelitis

Querschnittsymptome

Respiratorpflichtigkeit bei hoher Halsmarkläsion bzw Hirnstamm

26

Diagnostik

Nucleinsäure Nachweis mittels PCR

Nachweis von erregerspezifischer IgM-Antikörper

Nachweis der intrathekalen Synthese erregerspezifischer IgG-Antikörper (Antikörperspezifitätsindex [ASI > 1,5], Felgenhauer-Reiber Diagramm)

in unklaren Fällen Wiederholung der PCR nach 3–7 Tagen, der Serologie nach 2–4 Wochen

Direkter Virus-Nachweis dzt wenig Bedeutung


Modifiziert nach Mace SE. Emerg Med Clin N Am 2010;28:535–570

27

Magnetresonanztomographie

Methode der Wahl

Hinweise auf spezifische virale Erreger durch typische Verteilungsmuster der entzündlichen Herde

Temporobasale, periinsuläre und cinguläre Läsionen bei HSV-Enzephalitis

(Asymmetrische) Läsionen im Bereich der Basalganglien oft bei ARBO-Viren (z. B. FSME, Japan B-Enzephalitis

Hyperintense (T2) Läsionen im Kleinhirn (N. dentatus) und Hirnstamm bei EV71- Enzephalitis


28

Opsoclonus, Myoclonus

Tremor, Ataxie

Cognition impairment

29

PLEDs bei HSV-Enzephalitis

Radermecker-Komplexe bei SSPE

30

Virostatische Therapie

Acyclovir bei HSV, VZV, EBV, (CMV)

31


Acyclovir bei HSV, VZV, EBV, (CMV)

32


Acyclovir bei HSV, VZV, EBV, Ganciclovir, Foscarnet bei CMV, HSV, VZV, EBV

(Neuraminidasehemmer [Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir, Adefovir, Lobucavir])

intensivmedizinisches Management bei 1/3 der Patienten Bewusstseinsstörung

epileptische Anfälle

Schluckstörungen

systemische Komplikationen

33


Frühzeitige Intubation bei Bewusstseinsstörung

Anfallstherapie – nicht prophylaktisch (Cave: Non convulsiver Status epilepticus)

Externe Ventrikeldrainage

Therapie des Hirnödems und des erhöhten intracraniellen Drucks (Glimaker M et al, Plos ONE April. 2014: .. besseres Outcome bei Patienten mit ICP gezielter Therapie… Aidukiewicz et al, Lancet Infect Dis 2011: Keine prophylaktische Mannit/ Glycerol Therapie,)

Glukose und Elektrolyt –Management (Shut et al, BMC Infect Dis. 2009: … patients with diabetes and bacterial meningitis are at high risk for unfavorable outcome)

Hypothermie (Mourvillier et al, Jama 2013: …did not improve outcome …)

Erweitertes Neuromonitoring (ptiO2, Brain glutamate, pyruvate, lactate)

35

68 Jahre, männlich

25.10.2017 Facettengelenksinfiltration LWK4/5

27.10.2017 Aufnahme wegen starken lumbalen Schmerzen und Fieber, CRP und Leukos erhöht, V.A Spondylodiszitis LWK1/2

In den nächsten Stunden rasche Verschlechterung des AZ, Meningismus und epileptischer Anfall

LP: trüb, ZZ 27 000/3, GR 0

DD: Spondylodiszitis Spinaler Abszess bakterielle Meningitis

36

68 Jahre, männlich

25.10.2017 Facettengelenksinfiltration LWK4/5

27.10.2017 Aufnahme wegen starken lumbalen Schmerzen und Fieber, CRP und Leukos erhöht, V.A Spondylodiszitis LWK1/2,

In den nächsten Stunden rasche Verschlechterung des AZ, Meningismus und epileptischer Anfall

LP: trüb, ZZ 27 000/3, GR 0

DD: Spondylodiszitis Spinaler Abszess bakterielle Meningitis Pneumokokken-AG positiv

37

Epidemilogische Änderungen

Reduktion um -31%

- Streptococcus pneumonia (- 26%)

- Neisseria meningitidis (-58%)

- Haemophilus influenzae

- Group B streptococcus

- Listeria monocytogenes

Modif. Thigpen et al, NEJM 2011;364:2016-25

38


McIntyr et al, Lancet 2012

Erfolgreiche Impfprogramme führten zu einer Änderung der Inzidenz und Erkrankungsalter

39


McIntyr et al, Lancet 2012

Erfolgreiche Impfprogramme führten zu einer Änderung der Inzidenz und Erkrankungsalter

Streptococcus pneumoniae

Neisseria meningitidis

Hämophilus influenzae

Listeria monocytogenes

40

Klinik

van Veen et al, J Nueroimmune Pharmacol 2017

41

Klinik

- Fieber - Meningismus - Bewusstseinsstörung

44%

van de Beek et al, NEJM 2004 and 2006

42

Klinik

- Kopfschmerzen - Fieber - Meningismus - Bewusstseinsstörung


44%

95% 2 von 4

van de Beek et al, NEJM 2004 and 2006

43

Klinik



44%

95% 2 von 4

Clin Microbiol Infect 2016; 22: S37–S62

44

Klinik



44%

95% 2 von 4

van de Beek et al, NEJM 2004, 2006

Kinder und ältere Personen häufiger verwirrt als meningeal ( Kulchycki, Arch Intern Med, 2006)

Pneumokokken häufiger meningitische Trias als Meningokokken (58% vs 27%, van de Beek) 10% zeigen einen fulminanten Verlauf mit einer Krankheitsentwicklung von wenigen

Stunden Petechien in 90% hinweisend für Meningokokken

45

Meningokokken in Österreich

46

Beginn der antibiotische Therapie

Koster-Rasmussen et al, Journal of Infection 2008:57,449-454

‘‘time is brain’’

Erhöhte Mortalität und Verschlechterung des Outcomes durch Therapieverzögerung

47

Beginn der antibiotischen Therapie

Clin Microbiol Infect 2016; 22: S37–S62

Empirische antibiotische Therapie

bereits bei Verdacht auf eine bakterielle Meningitis

auch wenn die Diagnose nicht gesichert ist

< 1 Stunde

Keine Zeitverzögerung durch Bildgebung

48

Antibiotische Therapie

Alter Keimspektrum Antibiotikum

Erwachsene

>18 < 50 a

Pneumokokken

Meningokokken

Cephalosporin III. Generation

+ Vancomycin oder Rifampicin

Erwachsene

>50 a

Pneumokokken

Meningokokken

Listerien

Gram-negative Stäbchen


+ Ampicillin


Erwachsene

> 18 < 50a

mit

Risikofaktoren

für Listerien

Pneumokokken

Listerien

H.influenzae


+ Ampicillin


• Zunahme von Resistenzen von Pneumokokken gegen Penicillin und Cephalosporine 3a besonders in Frankreich, Spanien, Rumänien, Ostküste USA

49



Erwachsene

>18 < 50 a

Pneumokokken

Meningokokken



Erwachsene

>50 a

Pneumokokken

Meningokokken

Listerien



+ Ampicillin


Erwachsene

> 18 < 50a

mit

Risikofaktoren

für Listerien

Pneumokokken

Listerien

H.influenzae


+ Ampicillin


• Zunahme von „Healthcare associated infections“ mit MRSA und multiresistenten Pseudomonaden, Enterobakterien (3MRGN, 4MGRN)

50



Erwachsene

>18 < 50 a

Pneumokokken

Meningokokken



Erwachsene

>50 a

Pneumokokken

Meningokokken

Listerien



+ Ampicillin


Erwachsene

> 18 < 50a

mit

Risikofaktoren

für Listerien

Pneumokokken

Listerien

H.influenzae


+ Ampicillin


• Zunahme von „Healthcare associated infections“ mit MRSA und multiresistenten Pseudomonaden, Enterobakterien (3MRGN, 4MGRN)

Cephalosporin IV und V

Meropenem

Vancomycin, Linezolid

Ceftazidim/Avibactam

Intraventrikuläre Applikation

51

Liquor/blutkultur Kraxner

Kein Auslandsaufenthalt

Kein Kontakt zu „Risikogruppen“

Kein Antibiotikum in den letzten Jahren

52

AKUTE ERKRANKUNGS-

PHASE

Farbe eitrig, trüb

Zellbild polymorphnukleäre

Leukozytose

(>1000/µl)

Protein > 60mg/dl

Glukose

(Liquor)

< 40 mg/dl

Liquor/

Serum –

Glukose-

Ratio

< 0,4

Lactat > 3,8 mmol/l

Methode

Gramfärbung

Liquor- Kultur

Blutkultur

PCR

Latexagglutinationstest

Rachenspülflüssigkeit, Hautstanze

Positivität

50 - 90% (Sp > Nm > Hib)

67 - 96% (Hib > Sp > Nm)

40 - 90% (Sp > Hib > Nm)

57 – 100%

22 – 100% (Sp, Nm)

Erregeridentifikation

Erregeridentifikation erforderlich für Therapiemodifikation, - planung, Umgebungsprophylaxe und Epidemiologie

eine einmalige Antibiotikadosis reduziert eine positives Kulturergebnis um ~ 20% Eine Blutkultur sollte vor der ersten AB-Gabe gezogen werden

54

Adjuvante Therapie

25 Studien (2511 kinder, 1517 Erwachsene)

4 Studien hohe Qualität, 7 niedrige Qualität

16 Studien in High income Countries, 9 Studien in Low income Countries

Reduktion der Hörschäden (H. influenzae)

Reduktion neurologische Langzeitfolgen

Reduktion der Mortalität nur bei S. pneumoniae

Kein Effekt in Low income Countries

Dexamethasone 10 mg alle 6 h für 4 Tage

CochraneDatabaseof SystematicReviews 2015

55

Adjuvante Therapie

25 Studien (2511 kinder, 1517 Erwachsene)

4 Studien hohe Qualität, 7 niedrige Qualität

16 Studien in High income Countries, 9 Studien in Low income Countries

Fortführen der Dexamethason-Therapie nur beim Nachweis von S.pneumoniae oder H. influenzae

Dexamethasone 10 mg alle 6 h für 4 Tage

CochraneDatabaseof SystematicReviews 2015

ESCMID guideline 2016

57

ESCMID Guidline 2016:

58

Erhöhter ICP 24/39 Fällen

Keine signifikante Korrelation zwischen erhöhtem ICP und CT

59

Erkrankung mit hoher Mortalität und Morbidität

Mortalität

Pneumokokken 20-37% (-> 5%)

Meningokokkcen 7%

H. influenzae 6-14% (~42% Kindern)

Listerien spp 17-27% (15-17% Kinder)

60

ubi pus, ibi evacua”

Mortalität 24,1 –> 5,5 (1984-2002 vs 2002-2015); Morbidität 50,3

65% (36/55) hatten eine Sinusitis oder Mastoiditis (43% Erstaufnahme, 80% Sekundäraufnahme)

Fokussuche und Sanierung dringend anzustreben (keine Studien)

61

Late onset

Hörverlust

Spätepilepsie

Kognitive Einbuse

62

Anti-NMDA-Rezeptor Enzephalitis

Anti-LGi1 Limbische Enzephalitis

Meningitis/Enzephalitis

Nicht infektiös Erreger-assoziiert

Viral Nicht-viral

Bakterien

Protozoen

Pilze

Helminthen

Para-/postinfektiös, postvakzinal

vgl. ADEM

Paraneoplastisch, immunmediierte

»Systemerkrankung«

vgl. SLE, Sarkoidose

Modifiziert nach Ronny Beer

65

• m

Autoimmunenzephalitis

Intrazelluläre Antigen Membran Antigen „Neuropil antibodies“

Onconeural GAD ? VGKC NMDAR GlyR AMPAR GABABR DPPX

LGI1

Caspr2

?

Hu Ma other

Beschreibung 1980s/1990s 1990 2001/ 2010

2007 2008 2009 2010

Tumor >90% <10% 0% 30% 40% 0%? 50% 50%

Prognose

IgLON5

2013 2014

66

Intracellular Hu; Yo, Ri CRMP5; Ma2

Synaptic intracellular GAD65; amphiphysin

Cell surface/ synaptic receptors NMDAR; AMPAR; GABAaR; GABAbR; LGI1; Caspr2; DPPX; IgLON5

• Encephalomyelitis • Cerebellar degeneration • Sensory ataxia • Chorea • Hypokinesia, rigidity • Opsoclonus

• Spectrum of Stiff-person syndrome,

• Limbic encephalitis, • Refractory seizures

• Limbic encephalitis • Psychosis • Dyskinesias • Seizures • Level of consciousness, • Autonomic instability • Sleep dysfunction

Lancaster and Dalmau, Nat Review Neurol 2012


67

Anti-NMDA Rezeptor Enzephalitis

IgG Antikörper gegen GluN1 subunit des NMDA Rezeptors (hohe Dichte im Hyppocampus)

Alle Altersgruppen, jedoch junge Frauen vorherrschend

Frauen >> Männer (~ 80%:20%),

~50% paraneoplastisch /98% Teratom

„grippale“ Prodromalphase (~90%)

Psychose (100%)

Verhaltensauffälligkeiten (~90%), Hypoventilation (~65%), Anfälle(~75%)

Autonome Dysregulation (~70%)

Dyskinesien (~85%), Mund, Gesicht > Extremitäten, Stamm

Rasche Entfernung des Teratoms führt zu rascher Heilung

Immunsuppressive Therapie (Plasmapherese, IVIG, Rituximab etc )

Bei Therapieversagen wiederholen!

Triggerung durch Herpesviren diskutiert!

Dalmau, Leypoldt, Titulaer, Vincent, Bien 2005-2015

68

VGKC – Komplex –Antikörper assoziierte limbische Enzephalitis

Antikörper gegen VGKC (voltage gated potassium channel) assoziierte Proteine (LGI1, Caspar2)

Subacute Limbische Enzephalitis

Verwirrtheit, Verhaltensauffälligkeiten Gedächtnisdefizit Anfälle, Psychosen REM Schlaf Verhaltensauffälligkeiten

SIADH

Alter ~ 60, Manner > Frauen

Selten mit Maligniomen vergesellschaftet

Monophasischer Verlauf

Gutes Ansprechen auf Immunsuppressive Therapie

69

39-jährige Patientin

Rheumatoide Arthritis ED 2001

„Therapiegeschichte“: Hydroxychloroquin Leflunomide Methotrexat 2004-2014 Biologikum (Adalimumab, Etanercept, Certolizumab,

Abatacept, Golimumab, Rituximab) Wiederbeginn mit Methotrexat seit 3/2015 in Kombination mit

Kortison

Latente Tuberkulose 6 Wochen vor Aufnahme Beginn Isoniazid

70



Anamnese „3 Tage Unwohlsein und Schwindel

Seit einigen Stunden Gefühlsstörung des rechten Arms und des Beins,

„könne die rechte Körperhälfte nicht mehr richtig steuern“

Intermittierend Krämpfe, „wie leichte Stromschläge/Kribbeln“ das

durch die rechte Köperhälfte wandere

Attacken mit Übelkeit

71



Status: Psychomotorisch unruhige Patientin, Hemihypästhesie rechts und fluktuierende Hemiparese rechts

Epileptischer Anfall während Abklärung in der NA läuft

cCT: fraglich kleine Ischämie cortical

EEG: pathologisch

LP: GE 40mg/dl, ZZ 6/3 (Lymphos), GR 2,04, IgG-Index 0,53

BSG 35 (Norm bis 20), Routinelabordiagnostik inklusive Differential- Blutbild o.B.

72



DD: infektiös (-> TB)

entzündlich autoimmune Genese (-> rheumatoide Pachymeningitis)

Tumor

~50 Fälle beschrieben Langzeitkomplikation

74



Diagnose

IgG-4 assoziierte Pachymeningitis

75

IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankungen, Inzidenz 1:100,000

4-7% IgG-4 assoziierte Erkrankungen neurologische Manifestation, 30% isolierte meningeale Manifestation

Weitere neurologische Manifestation: Hypophysitis, Neuropathie

Assoziation mit anderen Autoimmunerkranken u.a. rheumatoider Arthritis beschrieben

IgG-4 exprimierende Plasmazellen, Fibrose und gefäßassoziierte Entzündung

ALLERDINGS: histopathologische Befund ähnlich einer rheumatoiden Meningitis

Schubförmiger Verlauf

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