Heft 69/70 Dez 2017/Jan 2018 Hauner Journal · das aktuelle Hauner Journal Auskunft. Die Forschung...

Heft 69/70 Dez 2017/Jan 2018

Hauner JournalZe i t schr i f t des Dr. von Haunerschen K indersp i ta l s München

Forschung im Dr. vonHaunerschen Kinderspital

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|Z U R SACH E

traditionsgemäß erscheint die zweite Ausgabe des Hauner Journals jedes Jahr in der Vorweih-nachtszeit. Wir möchten an dieser Stelle dem „Hauner Verein“ besonders danken, dass er es ermög-licht, unsere Zeitschrift auch weiterhin unverändert herauszugeben. In dieser Ausgabe widmen wir uns einmal wieder konzentriert der Forschung im Dr. v. Haunerschen Kinderspital. Trotz auch hier schwieriger werdender Bedingungen, unter anderem auch real sinkender Mittelzuweisungen vom Staat, wird an unserem Kinderspital sowohl im klinischen Bereich, als auch in den Laboratorien intensiv Forschung betrieben. In beiden Kliniken, der Kinderklinik und der Kinderchirurgischen Klinik werden so vielversprechende klinische Studien und grundlagenorientierte und transnationale Laboruntersuchungen, überwiegend durch Drittmittel finanziert, verfolgt. Über all dies gibt Ihnen das aktuelle Hauner Journal Auskunft.

Die Forschung trägt ganz wesentlich auch dazu bei, die hohe Qualität einer kindgerechten Medizin zu erhalten oder noch zu steigern. Wichtig ist hierbei aber auch, den Wert jedes einzelnen Men-schen zu erkennen und zu würdigen, dies ganz unabhängig von Herkommen, Rasse und sozialen Status. Nur so wird es auch möglich sein, die sich derzeit zeigenden Risse in unserer Zivilgesellschaft zu schließen und ein friedvolles Zusammenleben zu garantieren. Dies wäre ganz im Sinne des wie-der bevorstehenden Weihnachtsfestes und seiner Botschaft des Friedens unter uns Menschen.

Liebe Leser des Hauner Journals,

Prof. Dr. Christoph Klein Prof. Dr. D. von Schweinitz

So wünschen wir Ihnen allen eine schöne und gesegnete Advents- und Weihnachtszeit!Mit freundlichen Grüßen

In der heutigen Welt können wir es uns nicht

leisten, in der Isolation zu leben. Darum sollte

man drei Sprachen haben: eine regionale, eine

nationale und eine Internationale.

Indira Priyardarshini Gandhi

Indische Politikerin (1917 - 1984)

03 Zur Sache

07 Weihnachtsfeier mitsichanschließendemAdventstee

r a r e D I S e a S e S

0 8 Forschunginder ArbeitsgruppeProf.Klein

B I o l o g I e & m e D I Z I n

16 Infektiologie

20 LymphatischeLeukämie

22 Mikrozirkulation

26 Nekroptose-Signalwege

30 HepatoblastomundAkute MyeloischeLeukämie

32 AllergologieundImmunologie

VerantwortlichfürHerausgabeundInhalt:Prof.Dr.RainerGrantzowProf.Dr.ChristophKleinProf.Dr.DietrichvonSchweinitz

Redaktion:Prof.Dr.RainerGrantzow,Prof.Dr.ChristophKleinProf.Dr.DietrichvonSchweinitzPDDr.FlorianHoffmannDr.vonHaunerschesKinderspitalderLudwig-Maximilians-UniversitätMünchenLindwurmstraße4,80337MünchenTel.(089)44005-2811

Anzeigen:VerlagVolkerWitthoffHauptstraße54,24405MohrkirchTel.0464699098-77,Fax-79E-Mail:[email protected]

Art-DirektionundHerstellung:VerlagVolkerWitthoff

VertriebundAbonnentenbetreuung:VerlagVolkerWitthoffHauptstraße54,24405MohrkirchTel.0464699098-77,Fax-79DasHauner-Journalerscheint2MalimJahr.

Einzelpreis:4,–Eurozzgl.VersandkostenAbonnementskönnenjederzeitzumJahresendegekündigtwerden.

Haftung:DerInhaltdiesesHefteswurdesorgfältigerarbeitet.DennochübernehmenAutoren,Herausgeber,RedaktionundVerlagfürdieRichtigkeitvonAngaben,HinweisenundRatschlägensowiefüreventuelleDruckfehlerkeineHaftung.

Bilddokumentation:Redaktion

Klinikarchiv:Michael Woelke

TitelbildundRubrik Hauner Verein Idee und Gestaltung: R. Grantzow

AlleimHauner-JournalvertretenenAuffassungenundMeinungenkönnennichtalsoffizielleStellungnahmedesDr.vonHaunerschenKinderspitalsinterpretiertwerden.FürdieArtikelsinddiejeweiligenAutorenverantwortlich.

<http://www.haunerjournal.de>

p e r S p e k t I v e n

36 NextGenerationSequencing

4 0 AktivierungdesHedgehog-Signalwegesinrapidewachsenden Hämangiomen

4 4 WenndieErnährung Flaggezeigt

4 6 Spezialsprechstunden und Stationen

v a r I a

YEHUDI MENUHIN LIVE MUSIC NOW (06),

Personalia, Preise und Ehrungen (50),

Hauner Verein (52),

Beim Shoppen Gutes tun (55)

I m p r e S S U m

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Haemoctin® SDH 250/500/1000 Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Wirkstoff: FVIII aus Plasma vom Menschen Zusammensetzung: Pulver: 1 Durchstechflasche: 250, 500 oder 1000 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII) vom Menschen. Haemoctin® SDH 250/500: nach Lösen in 5 ml/10 ml Lösungsmittel ca. 50 I.E./ml FVIII. Haemoctin® SDH 1000: nach Lösen in 10 ml Wasser für Injek-tionszwecke ca. 100 I.E./ml FVIII. Spezifische Aktivität ca. 100 I.E./mg Protein. Glycin, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Calciumchlorid. Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Thera-pie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener FVIII-Mangel). Enthält Von-Willebrand-Faktor nicht in pharmakologisch wirksamer Menge, daher nicht induziert für die Behandlung der Von-Willebrand-Krankheit. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen jegliche Bestandteile. Warnhinweise: 1 Durchstechflasche enthält bis zu 1,4 mmol (32,2 mg) Natrium. Zu berücksich-tigen bei Personen unter natriumarmer/-kochsalzarmer Diät. Nebenwirkungen: Selten: Überempfindlichkeit oder allergische Reaktion (z.B. Quincke-Ödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hautreaktionen, Hautrötungen, (gen.) Urtikaria, Kopfschmerz, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nerv. Unruhe, Tachykardie, Brustenge, Kribbeln, Erbrechen, Stridor). In manchen Fällen anaphylaktischer Schock. Sehr selten: Exanthem, Urtikaria, Erythem, Anti-FVIII-AK pos.. Lagerung: Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Biotest Pharma GmbH, Landsteinerstr. 5, 63303 Dreieich Verschreibungspflichtig. Stand der Information September 2016.

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Das ganze Jahr hindurch veranstaltet YEHUDI MENUHIN LIVE MUSIC NOW seit vielen Jahren Konzerte im Dr. von Haunerschen Kinderspital. Patienten, Angehörige und Pflegepersonal erleben hier hohe musikalische Qualität in durch Spenden finanzierten Aufführungen, in der Regel am 1. Donnerstag im Monat,

Donnerstag, 15 Uhr in der Onkologischen Tagesklinik undDonnerstag, 16 Uhr zwischen den Stationen Chirurgie 2 und 3

Die nächsten Konzerte:4.1. Die Schöne und das Biest

Wiebke Isabella Neulist, Gesang und Johannes Osenberg, Klavier1.2. Ein bunter Strauß fröhlicher Fagottmusik mit dem Trio Adésa

Raphael Sirch, Johannes Stefaniak und Laurens Zimpel, Fagott1.3. Musikalische Weltreise mit dem Duo Folkadu

Yael Gat, Trompete und Simon Japha, Akkordeon5.4. Fuchs und Huhn. Kein Drama

Florian Mayrhofer, steirische Harmonika und Andreas Winkler, Tuba3.5. Strassenmusik auf der Bühne

Matthias Well, Violine und Zdravko Zivkovic, Akkordeon7.6. Musikalischer Zoobesuch

Sarah Mettenleiter, Jazzgesang und Josef Reßle, Klavier5.7. Arielle

Patrizia Unger, Gesang und Johannes Osenberg, Klavier2.8. Saxophon und Marimbaphon, eine unglaubliche Freundschaft

Claudia Jope, Saxophon und Patrick Stapleton, Marimbaphon 6.9. Musikalisches Zwiegespräch

Jure Knez, Saxophon und Boris Knežević, Klavier4.10. Der kleine Häwelmann mit dem Duo Zweimalig

Lisa Schöttl, Hackbrett und Christine Horter, Harfe8.11. Mozart für Kinder mit dem Enigma Saxophon Duo

Claus Hierluksch und Ricarda Fuß

Diese Konzerte werden durch Spenden ermöglicht, für die wir folgenden Spendern danken:Dr. Rudolf und Christa Castringius Kinder- und Jugend-StiftungOtto Beisheim-StiftungGilead Sciences GmbHGlaxo Smith Kline GmbH & Co. KG

www.livemusicnow.de Bankhaus Donner & Reuschel, BIC: CHDBDEHHXXX, IBAN: DE21 2003 0300 0257 030000

Anschließend ab 18:00 Uhr Adventstee vor dem Hörsaal

Mittwoch,den 20.12.2017

Ab 16:00 auf den Stationen

Dr. von Haunerschen Kinderspital

LindwurmstLindwurmstr. 4, 80337 München

Einladung zur mobilen Kinder Weihnachtsfeier

Mit Musik von Erich Kowalew von der Mimistiftung

| Dr. von Hau nersche s K i nderspit a0| Dr. von Hau nersche s K i nderspit a l

WiewirversuchenselteneErkrankungenzuverstehen–ForschunginderArbeitsgruppevonProf.Dr.med.Dr.sci.nat.ChristophKlein

Die Arbeitsgruppe von Prof. Christoph Klein, dem Direktor der Kinder- und Kinderpoliklinik

im Dr. von Haunerschen Kinderspital, beschäftigt sich mit der Erforschung schwerer angeborener

Immundefekterkrankungen. Hier geben einige Wissenschaftler aus der Arbeitsgruppe Einblicke in

die verschiedenen Forschungsprojekte und ihren Arbeitsalltag.

aus der Hämatologie & ImmunologieFo

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Da liegt sie, eine Blutprobe von 5 ml unter der Sicher-heitswerkbank des Zellkulturraums im Kubus For-schungszentrum der Kinderklinik. Ein Etikett mit einer kryptischen Nummer verschlüsselt den Namen des Patienten, von dem die Probe stammt und der an einer Krankheit leidet, mit der wir uns in der Arbeitsgruppe von Prof. Klein beschäftigen – einer chronisch ent-zündlichen Darmerkrankung bei Kindern. Zahlreiche Ärzte vor Ort in München, in ganz Deutschland und in Ländern weltweit ermöglichen uns Zugang zu rarem Material wie Blut oder Hautbiopsien von Patienten mit diesen seltenen Erkrankungen. In allen Ecken der Welt werden wir unterstützt durch die Zusammenarbeit mit dem DAAD, dem Very Early Onset Inflammatory Bowel Diseases (VEO-IBD) Consortium, der Care-for-Rare Foundation und vielen anderen sehr wichtigen Netzwer-ken. Aber wie läuft die Forschung in einem Schmelztie-gel aus Medizin und Wissenschaft eigentlich ab?

In der Theorie klingt alles ganz simpel. Ein erkrank-tes Kind wird von einem Arzt untersucht, der ein eher ungewöhnliches und seltenes Krankheitsbild feststellt, das eine genetische Ursache der Erkrankung nahe legt. Oftmals werden dann weitere Experten konsultiert und mit dem Einverständnis der Ärzte, Patienten und Ange-hörigen erhält unser Labor Patientenmaterial zur gene-

tischen Untersuchung. Aber schon die richtige Diagnose zu stellen ist nicht so unkompliziert wie gedacht.

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen besit-zen ein sehr heterogenes Erkrankungsbild und treten neben den beiden bekanntesten Formen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, mit zahlreichen Variabilitäten auf. Die Faktoren, die diese Erkrankungen auslösen können, sind besonders breit gefächert, und je späteren Alters die Erkrankung auftritt, umso weniger sind sie differenzierbar. Denn nicht nur Umwelteinflüsse, ein Ungleichgewicht der Darmflora, Dysfunktionen in der epithelialen Barriere der Darmwand oder auch des Immunsystems tragen zur Erkrankung bei, sondern auch genetische Faktoren. Besonders im Falle junger Patienten unter sechs Jahren, die den zuerst genannten Faktoren noch nicht stark ausgesetzt waren, ziehen wir einen maßgeblichen Einfluss der genetischen Kompo-nente in Betracht. Wird bei einem Kind entsprechend eine chronisch entzündliche Darmerkrankung diagnos-tiziert, folgt eine genetische Analyse. Hierbei werden vor allem Protein-codierende Bereiche der DNA (Exons) per Gesamt-Exonischer-Sequenzieranalyse (Whole Exome Sequencing) oder das gesamte Genom (Whole Genome Sequencing) untersucht und aufgeschlüsselt. Die Ergeb-nisse werden mit denen von gesunden Probanden ver-

VonderBlutprobezurDiagnose(Madlin Schenk, Doktorandin)

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| Dr. von Hau nersche s K i nderspit a l00 | Dr. von Hau nersche s K i nderspit a l

glichen, um so genetische Varianten zu identifizieren, die Krankheitsauslöser sein könnten.

Erfolgreich ist dies dem Team um Prof. Christoph Klein und Dr. Daniel Kotlarz geglückt, als sie 2009 gene-tische Varianten im Interleukin-10 Rezeptor analysier-ten, die in einer Reihe von Patienten identifiziert worden waren. Dabei konnten sie den direkten Zusammenhang zwischen dem fehlerhaften anti-inflammatorischen Signalweg von Interleukin-10 und der chronisch ent-zündlichen Darmerkrankung der betroffenen Kinder herstellen.

Immer wieder gelingt es uns, bisher unbekannte Genvarianten zu identifizieren und so mit Hilfe unserer Forschung das Verständnis dieser komplexen Erkran-kung Stück für Stück zu erweitern. Dies ähnelt oftmals der Suche nach der Nadel im Heuhaufen und bedarf besonderer Expertise. Denn nur mit einer bioinforma-tischen Analyse der genetischen Daten und einer Liste an Kandidatengenen, die im Patient gefunden wurden, ist natürlich noch nichts bewiesen. Vielmehr stellt sie erst den Anfangspunkt der detaillierten Analyse dar, die vor allem durch fachkundige Ärzte, Genetiker und Wissenschaftler durchgeführt wird. Ein breites genetisches, physiologisches, biochemisches und mole-kularbiologisches Wissen sowie Ideenreichtum sind hierfür gefragt, da oft kein Schwarz-Weiß-Ergebnis zu erkennen ist. Eine tiefgehende Literaturrecherche ist demnach unumgänglich. Ist über das identifizierte Gen schon etwas bekannt? Tritt es im Zusammenhang mit einer Erkrankung auf? Gibt es Proteine mit ähnlicher Bauweise, über die funktionell mehr bekannt ist? Es sind viele Fragen, die auf dem Weg der Identifikation solcher krankheitsverursachenden Varianten beantwortet wer-den müssen, und manchmal wirft eine Antwort zwei neue Fragen auf, aber genau das macht die Forschung so unglaublich spannend.

Erweist sich eine genetische Variante als vielverspre-chend, wird überprüft, ob diese tatsächlich nur in dem erkrankten Patient vorliegt und nicht in den Eltern oder Geschwistern, die nicht von der Krankheit betroffen sind. Besteht die Variante auch diese Qualitätskontrolle, beginnt der kreative Teil der Sucharbeit, das Design von Laborexperimenten, um den funktionellen Zusam-menhang zwischen der genetischen Variante und der Krankheit zu prüfen.

Anders als im Lehrbuch und in den Laborgrund-praktika während des Studiums, in denen 90% aller Experimente einwandfrei und reibungslos ablaufen, wird man im Labor mit vielen Herausforderungen kon-frontiert. Konditionen für Experimente müssen gete-stet werden, pHs justiert, Inkubationszeiten angepasst, Dosen an Stimulanzien titriert und vor allem optimale Zellsysteme gefunden werden. Denn leider haben wir nicht immer das Glück, dass 5 ml Blut aus Brasilien, Israel oder einem anderen Teil der Welt nach der lan-gen Reise einwandfrei in unserem Labor ankommen, so dass wir Zellen isolieren und untersuchen können. In diesem Fall müssen wir auf Zellmodelle und -lini-en zurückgreifen, um eine patientennahe Genetik im betroffenen Gewebe wie zum Beispiel dem Darmepithel nachzustellen. Hierbei bieten uns Techniken zur gene-tischen Veränderung wie CRISPR/Cas9 ein vielseitiges Werkzeug, um gewünschte Gene auszuschalten und mit der Genvariante des Patienten zu ersetzen. Dies ermög-licht uns insbesondere Fragestellungen auf zellulärer Ebene zu beantworten. Zum Beispiel, ob vielleicht auf-grund der genetischen Variante im Patienten bestimmte Proteine fehlen, die die Entzündung hemmen können und damit eine chronische Entzündung auslösen, oder ob den Zellen der Zusammenhalt untereinander fehlt, was zu einer durchlässigen epithelialen Barriere in der Darmwand führen könnte.

Natürlich lassen uns diese Modelle nicht die gesamte Komplexität eines Patienten widerspiegeln, aber helfen uns gezielte, molekularbiologische Fragen zu beantwor-ten.

Unser langfristiges Ziel ist es, dem Patient zu helfen und den behandelnden Ärzten wissenschaftlich fun-dierte Anhaltspunkte für eine erfolgreiche Therapie zu geben. Jedem ist im Labor täglich bewusst, dass hinter jeder kryptischen Nummer auf einem Blutröhrchen ein bedeutender Patient steht. Dies lässt trotz experimentel-ler Rückschläge nie die eigene Motivation schwinden, da man immer in Hinterkopf hat, für welches Ziel man arbeitet. Schlussendlich kann das Zusammenfügen und Verstehen der verschiedenen Puzzleteile dieser Erkran-kung aber nur mit Hilfe von großem ärztlichem Enga-gement und viel Verständnis füreinander funktionieren, nämlich dann, wenn die Medizin und Wissenschaft Hand in Hand gehen.

D a nk s ag u ng : Die Arbeit wurde durch die Graduate School of Quantitative Biosciences Munich (QBM), die Deutsche For-schungsgemeinschaft (SFB 1054) und das Bayerische Forschungsnetzwerk für Molekulare Biosysteme (BioSys-Net) gefördert.

Ivica (Name geändert) wird im Jahre 2012 in der Nähe von Zagreb in Kroatien geboren. Bereits im ersten Jahr seines jungen Lebens stellen Ärzte fest, dass Ivica sich nicht wie andere Kinder in seinem Alter entwi-ckelt. Schlimmer noch, er infiziert sich häufig mit ver-schiedensten Krankheitserregern. In seinem zweiten Lebensjahr infiziert sich Ivica mit einem Krankheits-erreger, den gesunde Kinder normalerweise problemlos bekämpfen. Ivicas Immunsystem scheint hierzu jedoch leider nicht in der Lage. Weitere Untersuchungen zeigen, dass mehrere seiner Organe und vor allem sein Darm schwere Schäden aufweisen. Im selben Jahr gibt es aber auch eine erfreuliche Nachricht für ihn, er bekommt einen kleinen Bruder namens Igor (Name geändert). Die kroatischen Ärzte leisten hervorragende Arbeit und versuchen ihr Bestes, um Ivica zu helfen. Leider finden sie keine Ursache für seine Krankheit und entscheiden sich schließlich im Jahre 2016, Experten des Dr. von Haunerschen Kinderspitals um Hilfe zu bitten. Nun begibt sich der Fall des kleinen Ivicas auf eine Reise durch Europa. Die Münchner Ärzte bemerken sofort, dass Ivicas Immunschwäche und seine Symptome im Darm in Zusammenhang stehen.

Um die bestmögliche Behandlung für Ivica und die Ursache seiner Krankheit zu finden, entscheiden die Ärzte des Dr. von Haunerschen Kinderspitals die Erb-anlagen von Ivica zu untersuchen und nach genetischen Varianten zu suchen. Hierzu werden nur wenige Millili-ter Blut des Patienten und seiner Eltern benötigt. Diese werden an die Arbeitsgruppe von Prof. Klein übersandt, die die genetische Analyse und die molekularbiolo-gische Erforschung der Krankheitsursache übernimmt.

Im Verlauf der Analysen in München erreichte uns dann die erfreuliche Nachricht, dass Ivica und Igor einen weiteren Bruder bekamen, aber auch die sehr bedrückende Nachricht, dass Igor inzwischen ähnliche Symptome wie Ivica entwickelte und schwer erkrankte. Dies erhärtete die Vermutung, dass eine vererbbare Krankheit bei beiden Brüdern vorliegt. Sofort organi-sierten die kroatischen Ärzte, dass auch Blutproben von Igor zur Untersuchung geschickt wurden.

Durch computergestützte Berechnungen und durch die Kombination beider Patienten ist es uns dann gelungen, eine genetische Ursache für die Krankheit zu finden. Erfreulicherweise konnten wir den kroatischen

Ärzten und vor allem der Familie von Ivica und Igor mitteilen, dass ihr drittes Kind nicht denselben Webfeh-ler in seinen Erbanlagen trägt, so dass er voraussichtlich vollkommen gesund sein wird. Trotz dieses Erfolges endete unsere Arbeit und internationale Zusammenar-beit nicht an diesem Punkt, da wir nun zwar die Ursache der Erkrankung kennen, aber nicht ihre Auswirkungen und warum sie zu diesem speziellen Krankheitsbild führt.

Wir entschieden uns, den genetischen Webfehler, den wir in Ivicas und Igors Erbanlagen fanden, auf allen Ebenen der Zelle und des Organismus zu untersuchen. Dabei verfolgten wir den Weg des Webfehlers von der Ebene der Erbanlagen über verschiedene Zwischenpro-dukte zur Ebene der Eiweißmoleküle (Proteine), aus denen unsere Zellen aufgebaut werden. Unsere experi-mentellen Studien zeigten, dass das betroffene Protein zwar auf der Oberfläche der Patientenzellen zu finden ist, jedoch bestimmte seiner Funktionen nicht so ausübt wie bei gesunden Menschen.

Die beeinträchtigte Funktion führt zu einer gestörten Entwicklung von bestimmten Zellen des Immunsystems, was die Immunschwäche bei den Pati-enten erklärt. Aus dem winzigen Webfehler in den Erbanlagen von Ivica und Igor können wir so wich-tige Erkenntnisse über die grundlegenden Funktionen unseres Immunsystems erlangen. In Zusammenarbeit mit unseren internationalen und weltweit-führenden Kollaborationspartnern möchten wir weiter an der Ent-schlüsselung grundlegender biologischer Zusammen-hänge im Immunsystems arbeiten und Fälle wie Ivica und Igor geben uns wertvolle Einblicke in diese fein abgestimmten Mechanismen.

Der Fall der beiden kroatischen Kinder könnte sich somit auf eine noch größere Reise begeben und Wissen-schaftlern weltweit neue Erkenntnisse liefern.

Auf Basis der Erkenntnis, dass bei Ivica und Igor ein genetisch bedingter Defekt des Immunsystems vorliegt, konnten wir den Ärzten in Kroatien empfehlen, eine Knochenmarktransplantation bei den beiden durch-zuführen, da dies vermutlich ihre Krankheit heilen wird. Die Ärzte folgten dieser Empfehlung und sind im Moment auf der Suche nach passenden Spendern für die kleinen Patienten. Wir wünschen den beiden alles Gute und hoffen, dass die Therapie anspricht.

KleinePatientenunddiegroßeweiteWeltDavid Illig, Doktorand

|Dr. von Hau nersche s K i nderspit a l 00|S e ltene Erk r a n k u ngen

D a nk s ag u ng : Die Arbeit wurde gefördert durch Mittel der Studienstiftung des Deutschen Volkes, der Hanns-Seidel-Stiftung, der Care-for-Rare Foundation und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB 1054).


Neutrophile Granulozyten bilden beim Menschen die wichtigste Untergruppe der weißen Blutkörperchen und spielen eine entscheidende Rolle bei der Infektionsab-wehr. Sobald Mikroorganismen in einen Körper ein-dringen, werden Neutrophile zum Ort der Infektion rekrutiert und bekämpften als Teil der angeborenen Immunabwehr die Mikroben mit Hilfe antimikrobieller Substanzen aus ihren Granula-Vesikeln, membranum-schlossenen Bläschen, deren Inhalt nach außen abge-geben werden kann. Eine ausreichend große Anzahl an Neutrophilen im Blut ist entscheidend für eine erfolg-reiche Abwehr der Krankheiterreger.

Patienten, die an der seltenen Immunschwäche schwere angeborene Neutropenie (severe congenital neutropenia, SCN) leiden, haben in ihrem Blut deut-lich zu wenige neutrophile Granulozyten. Gewöhnliche Infektionen, die bei Gesunden völlig harmlos verlaufen, können bei Ihnen lebensbedrohlich werden. Eine mög-liche Ursache ist eine gestörte Entwicklung der Neu-trophilen aus ihren Vorläuferzellen im Knochenmark. Trotz der bedeutenden Rolle der Neutrophilen bei der Infektabwehr ist noch weitgehend unklar, wie ihre Funktion und ihr Entwicklungsprozess auf molekularer Ebene ablaufen.

Wir wollen die Entwicklung und die Funktion humaner neutrophiler Granulozyten erforschen und herausfinden, welche bisher noch unbekannten gene-tischen Varianten in den Erbanlagen des Menschen SCN verursachen können. Besonders interessieren wir uns für die Rolle des endoplasmatischen Retikulums (ER), einem Membransystem im Zellinneren, bei der Neutrophilen-Entwicklung. Dass hier ein Zusammen-hang besteht, ist bereits bekannt, den genauen Mecha-nismus kennt man aber noch nicht.

Wir haben ein genomweites Screening entwickelt, mit dem wir Moleküle identifizieren können, die regu-lierend auf das ER einwirken. Um das Screening auswer-ten zu können, mussten wir zunächst ein System entwi-ckeln, in dem die Funktion des ER in lebenden Vorläu-ferzellen der reifen Neutrophilen getestet werden kann: Mit unserer neuen Methode können wir Eiweißmoleküle (Proteine) auf der Zelloberfläche, der sogenannten Plas-mamembran, nachweisen. Bevor die Membranproteine

auf der Zelloberfläche landen, werden sie im ER in die richtige Form gebracht. Ist die Funktion des ER gestört, äußert sich das in einer geringeren Proteinmenge auf der Plasmamembran. In unserem System verwenden wir eine Zelllinie, die bei ungestörter Zellfunktion das Protein CD2 auf ihrer Oberfläche trägt. Verminderte CD2-Mengen zeigen eine Störung des ER an.

Um die Empfindlichkeit unseres Systems zu testen, haben wir JAGN1-Knockout-Zellen erzeugt. JAGN1 ist eines der Gene, die für die Immunschwäche SCN verantwortlich sind, und man weiß, dass es eine Rolle bei der ER-Funktion spielt. Deshalb haben wir dieses Gen als Positivkontrolle für unser System ausgewählt: wenn JAGN1 ausgeknockt (ausgeschalten) wird, nimmt die CD2-Menge auf der Zelloberfläche ab, wenn JAGN1 überexprimiert (in größerer Menge erzeugt) wird, nimmt die CD2-Menge zu. Wir können mit unserer Methode also tatsächlich nachweisen, ob ein Gen die ER-Funktion beeinflusst.

CRISPR/Cas9 ist eine Technologie, mit der Ver-änderungen im Genom erzeugt werden können. Für unseren genomweiten Screen haben wir mit Hilfe dieser Methode Knockout-Zellen für fast alle menschlichen Gene hergestellt. Wir haben die CD2-Mengen auf den Zelloberflächen gemessen und die Zellen mit geringen CD2-Mengen gesammelt.

In einem nächsten Schritt wollen wir untersuchen, welche Erbanlagen in diesen Zellen verändert sind, und solche genetischen Varianten (Kandidatengene) identifi-zieren, die die Funktion des ER beeinflussen. Außerdem wollen wir auch Genvarianten, die wir in den Erban-lagen von SCN-Patienten gefunden haben, mit den Kandidatengenen aus unserem Screening vergleichen und damit hoffentlich neue Gene identifizieren, die SCN verursachen können.

Unser Screening soll neue Erkenntnisse bringen über die genauen Abläufe bei der Entwicklung neutro-philer Granulozyten des Menschen. Längerfristig hoffen wir, dass die Identifizierung und Erforschung neuer SCN-verursachender genetischer Varianten helfen wird, neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten für SCN-Patienten zu entwickeln.

EineScreeningmethodesollneuekrankheitsverursachendeGenvarianten

aufdeckenMegumi Tatematsu, Postdoktorandin

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Danksag ung: Die Arbeit wurde durch Mittel der Alexander von Humboldt-Stiftung gefördert.

Das ist eine kurze Geschichte über das Leben eines kleinen Mädchens, das in einem abgelegenen Teil von Rumänien lebt. Ihr Name ist Lacramioara, Maiglöck-chen. Von Geburt an war ihr Leben von einer schweren Krankheit überschattet, die als schwere angeborene Neutropenie (severe congenital neutropenia, SCN) bekannt ist. Lacramioara fehlen die wichtigsten Zellen ihres Immunsystems, und das macht sie anfällig für alle Arten von Infektionen. Dank der Arbeit etlicher Ärzte und Wissenschaftler und der Unterstützung durch die Care-for-Rare-Foundation erhält sie eine lebensrettende Therapie. Sie ist jetzt 10 Jahre alt und zu Beginn dieses Jahres hat sich ihr größter Traum erfüllt: endlich kann sie zur Schule gehen. Wir wissen immer noch nicht ganz genau, warum sie krank ist, aber nach 2,5 Jahren Forschung scheinen wir des Rätsels Lösung schon recht nahe gekommen zu sein.

Wir haben dieses außergewöhnliche Mädchen durch ihren ebenfalls außergewöhnlichen Kinderarzt Sorin Iurian kennengelernt. Er wandte sich nach dem Tref-fen der Europäischen Gesellschaft für Immundefekte (ESID) im Jahr 2015 an uns und bat uns um Hilfe bei Lacramioaras Diagnose. Da ihre Eltern nah verwandt sind und diese Konstellation oft zu genetisch bedingten Erkrankungen innerhalb der Familie führt, vermutete er, dass ihre Erkrankung einen genetischen Hinter-grund haben könnte. Dass sie von Geburt an krank war, bestärkte seinen Verdacht. Lacramioara litt an schweren bakteriellen Infektionen, die zu Schwerhörig-keit führten und eine normale Kindheit und Schulbe-such für sie unmöglich machten. Der Grund dafür lag in dem nahezu völligen Fehlen der häufigsten weißen Blutkörperchen, der Neutrophilen – der ersten und wichtigsten Verteidigungslinie des Körpers gegen ein-dringende Krankheitserreger. SCN kann therapeutisch behandelt oder sogar geheilt werden, entweder medika-mentös oder durch eine Knochenmarktransplantation.

Im ersteren Fall wird der Wirkstoff G-CSF in Form von Injektionen verabreicht. G-CSF unterstützt die Bildung und Mobilisierung der Neutrophilen aus dem Kno-chenmark, dem Ort ihrer Entstehung. Im letzteren Fall, der Knochenmarktransplantation, werden die defekten Zellen des Patienten gegen gesunde Zellen ausgetauscht und der Patient wird vollständig geheilt. Die ständig wiederkehrenden schweren Infektionen machten eine solche Therapie für Lacramioara unmöglich. Dr. Iuri-an berichtete vom Versuch einer G-CSF-Therapie mit mäßigem Erfolg. Jedoch hatte die Familie keine Mittel, die Behandlung fortzuführen. Eine andere sehr kom-plexe Herangehensweise wäre, dem Problem auf den Grund zu gehen und dort anzusetzen, wo alles beginnt: bei den Genen und defekten Proteinen. Um hier Erfolg zu haben, wäre mühsame und zeitaufwändige Grund-lagenforschung nötig. Wir erhielten DNA-Proben von Lacramioara und ihren nächsten Familienmitgliedern und damit begannen die Untersuchungen in unserem Forschungsteam am Dr. von Haunerschen Kinderspital in München. Zur gleichen Zeit begannen wir, mit Hilfe der Care-for-Rare-Foundation Geld zu sammeln für die lebensnotwendige G-CSF-Therapie, denn jede weitere schwere Infektion könnte für das Mädchen tödlich sein.

Um die genetischen Grundlagen ihrer Erkrankung zu entschlüsseln, nutzen wir die Methode des Whole Exome Sequencing, die es ermöglicht, genetische Ver-änderungen in den sogenannten proteinkodierenden Abschnitten des Erbguts (Genom) aufzudecken. Das Exom besteht aus nur 2 % des gesamten menschlichen Genoms und enthält doch alle Informationen, um jeden einzelnen Eiweißbaustein unseres Körpers herzustellen. Die Informationen, die das Exom verschlüsselt, sind so entscheidend, dass manchmal der Austausch eines ein-zigen Nukleotids (eines „molekularen Buchstaben” im genetischen Alphabet) zu einer schweren Erkrankung führt oder sogar tödlich ist.

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Auf diese Art untersuchten wir die DNA von Lacra-mioara auf genetische Veränderungen, anfangs jedoch ohne großen Erfolg. Wir konnten alle zu dieser Zeit bekannten Neutropenie-verursachenden Mutationen im Erbgut als Krankheitsursache ausschließen, aber immer noch fehlte uns die erhoffte Information – warum ihre Neutrophilen sich nicht entwickeln konnten. In Anbe-tracht ihrer schweren Symptome entschieden wir uns, mit Hilfe des Whole Genome Sequencing auch die ver-bleibenden 98 % ihres Genoms zu analysieren. Außer-dem untersuchten wir ihr Blut und ihr Knochenmark sowie die spärliche Fraktion der Neutrophilen. Um finanzielle Unterstützung für unsere Untersuchungen zu gewinnen, übersetzten wir unsere Ideen in einen Forschungsantrag und erhielten Fördermittel aus dem LMUexcellent-Nachwuchsförderfonds. Wir verfolgten unseren wissenschaftlichen Ansatz und stellten fest, dass Lacramioaras Neutrophile nicht vollständig reif und funktionsfähig wurden und deswegen Krank-heitserreger nicht effizient bekämpfen konnten. Das entscheidende Puzzleteil fehlte jedoch immer noch. Wir wussten nicht, wie alles begann, und welche Faktoren die Erkrankung auslösten. Unsere größte Hoffnung setzten wir in die Genomsequenzierung, die zwar eine riesige Datenmenge lieferte, aber zum damaligen Zeit-punkt keinen Hinweis auf einen Zusammenhang mit Lacramioaras Neutropenie.

Während unsere Forschung in einer Sackgasse steckte, änderte sich das Leben der kleinen Lacramioara fast von einem Tag auf den anderen völlig. Der Arzt und Laborkollege Sebastian Hesse fuhr nach Rumä-nien, um den klinischen Zustand von Lacramioara und ihren Familienmitgliedern genauer zu untersuchen.

Zur selben Zeit hatten wir genügend Geld gesammelt, um Lacramioara nach München zu holen, wo sie eine individuell angepasste G-CSF-Therapie erhalten sollte. Zwischen Juni 2016 und Februar 2017 kam Lacramioara drei Mal nach München. Die G-CSF-Dosierung wurde erfolgeich angpasst und ihre Neutrophilen erreichten zum ersten Mal den Normalbereich. Dank der einge-worbenen Mittel kann die Therapie auch in Rumänien fortgesetzt werden.

Während dieser 8 Monate konnten wir die enorme Veränderung von einem ständig hustenden schwachen Kind zu einem energiegeladenen fröhlichen Mädchen verfolgen. Und endlich wurde ihr Traum wahr: Lacra-mioara konnte zum ersten Mal in ihrem Leben die Schule besuchen. Diese unglaubliche Veränderung erle-ben zu dürfen war eine viel größere Bereicherung als der Forschungserfolg. Wann immer wir uns bewusst machen, welches Glück im Spiel war – dass einerseits ihr Kinderarzt Kontakt zu uns aufgenommen hat und sie andererseits allen Widrigkeiten zum Trotz die lebens-rettende Therapie erhalten hat, wird uns klar, dass das alles im Grunde ein Wunder ist. Das zeigt uns auch, dass wir nie die Hoffnung verlieren und nie aufgeben dürfen. Man muss geduldig sein und weiter machen … Apropos: in den letzten Tagen haben wir völlig uner-wartet herausgefunden, wie die Informationen aus den Sequenzierdaten mit Lacramioaras Erkrankung zusam-menhängen. Wir gehen davon aus, dass wir bald eine wissenschaftliche Erklärung für diese lebensbedroh-liche Erkrankung liefern können. Das wird auch Kin-dern mit ähnlichen Erkrankungen zu einer schnelleren Diagnose helfen.

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Danksag ung: Unser Dank gilt an erster Stelle Prof. Christoph Klein, ohne den das alles nicht möglich gewesen wäre. Wir danken unseren Laborkollegen, die gemeinsam mit uns das Projekt bearbeitet haben, und den Ärzten des Dr. von Haunerschen Kinderspitals, die für die klinische Versorgung von Lacramioara und ihrer Familie zuständig waren. Ein besonderer Dank gilt auch der Care-for-Rare Foundation für ihre großartige Unterstützung, insbesondere Johannes Schwalke und Dr. Albrecht Matthaei. Außerdem danken wir Br. Bernd Leopold ofm (Stiftung Projekt Omnibus) und Nora Raka für ihre Hilfe bei der Unterbringung von Lacramioaras Familie in München.Die Arbeit wurde gefördert durch den Europäischen Forschungsrat (ERC advanced grant EXPLORE) und den LMU excellent Nachwuchsförderfonds.In Gedenken an unseren Freund Dr. Jacek Puchałka, der als erster auf den „Fall Lacramioara“ aufmerksam machte.

Lysosomen sind membranumschlossene Zellorganel-len, die eine kontinuierliche Müllverwertung in dem Haushalt der Zelle sicherstellen. Nicht mehr gebrauchte zelleigene und aufgenommene zellfremde Bestandteile werden in „Transportvesikeln“, von einer Membran umhüllten Bläschen, zu den Lysosomen gebracht. In den Lysosomen herrscht ein saures Milieu mit niedrigem pH und spezielle Enzymen bauen dort den angelieferten „Zellmüll“ ab, um ihn anschließend wiederzuverwer-ten.

So wird zum Beispiel durch den Abbau von soge-nannten Rezeptoren, die Signale von außen in das Zellinnere weitergeben, das andauernde Senden von Signalen durch die einmal aktivierten Rezeptoren ver-hindert und damit wichtige Zellprozesse gesteuert. Somit spielen Lysosomen eine essentielle Rolle im Stoff-wechsel. Funktionsstörungen, wie sie zum Beispiel bei lysosomalen Speicherkrankheiten auftreten, stehen oft im Zusammenhang mit schweren Krankheitsbildern.

Um eine reibungslose Müllverwertung in der Zelle zu ermöglichen, muss neben der Integrität der Lyso-somen auch gewährleistet sein, dass die Transportvesi-kel sie zuverlässig erreichen. Erst dann ist ein kompletter Abbau der Fracht garantiert. Ist der Transportweg gestört, kann dies zu einer Ansammlung von Vesikeln und unvollständigem Abbau des Vesikelinhalts führen. So können beispielsweise die von aktivierten Rezeptoren ausgehenden Signale nicht mehr abgeschaltet werden und unerwünschte Mikroben nicht zersetzt werden.

Aktuelle Forschungsergebnisse der AG Klein zeigen, dass eine Störung des Transportweges zu den Lyso-somen auch in Zusammenhang mit einer Erkrankung steht, die durch eine Immunschwäche gekennzeichnet ist. Die betroffenen Patienten haben einen Mangel an bestimmten Abwehrzellen, den sogenannten „neutro-philen Granulozyten“, was dazu führt, dass sie einige Krankheitserreger nicht effizient bekämpfen können und an häufigen Infektionen leiden. Wir konnten zei-gen, dass die Patienten Mutationen in einem Gen tragen, das eine wichtige Rolle im Vesikeltransport und der Übergabe der Fracht an die Lysosomen in den neutro-philen Granulozyten spielt. Die Mutationen haben zur Folge, dass ein grundlegender Ablauf der Zelle blockiert ist: der Transport von abzubauendem Material zu dem zellulären Mülleimer, den Lysosomen. Auch führt die Blockade des Transports zu einer stetigen Ansammlung von Vesikeln innerhalb der Zelle, sodass die gesamte Organisation der Zelle aus dem Gleichgewicht kommt. Die Störung des Vesikeltransports führt schließlich zu vermehrtem Zelltod bei den neutrophilen Granulozyten und in der Folge zu der Immunschwäche der Patienten.

Den Zusammenhang zwischen der genetischen Vari-ante der Patienten und ihrem Krankheitsbild haben wir durch unsere Arbeit zwar aufdecken können, doch den zugrundeliegenden molekularen Mechanismus verste-hen wir noch nicht im Detail. Daher planen wir weitere experimentelle Studien, die wichtige Einblicke in die Funktion unseres Immunsystems geben sollen.

WenndiezelluläreMüllverwertungaussetzt(Laura Frey, Doktorandin)

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D a nk s ag u ng : Die Arbeit wurde durch das Doktorandenkolleg Immunotargeting of Cancer (i-Target) des Elitenetzwerks Bayern gefördert.


Infektiologie

ForschungsprojektederArbeitsgruppeHübner

Johannes HübnerAbteilung Pädiatrische InfektiologieDr. von Haunersche Kinderklinik

Meine Arbeitsgruppe beschäftigt sich unter anderem mit Infektionen, die von den Bakterien Ente-

rococcus faecalis und Enterococcus faecium ausgehen. Diese Bakterien finden sich bei den meisten

Menschen im Darm, wo sie normalerweise keine Probleme bereiten. Bei manchen Menschen (Kindern

und Erwachsenen) mit gestörter Immunabwehr können diese Bakterien aber auch schwere und lebens-

bedrohliche Infektionen verursachen. Ein besonderes Problem stellen diese Bakterien deshalb dar, weil

sie meist Resistenzen gegen sehr viele Antibiotika aufweisen. Deshalb sind neue Therapie- und auch

Prophylaxe-Möglichkeiten für diese Erreger dringend notwendig.

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|Dr. von Hau nersche s K i nderspit a l 00|BIOLOGI E & M E DI Z I N

UnsereArbeitsgruppehatimLaufederletztenJahrverschie-deneStrukturenaufderOberflächevonEnterokokkeniden-tifiziert, die für die Entwicklung von Impfungen (Vakzinen)verwendetwerdenkönnen(1-6).DamitwürdeeineTherapiebzw. auch Prophylaxe möglich, die nicht zur Entwicklungoder Weiterverbreitung von Resistenzen führen würde.Anfänglich wurden dabei vor allem Kohlehydrat- (Zucker)-Strukturen identifiziert, die häufig für die Vakzine-Entwick-lungverwendetwerden(7).Sobestehtz.B.dieschonlängerverfügbare Impfung gegen Pneumokokken aus Kohlehy-drat-Antigenen.

Ein Problem der klassischen Impfungen basierend aufPolysacchariden(Kohlehydrat-Strukturen)ist,dassSäuglingeundauchPatientenmiteinemgestörtenImmunsystemnureine unzureichende Immunantwort gegen diese Targetsentwickeln.Deshalbwurdeinden1990igerJahreneineneueForm von Impfungen eingeführt, bei der ein Kohlehydrat-Molekül mit einem Eiweiß-Stoff (einem Protein) gekoppeltwurde (sogenannte Konjugat-Impfstoffe). Hierdurch wurdedie Immunantwort gegen den Kohlehydrat-Anteil verbes-sert, so dass mit diesen Impfstoffen auch kleine Säuglingeund immunsupprimierte Patienten geimpft werden konn-ten.DiesesPrinzipwirdheutzutagevielfacheingesetzt,z.B.beider ImpfunggegenHaemophilus influenza (Hib) sowiebeineuerenundverbessertenPneumokokken-Impfstoffen.Bisher wurden dazu vor allem gut charakterisierte Protein-Antigeneverwendet,dieauf inaktiviertenDipheterie-oderTetanus-Toxinenbasieren.

Unsere Arbeitsgruppe hat in den letzten Jahren eineReihevonProtein-AntigenenbeiEnterokokken identifiziertund charakterisiert, um mit diesen – gekoppelt an die vonuns früher identifizierten Polysaccharide-Antigene – einenKonjugat-Impfstoffzuentwickeln,derbeideKomponenten(das Polysaccharid sowie das Protein) vom gleichen Erre-gerverwendetunddamitdieseErregersozuagenvonzweiunterschiedlichen Seiten erfasst (8, 9). Ein weiterer VorteildieserStrategieist,dassmanmitdenunterschiedlichenAn-tigenen auch eine breitere Wirksamkeit gegen mehr Ente-rokokken-Stämmeerreicht. IneineraktuellenArbeithabenwir Bakterien-Stämme verwendet, die über besondere An-tibiotika-Reistenzmechanismen verfügen. Diese Mechanis-men(genannt„Typ4Sekretions-Systeme“--T4SS)bestehenauseinerReihevonProteinen(zwischen10und15),könnenleicht von Bakterium zu Bakterium weitergegeben werdenundsindfürdierascheAusbreitungdieserResistenzenver-antwortlich.DurcheinesystematischeUntersuchungdieserProteine gelang es uns, ein bestimmtes Protein zu identifi-

zieren, das auf der Oberfläche der Bakterien exponiert istundwirkonntenzeigen,dassAntikörpergegendiesesPro-teindieBakterienabtötenunddamitauchdieVerbreitungder Resistenzen unterbinden (10). Damit haben wir eine„Achillesferse“ antibiotika-resistenter Bakterien identifiziertundmitunsererImpfungzweiFliegenmiteinerKlappege-schlagen: einerseits Abtötung der Bakterien, andererseitsUnterbindung der Weitergabe von Antibiotikaresistenzen{Werner:2017ge}.

EinweitererwichtigerSchwerpunktunsererArbeitsgrup-pewarindenletztenJahrendieEntwicklungsynthetischerKohlehydrat-Antigene für Impfungen. Bisher müssen dieseAntigeneaufwändigaustausendenLitervonBakterien-Kul-turenisoliertundgereinigtwerden.Diesynthetische(künst-liche) Herstellung dieser Antigene würde die Reinheit undHomogenität der Vakzinen deutlich verbessern und ist mitmodernen automatisierten chemischen Synthese-Metho-denunterUmständenauchkostengünstiger.Wirhabenhier-zuinZusammenarbeitmitzweiGruppenvonsynthetischenChemikern kleinere Kohlehydrat-Moleküle entwickelt undgetestet,diedenkomplexenPolysaccharidenvonBakteriensehrähnlichsind.DieseStrukturenhabenwirdannmitPro-teinen konjugiert und damit im Tiermodell nachgewiesen,dassdiesekünstlichenImpfstoffegenausogutwirken,wiedie aufwändig aus Bakterien-Kulturen isolierten Antigene(11-15).

PrinzipiellgibteszweiArtenvonImpfungen:beiderso-genannten „aktiven Immunisierung“ werden Bestandteiledes Erregers verabreicht, woraufhin das Immunsystem desImpflings selbst eine Abwehr bildet – meist basierend aufspezifischen Antikörpern gegen die verabreichten Erreger-Bestandteile.AllebisherbeschriebenenStrategiensindge-eignet für die Entwicklung von neuen aktiven Impfungengegen Enterokokken und verwandte Erreger. Es gibt aberaucheinezweiteMöglichkeitder Impfung:diesogenannte„passive Impfung“durchVerabreichungvonbereitsvorge-bildeten Antikörpern. Auch diese Form der „Immunthera-pie“istschonlangebekanntundwirdauchvielfachklinischeingesetzt, z.B. mit sogenannten HyperimmunglobulinengegenVarizellen(Windpocken),HepatitisBoderauchCyto-megalie-Virus.EinVorteildieserpassivenImmuntherapieist,dasssiesofortwirksamist,währendderKörperbeiderak-tivenImpfungerstnochAntikörperbildenmuss,wasmanch-malmehrereWochenZeitinbraucht.Außerdemisteinepas-siveImmuntherapieaucheinsetzbar,wennderPatientselbstkeineAntikörperbildenkann–z.B.beiPatientenmitange-borenen oder erworbenen Immundefekten. Um auch für

Johannes Hübner


diese PatienteneinealternativeTherapie-und Prophylaxe-MöglichkeitgegenEnterokokken-InfektionenzurVerfügungzuhaben,wurdeinunseremLaboreinsogenanntermono-klonaler Antikörper entwickelt und gentechnologisch her-gestellt,dergegenEnterokokkenundauchStaphylokokkenwirksam ist und im Tierversuch vor Infektionen mit diesenErregernschützt(16).

Ein weiteres Forschungsprojekt unserer ArbeitsgruppebeschäftigtsichmitderVirulenz–d.h.derFähigkeitvonEn-terokokken, Krankheiten zu verursachen. Hierfür spielt diesogenannteBiofilm-BildungeinewichtigeRolle,d.h.dieFä-higkeitderBakterien,aufOberflächenzuwachsenunddabeieinenFilmbzw.eineSchleimschichtzuproduzieren,diedenBakterienerlaubt,sichanzuheftenundauchdieImmunab-wehrdesOrganismuszuumgehen.

Hierzu verwenden Bakterien ein Kommunikationssy-stem, mit dem sie sich untereinander verständigen, wievieleBakterienimMomentgeradeaneinemOrtsind.Diese

Kommunikation, genannte „Quorum Sensing“ erlaubt denBakterien,sichandie jeweiligeSituationanzupassen–d.h.andereVirulenzfaktorenzubilden,wenndieInfektioninderAnfangsphaseist(undnurwenigeBakteriendasind)gegen-überderSituation,dassvieleBakterienvorOrtsindunddieInfektionschonweitfortgeschrittenist.

UnsereUntersuchungenzeigen,dassinderfortgeschrit-tenen Infektionen sogenannte Bakteriophagen (Viren, diein den Bakterien vorhanden sind) freigesetzt werden unddannandereBakterieninderUmgebunginfizierenkönnen.BesondersrelevantistdieBeobachtung,dadurchdieseBak-teriophagenVirulenzfaktorenaufandere,wenigervirulenteBakterienübertragenwerdenkönnen.DieseMechanismenspielensicherlichimDarmtraktdesMenscheneineRolleundsindmitdafürverantwortlich,dassmanchePatientenschwe-re und unter Umständen lebensbedrohliche InfektionendurchEnterokokkenerleiden(17).

Li t e ra t u r

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eine krebserkrankung bei einem kind ist eine lebensge-fährliche erkrankung und noch vor wenigen Jahrzehnten konnten diese kinder nicht geheilt werden. Heutzutage können über 70% krebskranker kinder und Jugendlicher erfolgreich behandelt werden. Dieser Fortschritt ist das ergebnis intensiver Forschung. Die Herausforderung der gegenwart und Zukunft ist es, diejenigen kinder und Ju-gendlichen zu heilen, welche heute den kampf gegen den krebs noch nicht gewinnen können. Wenn wir diese krankheit besser verstehen, wird sie besser behandelbar sein und vielleicht sogar verhindert werden können.

DasZentrumfürPädiatrischeHämatologieundOnkolo-gie der Ludwig-Maximilians-Universität München befindetsichimDr.vonHaunerschenKinderspital.InverschiedenenArbeitsgruppenwidmensichÄrzte,Biologen,Studien-undtechnischesPersonalgemeinsamdemZiel,unserenkleinenPatienteneineChancefürsLebenzugeben.ImUnterschiedzur Grundlagenforschung liegt der Fokus in der translatio-nalen Forschung. Dies bedeutet: Übertragung von Grund-lagenerkenntnissenindieklinischeAnwendung,patienten-orientierte, experimentelle Forschung sowie Entwicklungneuer Therapiemöglichkeiten und klinische Studien. Blut-und Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter sindsehrselteneErkrankungen.DaheristdaskommerzielleInte-ressedesMarktesgering.ForschungundEntwicklungmüs-senimWesentlichenausSpendenfinanziertwerden.HelfenSiemitIhrerSpende,unserenkleinenPatientinnenundPati-enteninZukunfteinebessereChancezugeben.ForschungführtzuHeilung!

ImmuntherapiederAkutenLymphatischenLeukämie

Die Akute Lymphatische Leukämie ist die häufigste bösar-tige Krebserkrankung bei Kindern. Zur Therapie im Sinneeiner„HilfezurSelbsthilfe“kanndasImmunsystemderPati-entengegendieLeukämiegerichtetwerden.DieForschungmussabernochverstehenlernen,wiedasImmunsystemdieKrebszellengutundsicherangreifenkann.

EinSchlüsseldazusindspezielleAbwehrzellen,diesog.T-Zellen. Frau Dr. Franziska Blaeschke erforscht die Wech-selwirkung der T- mit den Leukämiezellen und arbeitet anneuenImmuntherapienfürdieBehandlungderakutenLeu-kämie.

AdoptiverT-Zelltransfer

Schwere, behandlungsresistente Virusinfektionen sind fürPatienten unter onkologischer Therapie besonders gefähr-lich.

Auch bei diesen Patienten kann das Immunsystem zurBekämpfung der Viren eingesetzt werden und Nebenwir-kungenhochdosierterMedikamenteverhindertwerden.

Frau Dr. theresa käuferle erforscht den adoptiven t-Zell-transfer: es werden gesunde Spender-t-Zellen, die das entsprechende virus bekämpfen, selektiert und dem pa-tienten verabreicht.

T-Helferzelle

ZytotoxischeT-Zelle

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T-Zell-Rezeptor

Checkpoint-Rezeptor

Leukämie-zelle

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MHC-I

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Zytokin-ausschüttende Zelle

500 mlBlut

Stimulationmit

Viruspartikeln

Aufreinigungder

Abwehrzellen

Virus-spezifische

AbwehrzellenSpender

Empfänger

Infusion

lymphatische leukämie

ForschungsprojektFrauDr.TheresaKäuferle


Arbeitsgruppe „Mikrozirkulation“Leitung: Prof. Dr. med. Orsolya Genzel-Boroviczény Junior Researcher: PD Dr. med. Claudia Nußbaum, Dr. med. Alexandra Puchwein-Schwepcke

mikrozirkulationDie AG „Mikrozirkulation“ beschäftigt sich mit klinisch-experimentellen Studien zu verschiedenen

Aspekten der Mikrozirkulation bei Neonaten und Kindern. Grundlage dieser Arbeiten ist das zunehmende

Wissen um die essentielle Bedeutung der Mikrozirkulation für die Funktion des gesamten Organismus

und damit einhergehend die Rolle von Störungen der Mikrozirkulation bei der Krankheitsentstehung. Von

besonderem Interesse sind neben der Aufklärung physiologischer Abläufe während der Ontogenese sowie

pathophysiologischer Prozesse im Rahmen verschiedener pädiatrischer Krankheitsbilder auch die potenti-

ellen diagnostischen Möglichkeiten, die sich aus einem Monitoring der Mikrozirkulation ergeben könnten.

Im Verlauf der letzten Jahre wurden von unserer Arbeitsgruppe Forschungsprojekte zu folgenden Themen-

schwerpunkten durchgeführt:

ForschungsprojektMikrozirkulation

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i)EntwicklungsspezifischeAspekteundVerände-rungenderMikrozirkulationbeiFrüh-undReifgebo-renen(1-6)

ImRahmendieserArbeitenwurdeu.a.dieDurchführbarkeitvon Mikrozirkulationsstudien mithilfe nicht-invasiver Vide-omikroskopietechnik (OPS- und SDF-Imaging) selbst beiextremen Frühgeborenen demonstriert. Dabei wurde dieAnwendungderMethodikumMessungenanderHaut (imVergleichzuSchleimhautbeiErwachsenen)erweitertundanverschiedenen Messorten (Oberarm, Ohrmuschel, Abb. o.) validiert.EinwesentlicherBefundwarhierbeidieBeobach-tung,dassesimRahmenneonatologischerKrankheitsbilder– wie z.B. der Neugeboreneninfektion und der PersistenzeinesDuctusarteriosus–zumessbarenVeränderungenderHautmikrozirkulation kommt. Dies könnte eine frühzeitigediagnostische Abgrenzung gegenüber nicht betroffenenNeonaten erleichtern. Problematisch ist bislang, dass dieAuswertung der Untersuchungen relativ zeitaufwändigist, sowie eine Vorerfahrung des Auswerters benötigt undsomit für den unmittelbaren Einsatz am Patientenbett un-geeignet erscheint. Aktuellere Untersuchungen unsererArbeitsgruppe konnten jedoch zeigen, dass die Ergebnissemit vereinfachten Auswertemethoden reproduzierbar sind(ManuskriptangenommeninNeonatologyandClinicalPedi-atrics),sodasshierdurchzukünftigdieMöglichkeitgegebenist,dieDatenangrößerenPatientenkollektivenzuvalidierenund den Nutzen der Messungen für den klinischen Einsatzzuevaluieren.

ii)RegulationderRekrutierungvonLeukozytenundThrombozytenimVerlaufderfetalenEntwicklung(7,8)

AnhanddieserUntersuchungen,welcheinKooperationmitderArbeitsgruppevonProf.Dr.Sperandio(BiomedizinischesZentrum,LMU)erfolgten,wurdedemonstriert,dassdieFä-higkeit zur Rekrutierung neutrophiler Granulozyten einemontogenetischenReifungsprozessunterliegtund insbeson-dere bei extrem Frühgeborenen massiv herabgesetzt ist.Hierbei konnten sowohl funktionelle Defizite der Granulo-zyten als auch der Endothelzellen aufgezeigt werden. Dieinvivo-GültigkeitderErgebnissewurdeimmurinenfetalenModell bestätigt (9). Ein besseres Verständnis der ontoge-netischen Regulation angeborener Immunfunktionen istVoraussetzung für die Entwicklung neuer TherapieansätzezurBehandlungundPräventionneonatalerInfektionen.Die-seistangesichtsdersteigendenÜberlebenschancenimmerunreiferer Frühgeborener, welche in höchstem Maße vonlebensbedrohlichenInfektionengefährdetsind,vongroßerklinischerBedeutung. IneinernachfolgendenStudiekonn-teanalogeinontogenetischerReifungsprozessderThrom-bozytenrekrutierung aufgezeigt werden. Dieser Befund istinsbesondere im Hinblick auf die postulierte BeteiligungvonThrombozytenbeimpostnatalenVerschlussdesDuctusarteriosusvonklinischerRelevanz.ZusätzlicheTransfusions-experimente weisen darauf hin, dass diese Veränderungendurch Einbringen adulter Thrombozyten in den fetalenKreislauf kompensiert werden können. Die Indikation zur

SidestreamDarkfield(SDF)-ImagingderHautmikrozirkulation.


TransfusionadulterThrombozyten,insbesonderebeiextre-menFrühgeborenen,muss jedochkritischgeprüftwerden,daesHinweiseaufeinevermehrteAktivierungundAggre-gationadulterThrombozytendurchfetalesPlasmagibt.

iii) Veränderungen der Mikrozirkulation bei KindernimRahmenausgewählterKrankheitsbilder(10-13)

Grundlage dieser Studien ist die Annahme, dass vaskuläreVeränderungen im Rahmen chronischer Erkrankungen be-reitsimKindesalterihrenAusgangnehmen.EinwesentlicherBefund unserer Untersuchungen war hierbei der Nachweismessbarer Veränderungen der Mikrozirkulation mit VerlustderendothelialenGlykokalyxbeiKindernmitDiabetesmel-litus Typ 1 noch vor dem Auftreten von Auffälligkeiten inRoutine-Screeninguntersuchungen.

Ebenso konnten bei ehemaligen Frühgeborenen imJugendalter signifikante bleibende Veränderungen der Mi-krozirkulation im Vergleich zu termingeborenen Kontroll-probanden nachgewiesen werden. Begleitend wiesen diePatienten erhöhte Blutdruckwerte und Marker für eine be-ginnendeArterioskleroseauf.

Ein mikrozirkulatorisches Monitoring eignet sich somitmöglicherweise zur frühzeitigeren Identifikation von Pati-entenmithohemRisikofürkardiovaskuläreKomplikationen.Zudem könnte die endothelialen Glykokalyx als möglichesZiel präventiver Therapieansätze dienen. Veränderungender Mikrozirkulation kennzeichnen aber auch akute Krank-heitszustände wie z.B. eine Sepsis, wobei das Ausmaß von

MikrozirkulationsstörungendirektmitderPrognosederPa-tientenkorreliert.InweiterenStudienunsererArbeitsgruppekonnteerstmaligaufmikrovaskulärerEbeneeinepassagereReduktionderendothelialenGlykokalyxsowiederHautper-fusion bei Kindern nach Operationen an der Herz-Lungen-Maschinenachgewiesenwerden.

Des Weiteren zeigten sich bei Kindern mit hämato-on-kologischen Erkrankungen und Anämie signifikante Altera-tionenderMikrozirkulation,welchebeigleichzeitigerbeste-hender Infektion besonders ausgeprägt waren. ZukünftigeForschungsprojektesolltenklären, inwiefernsicheinMoni-toring der Mikrozirkulation zur Vorhersage von postopera-tivenKomplikationenundzurTherapieüberwachungeignet.

Ausblick:

In derzeit laufenden Forschungsarbeiten wird die ent-wicklung der mikrovaskulären glykokalyx bei Früh- und reifgeborenen näher beleuchtet. Zudem wird in einem multimodalen ansatz in kooperation mit den kollegen der pädiatrischen Intensivmedizin und der kinderanäs-thesie evaluiert, inwiefern sich ein monitoring der mi-krozirkulation für das peri- und postoperative hämody-namische management von kindern eignet. ein weiteres Forschungsprojekt in kooperation mit der abteilung für gastroenterologie im Haus sieht eine kombinierte struk-turelle und funktionelle Untersuchung der mikro- und makrozirkulation bei kindern mit familiärer Hyperchole-sterinämie vor.

R e f e re n z e n :

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nekroptose-Signalwege

ForschungsgruppeKubus

Nephrologisches Forschungslabor / KubusBärbel Lange-Sperandio, Ursula Keller und Doktoranden

Obstruktive Uropathien sind die häufigste Ursache chronisch terminaler Niereninsuffizienz im

Kindesalter. Die Niereninsuffizienz ist hierbei Folge gestörter Wachstums- und Reifungsprozesse

in der sich entwickelnden Niere. Angeborene Harnwegsobstruktionen führen zur Apoptose

renaler Tubuluszellen, zu tubulärer Atrophie und interstitieller Fibrose.

1MethylenblaufärbungeinerureterligiertenMausnieream7.LebenstagmitdeutlichdilatiertenTubulialsFolgederUreterligatur,dieam2.Lebenstagdurchgeführtwurde(A).Makrophagenfärbung(F4/80-Immunhistochemie)ineinerureterligiertenMausnieream7.Lebenstag(5TagenachUreterligatur)(B).


Im nephrologischen Forschungslabor untersuchen wir diePathophysiologieobstruktiverUropathienanhandeinesne-onatalenMausmodells.IndiesemModellwerdenunterNar-kosebeineugeborenenMäusenam2.LebenstagkompletteUreterligaturen einseitig durchgeführt und die Nieren an-schließendzuverschiedenenZeitpunktenentnommenundimmunhistologisch, bzw. molekularbiologisch untersucht.FürzweiProzesseinteressierenwirunsdabeibesonders:fürdie Inflammation in der neugeborenen Niere als Folge derUreterobstruktion,dieauchimHinblickaufdieEntwicklungneuer prädiktiver Biomarker bei Patienten von Bedeutungist,undfürdenZelltodvonTubuluszellen,derzurAbnahmeder Nephronmasse führt. Diese reduzierte NephronmassekorreliertnämlichbeiKindernmitobstruktivenUropathienmitderEntwicklungeinerchronischenNiereninsuffizienz.

Für die Pathogenese der Inflammation spielt die ent-zündliche Infiltration der Niere mit Makrophagen eine ent-scheidende Rolle. Makrophagen wandern vermittelt durchChemokine (u.a. CCL2 und CCL5) und Adhäsionsmoleküle

(u.a.Selektine,Integrine)nacheinerunilateralenUreterliga-turausderBlutbahnindieobstruierteNiereeinundtragendortdurchdieFreisetzungpro-inflammatorischerZytokinezur weiteren Leukozytenrekrutierung bei (Abb. 1A und B).MakrophagenvermittelnaberauchdurchdieBildungpro-fibrotischer und zytotoxischer Substanzen die AktivierungvonFibroblastenundförderndamitdieEntwicklungintersti-tiellerFibroseinderNiere.Kürzlichkonntegezeigtwerden,dassbasierendaufZelloberflächenmarkernundZytokinpro-filen verschiedene Makrophagen-Phänotypen unterschie-den werden können, die entweder pro-inflammatorischoder pro-fibrotisch wirken. Bislang wurden diese verschie-denen Makrophagen-Phänotypen und ihre Bedeutung fürdieEntwicklunginterstitiellerFibroseinderneonatalenNie-remitUreterligaturnochnichtuntersucht.

Wir konnten in Zusammenarbeit mit PD Dr. VielhauerausderInnerenMedizin,LMUMünchen,mithilfevonFACS-Analysen(Durchflusszytometrie)zeigen,dassdieunilateraleUreterligaturbeineonatalenMäusenzueinerInfiltrationmit

3Westerblot(Proteinnachweis)vonTGF-ßinscheinoperiertenMausnieren(Sham,Kontrolle)undureterligiertenMausnieren(UUO)vom3.-21.Lebenstag,dereinedeutlicheZunahmederTGFß-ExpressionimVergleichzurKontrolle(sham)nachUreterligaturzeigt.GAPDHläuftalsLadungskontrollemit.

Abbildung2GraphischeDarstellungderFACS-Analysescheinope-rierter(Sham,Kontrolle),intactopposite(IO,kontralate-raler)undureterligierter(UUO)Mausnieren(n=5proZeitpunkt)unterFokussierungaufCD45-undCD11b-positiveMakrophagenunddendritischeZellen,dienachUreterligaturvom3.-21.LebenstageinedeutlicheprozentualeZunahmeanderGesamtzellzahlinderMausnierezeigen.


CD45-positivenLeukozyten führt,beidenenessichhaupt-sächlichumCD11b-positiveMakrophagenunddendritischeZellen handelt (Abb. 2) und dass initial Ly6C hochpositiveM1-Makrophagen in der Niere nachweisbar sind, die pro-inflammatorische Zytokine freisetzen und im zeitlichenVerlaufvonLy6C-schwachpositivenM2-dominiertenMakro-phagen abgelöst werden, die Galectin-3 exprimieren undpro-fibrotische Zytokine wie TGF-β (Abb. 3) freisetzen. Diegenaue Kenntnis des infiltrierenden Makrophagenphäno-typsistinsofernvonBedeutung,alsInterventionen,diezurReduktiondefinierterMakrophagenpopulationeninderne-onatalenNieremitUreterobstruktionführen,dieFreisetzungzytotoxischerSubstanzenreduzierenunddemFortschreiteninterstitiellerFibroseundderProgressioneinerchronischenNiereninsuffizienz vorbeugen können. Zusätzlich verspre-chen die Zytokin-Profile Aufschluss über mögliche neueBiomarker, die uns bei der Beantwortung der Frage einerklinisch relevanten Obstruktion bei Kindern mit chronischobstruktivenUropathiendiagnostischweiterhelfenkönnen.

NebenderInflammationspieltderZelltoddurchApop-tose und Nekrose in der Niere mit obstruktiver UropathieeinegroßeRolle. DieApoptose tubulärerZellen ist inneo-natalen Mausnieren mit obstruktiver Uropathie viel ausge-prägter als in adulten Mausnieren nach Abschluss der Nie-renentwicklung.BeiKindernmitangeborenenobstruktivenUropathien wird diese besonders vulnerable Phase derNierenentwicklung bereits intrauterin nachhaltig gestört.Zeitgleich zur Nierenentwicklung finden hier Zelltod- undUmbauprozesse statt, die die Entwicklung einer normalenNierenfunktion verhindern. Neben der Apoptose tubulärer

Zellen spielt die Nekrose von Tubuluszellen eine wichtigeRolleundneuerdingsaucheinProzess,deralsregulierteundgenetisch programmierte Nekrose, als sogenannte Nekro-ptose bezeichnet wird. Bei der Nekroptose handelt es sichum einen aktiv regulierten Zelltod, der mit typischen elek-tronenmikroskopischen Zellmorphologie-Veränderungen(Abb. 4)undaktiviertenbiochemischenSignalwegen(RIPK3,pMLKL)einhergeht.DiedurchihnhervorgerufenesterileIn-flammationwirdalsNekroinflammationbezeichnet.Imneo-natalenTiermodellderobstruktivenUropathiekonntenwirinZusammenarbeitmitDr.BastianPoppervomBiomedicalCenterderAnatomieundZellbiologiederLMUzeigen,dasssowohlApoptosealsauchNekrose,NekroptoseundNekro-inflammation in der neonatalen Niere nach Ureterligaturnachweisbar sind. Diese Zelltodformen können verschie-denen Kompartimenten, bzw. Nephronsegmenten zuge-ordnet werden. Passend zur Nekroinflammation zeigte dasZytokinprofilderneonatalenNiereeineHochregulationvonTNF-α,IL-1βundIL-1αnachUreterligatur.

Ausblick

als nächster Schritt ist eine funktionelle Untersuchung dieser nekroptose-Signalwege geplant sowie eine ana-lyse verschiedener pro-inflammatorischer Signalwege und deren Hemmung im neonatalen mausmodell der ob-struktiven Uropathie, um das verständis für die pathophy-siolgie angeborener Harntransportstörungen und damit auch für neue diagnostische und therapeutische ansätze zu erweitern.

4ElektronenmikroskopischeDarstellungeinesproximalenTubulusderMausnieream7.LebenstagnachScheinoperation(Sham,Kontrolle),bzw.nachUreterligatur(UUO),dieam2.Lebenstagdurchgeführtwurde.WährendlinksnormaleZellkerneundZytoplasmastrukturenzuerkennensind,zeigendieproximalenTubuluszellennachUUOeineZellschwellung,eineZellkernfragmentierungundVakuolisierungdesendoplasmatischenRetikulumsunddamitZeichenderNekroptose.


ArbeitsgruppenMolekulareOnkologie

(Arbeitsgruppe PD Dr. med. Irene Schmid):Dr. Julia v. Frowein, Dr. Katrin Fleischmann, Carola Laudano und Dr. Anita Popko-Scibor

Trotz vieler Fortschritte sind auch heute noch Lebertumore und Akute Myeloische Leukämien im

Kindesalter schwer zu behandeln. Die Arbeitsgruppe um PD Dr. Irene Schmid erforscht genetische

Mechanismen, welche bei Lebertumoren zu Metastasen, Therapieresistenz und Rückfällen führen und

sucht neue, zielgerichtete Therapieansätze für die Akute Myeloische Leukämie.

Unterstützt werden unsere Projekte von der „Mehr LEBEN für krebskranke Kinder – Bettina Bräu“

Stiftung, Christina Bergmann-Stiftung und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG).

Hepatoblastom und akute myelo-ische leukämie


projekt: Dr. rer. nat. Julia von Frowein:EinekleinemicroRNA,miR-492,beeinflusstMetasta-sierungbeimHepatoblastom

Das Hepatoblastom (HB) ist ein bösartiger embryonalerTumor der Leber, der meist bei Kindern im Alter zwischen3 Monaten und 6 Jahren auftritt. Kinder mit nicht-resezier-barenTumorenhabentrotzmodernsterTherapieeinerela-tiv schlechte Prognose, weshalb dringend neue alternativeTherapiestrategienbenötigtwerden,wiez.B.Patienten-spe-zifischezielgerichteteTherapien.

Hierfür untersuchen wir die Rolle von kleinen regula-torisch wirkenden RNAs, den microRNAs (miRNAs), die dieEntstehung und Entwicklung sowie den Prozess der Meta-stasierung von Tumorerkrankungen, wie auch des Hepato-blastoms, beeinflussen. Posttranskriptional regulieren siezellbiologische Prozesse, wie z.B. Zellteilung, Zelltod, An-heften und Zellwanderung. Ein charakteristisches miRNA-ExpressionsmusterkorreliertmitUrsprungundStadiumdesTumors. Sogenannte onkogene miRNAs sind oft in zu gro-ßerMengevorhanden,wohingegenesanTumorsuppresor-miRNAsmangelt.Siebesitzentherapeutischsowiediagnos-tischnutzbaresPotential.

ImMomentuntersuchenwirdieRolleeinerbestimmtenmiRNA, miR-492, die wir mit Aggressivität, MetastasierungundeinerschlechterenPrognosebeimHepatoblastomasso-ziierenkonnten.DurchÜberexpressiondieseronkogenwir-kendenmiRNAkonntenwirHepatoblastomzellenzuverstär-kter Proliferation, Migration, Invasion und Koloniebildunganregen,wasdaraufhindeutetdassdiesemiRNAnichtnurdiagnostischnutzbaresPotentialbesitzt,sondernauchfunk-tionelldenProzessderMetastasierungaktivbeeinflusstundsomiteinentherapeutischnutzbarenAnsatzpunktdarstellt.

projekt Dr. rer. nat. katrin Fleischmann:Wirkmechanismen und therapeutisches PotentialzweierRezeptorenbeiAkuterMyeloischerLeukämiemitMLL-Fusionsgen

AufgrundderbislangnochunzufriedenstellendenPrognosebei Akuter Myeloischer Leukämie (AML) werden dringend

neue,gezielteTherapieoptionenangestrebt.BeieinemVier-tel der Kinder mit AML liegt eine genetische Mutation vor,diezueinemsogenanntenMLL-Fusionsgenführt.LetzteresistnachweislichLeukämie-auslösend, jedochtherapeutischschlechtangreifbar.

WirverfolgenindiesemProjektdaherdieStrategiethe-rapeutischeAngriffspunkte,die innerhalbvonSignalkettendemleukämogenenMLL-Fusionsgennachgeschaltetsindzuindentifizieren und deren Eignung für eine therapeutischeInterventionzuuntersuchen.

UmdengenregulatorischenEffektdesMLL-FusionsgensaufLeukämie-Zellenzuuntersuchen,habenwirunsderMe-thodederRNAInterferenzbedientunddurchdasEinbringenvonsiRNAsdasfusionierteMLL-Fusionsgen(MLL-AF9)spezi-fischherabreguliert(„knock-down“).

AusdiesenProbenvonZellenmitstarkerniedrigterMLL-AF9-Aktivität und dazugehörigen Kontroll-Proben wurdeRNAisoliertundzurBestimmungeineskomplettenGenex-pressions-Profilseingesetzt(diesgibtdieAktivitätallerGenederZellenwieder).

UnterdensignifikantdereguliertenGenenwurdemittelseines mehrstufigen Priorisierungs-Prozesses solche heraus-gefiltert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit bei dem Krank-heitsgeschehen eine Rolle spielen und zudem therapeu-tischgutangreifbar(„druggable“)erscheinen.UnterdiesenwerdenderzeitzweiRezeptoren(einG-ProteingekoppelterRezeptorsowieeinintrazellulärer,liganden-aktivierterTran-skriptionsfaktor)bezüglichihrerEignungfüreinetherapeu-tischeInterventionuntersucht.

Nach Modulation der Rezeptoren konnten bereits dieAuslösung des programmierte Zelltods sowie eine wachs-tumshemmendeWirkungnachgewiesenwerden.IndiesemProjekt werden die Wirkmechanismen (aktivierte Signal-wege)sowiedieEignungundAnwendbarkeitderbeidenpo-tentiellen,therapeutischenZielmoleküleaufgeklärtwerden.

Dank der Existenz von Rezeptor-Modulatoren, die teil-weisebereits fürandere Indikationen inklinischenStudienuntersucht wurden, stehen hier gut charakterisierte Wirk-stoffezurVerfügung,dieeineschnelleTranslationderErgeb-nisseindieKlinikmöglicherscheinenlassen.


Die ag Schaub ist eine interdisziplinäre Forschungsgrup-pe, die zum Ziel hat immunologische mechanismen in der entwicklung von allergien und asthma im kindesalter zu untersuchen (http://www.asthma-allergy.de). Die gruppe umfasst kinderärzte mit Schwerpunkt pneumologie und allergologie, Biologen, Immunologen, Biostatistiker so-wie epidemiologen.

Laufende Projekte in einer Reihe von nationalen undinternationalenGeburtskohortenuntersuchendieEinflüssederUmweltaufdieImmunregulationvonGeburtbiszurEnt-wicklungvonallergischenErkrankungenimKindesalter.DieAGvonFr.Prof.SchaubhateingroßesInteresseanderUn-tersuchung von Einflüssen mütterlicher Faktoren (prä- undpostnatal) sowie von Umweltfaktoren auf die Entwicklungdes Immunsystems,zumeinenbereitsbeiGeburtsowie in

der frühen Immunentwicklung. Insbesondere die Rolle derimmunologischen Toleranzentwicklung in der Allergieent-stehungsteht imFokusdiverserArbeiten.Überdie letzten15 Jahre hat die Arbeitsgruppe in einer Vielzahl von multi-zentrischen interdisziplinären Forschungskonsortien auchdie Rolle von genetischen und epigenetischen EinflüssenfürdasAsthmaundAllergienimKindesalteruntersucht(u.a. Landgraf-Rauf, 2017).

Allergische Erkrankungen gehören zu den häufigstenchronischenKrankheitenimKindesalterundbetreffeninin-dustrialisiertenLändernjedesvierteKind.NebenNahrungs-mittelallergien und Neurodermitis sowie HeuschnupfenstelltdasAsthmabronchialeeinedergrößtenepidemischenErkrankungen im Kindesalter mit einer geschätzten Krank-heitslastindenEUMitgliedsstaatenvon€3.0Milliarden/Jahr

ForschungderArbeitsgruppeSchaub

allergologie und Immunologie


dar.DasglobaleGesundheitsproblemstellteinehoheBela-stung für Familien dar sowie eine deutliche EinschränkungdergesundheitsbezogenenLebensqualitätvonKindernmitAllergienundihrenFamilien.EsbetrifftdasGesundheitssy-stemsowiedieGesellschaftimGanzenundresultiertinen-ormengesellschaftlichenundwirtschaftlichenKosten.

EinFokusderAGliegtaufdenimmunologischenMecha-nismen beim Asthma bronchiale. Asthma bronchiale zähltzu den häufigsten chronischen Erkrankungen im Kindesal-ter.EsistcharakterisiertdurchbronchialeHyperreagibilität,reversible Atemwegsobstruktion und eine chronische Ent-zündung der Atemwege (Schreier et al. 2016). Weltweit istdie Asthmaprävalenz im Kindesalter auf bis zu 30% ange-stiegen, insbesondere in Industrienationen mit hohem Hy-gienestandard(Eder et al. 2006).AsthmabeginntoftbereitsimKleinkindalterundkannabdem5.Lebensjahrdurchob-jektiveParameter(z.B.durchLungenfunktion)undklinischeSymptomatik diagnostiziert werden (Romanet-Manent et al. 2002). Dabei lassen sich zwei Hauptphänotypen unter-scheiden: das allergische Asthma (AA), welches z.B. durchInhalations-/Nahrungsmittelallergene hervorgerufen wirdund das nicht-allergische Asthma (NA), welches u.a. durchviraleInfekteoderAnstrengungverursachtwird.Auchwei-terePhänotyp-Einteilungensindmittlerweilediskutiert.DiezugrundeliegendenMechanismenderImmunregulationimKleinkindaltersowieManifestationderErkrankungsindbis-herallerdingsweitgehendunbekannt.Obwohlsichdiekli-nischen Manifestationen (pfeifende Atemgeräusche, Atem-notetc.)starkähneln,handeltessichbeiAsthmabronchialenichtumeinespezifischeErkrankung,sondernvielmehrumeinkomplexesSyndrommitzahlreichenSubphänotypen.

Eine Vielzahl unterschiedlicher Faktoren beeinflusst dieWahrscheinlichkeit,dassallergischeErkrankungenauftreten(s. Abbildung).NebenRisikofaktorenwiegenetischerPrädis-position,schädlichenUmwelteinflüssenundrezidivierendenAtemwegsinfektenkonntenauchzahlreicheasthmaprotek-tiveFaktorenwiederKontaktzuälterenGeschwisternundanderenKindern(Illi et al. 2001; Mutius 2002) von Mutius et al. 2002)identifiziertwerden.DersogenannteBauernhofeffektstellteinenderstärkstenprotektivenFaktorendar. In länd-lichen Gebieten in Europa und China ist die Asthmapräva-lenzsignifikantniedriger(4-6%bzw.0,8%)alsinstädtischenRegionen(10-12%)(Mutius und Vercelli 2010; Ma et al. 2009; Wong et al. 2010).DerExpositiongegenüberMikrobeninner-halbderBauernhofumgebungwirddabeieinwichtigerasth-maprotektiver Einfluss zugeschrieben (Mutius und Vercelli 2010).Intensität,DauerundZeitpunktderExpositionspielendabei eine entscheidende Rolle. Die schützende WirkungintranasalerApplikationvonKuhstallstaubkonnteimMaus-modellbereitsgezeigtwerden(Peters et al. 2010).EinEinflussder Mikrobenexposition auf verschiedene Signalwege desangeborenenundadaptivenImmunsystemswirddabeiver-mutet.JedochsinddieexaktenbiologischenMechanismenderImmunmodulationebensoweitgehendungeklärt(Muti-us und Vercelli 2010).

Ein zentrales Ziel der Arbeitsgruppe ist es, komplexeMechanismen aufzuklären sowie Kandidatengene mit demPotential eines prädiktiven Biomarkers zur besseren Unter-scheidungderunterschiedlichenPhänotypenzuidentifizie-ren.AusfrüherenArbeitenistbereitsbekannt,dassGenederRegulationdes angeborenensowieerworbenen Immunsy-stems bei asthmatischen (AA/NA) und gesunden Kindern

währendderManifestationsphasederErkrankungsowiebeiAsthmaprotektion (Bauernhofeffekt) unterschiedlich hochexprimiert werden. Die Arbeitsgruppe untersucht Genex-pressionsprofile inNabelschnurblutzellen (CBMCs)sowie inmononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) beiKindernundJugendlichen.

InderAsthma-undAllergieambulanzdesDr.vonHau-nerschen Kinderspitals werden deshalb seit vielen JahrenKinder unterschiedlicher Asthma-Phänotypen in verschie-denen translationalen Studien rekrutiert, z.B. in der Quer-schnittskohorte CLARA/CLAUS und im Deutschen Lungen-zentrum(AsthmaKohorteKIRA/ALLIANCE).

Das aktuellste Projekt der AG namens CHAMP (CHild-hoodAllergyandtolerance:bioMarkersandPredictors)wurde in der Förderinitiative des BMBF Gesund- ein Lebenlang: Kinder und Jugendgesundheit zur Förderung ausge-wähltundwirdvonFr.Prof.Dr.Schaub(LMUMünchen)ko-ordiniert.CHAMPuntersuchtüberdienächsten4Jahre,obBiomarkerundPrädiktorenfürAllergieundToleranzimKin-desalterbereitszueinemsehrfrühenZeitpunktidentifiziertwerdenkönnen.DabeiwerdeneineVielzahlvonKindernausKohorten zu Nahrungsmittelallergien, Atopischer Dermati-tis,AsthmaundAllergischerRhinitisuntersucht.DasHauner-scheKinderspital,AbteilungAllergologie(Fr. Prof. Schaub/Fr. Prof. v. Mutius)hatzum1.11.2017inZusammenarbeitmitderUniversitätRegensburg (Prof. Kabesch),derUniversitätunddemEvangel.KrankenhausBielefeld,derMHHHannoveru.derChariteBerlindieDurchführungvonCHAMPbegonnen.

EinweiteresgroßesaktuellesProjektisteinBMBF-geför-dertes Projekt zum Asthma bronchiale, ALLIANCE-Kohortevom Deutschen Lungenzentrum. In diesem Projekt sollenPrädiktorenundBiomarkerdesAsthmabronchialeüberalleAltersgruppenbis insErwachsenenalterhinweguntersuchtwerden.Hierbeiwerdendeutschlandweitzentrumübergrei-fendBiomaterialiengesammeltundaufsogenannteOMICS-Ansätze(Genom/Epigenom,Metabolom,etc.)analysiert.

Im Rahmen eines weiteren aktuellen Projekts (DFG-gefördert) sollen Mechanismen der Asthma Protektion un-tersucht werden. Kinder, die am Bauernhof aufwachsen,haben eine deutlich erniedrigte Prävalenz für das Asthmabronchiale. Mit Stallstäuben von Bauernhöfen in Deutsch-land, Finnland und China werden in vitro Untersuchungenvon peripheren Blutzellen von asthmatischen und gesun-den Kindern durchgeführt, um ihre Immunregulation aufverschiedenen Ebenen (Genexpression, Proteine, Zytokine,etc.) zu untersuchen (Twardziok et al, 2017; Schröder et al, 2017).DabeiwirdeinewichtigeRollebeiderAsthmaentwick-lung, beeinflusst durch mikrobielle Exposition der Umwelt,dementzündungsförderndemNF-κBSignalwegmitseinemnegativen Regulator TNFAIP3 zugeschrieben. Neben demNF-κB-SignalwegwirdimRahmeneinesweiterenProjektesauchdieRolleeinesweiterenSignalweges(desMAPK-Signal-weges) bei der Protektion von allergischem Asthma bron-chiale untersucht. Auch hier werden PBMCs von gesundenund asthmatischen Kindern mit den „asthma-protektiven“Staubextrakten stimuliert. Die gewonnenen Ergebnissesollen dazu beitragen, einen Teil des „Asthma-protektivenMechanismus“durchdieUmweltbesserzuverstehen.Wäh-rendprimärMechanismenerfasstwerdensollen,dievorall-ergischenErkrankungenschützen,könntendieselangfristigverwendetwerden,umKonzeptezurPräventionallergischerErkrankungenzuentwickeln.


Unsere bisherigen Untersuchungen konnten relevanteUnterschiedeinder jeweiligenImmunregulationderEndo-typenvonAsthmaherausstellen.Sohabenwirz.B.gezeigt,dassKindermitallergischemAsthmaeineErhöhungregula-torischerT-Zellen(Tregs)sowieeineDefizienzdesangebore-nenImmunsystemsaufweisen (Rädler et al., JACI 2015).Au-ßerdemzeigenallergischeAsthmatiker(imVgl.zugesundenKindern und nicht-allergischen Asthmatikern) eine signifi-kantverminderteExpressiondespotentenanti-inflammato-rischenZytokinsInterleukin-37.ImGegensatzdazusindbeiKindernmitnicht-allergischemAsthmaeineerhöhteGenex-pression sowie Proteinlevel des pro-inflammatorischen Zy-tokinsIL-1ßundeineVerschiebungderT-ZellsubpopulationinRichtungTh17-ZellenimVergleichzuallergischenAsthma-tikernundgesundenKontrollkinderncharakteristisch(Raed-ler et al, 2015).

Vor diesem Hintergrund soll in einem weiteren Projektdie immunmodulierende Wirkung neuer anti-inflammato-

rischerSubstanzenbeiAsthmabronchialeerforschtwerden.Hierfür werden PMBCs mit dem anti-inflammatorischen IL-37, einem neu entdeckten Mitglied der IL-1-Familie, sowiedemIL-1-RezeptorblockerAnakinra,welcherbereitsbeian-deren inflammatorischen Erkrankungen therapeutischenEinsatzfindet, invitrostimuliert.Dabeisolldasanti-inflam-matorischePotenzialdieserSubstanzenimHinblickaufper-sonalisierteTherapievonkindlichemAsthmabronchialeun-tersuchtwerden.

Weitere wichtige Bereiche unserer Forschung in ver-schiedenen Kohorten (u.a. PASTURE/EFRAIM Geburtsko-horte) und in der Translation mit murinen Modellen sind:Inflammasom-Regulation, Calcium-Signalweg, genetischeundepigenetischeUntersuchungenderImmunzellen,nähe-reUntersuchungderRolleundFunktionderregulatorischenT-Zellen,DendritischenZellenundNeutrophilen(Neutrophilmigration)inKindernmitAsthmaundAllergien(Campos et al, 2017; Frei et al., 2017; Roduit et al, 2017).

Li t e ra t u r

Campos Carrascosa, M Klein, Y Kitagawa, C Lückel, F Marini, A König, A Guralnik, H Raifer, S Hagner-Benes, D Rädler, A Böck, C Kang, M Lohoff, H Garn, B Schaub, F Berberich-Siebelt, S Sakaguchi, T Bopp and M Huber. Reciprocal regulation of the Il9 locus by counteracting activities of transcrip-tion factors IRF1 and IRF4. Nat Commun. 2017 May 12;8:15366. doi: 10.1038/ncomms15366. PMID: 28497800Eder, Waltraud; Ege, Markus J.; Mutius, Erika von (2006): The Asthma Epidemic. In: The New England journal of medicine 2006 (355 (21)), S. 201–212. 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Obgleich in den letzten 20 Jahren kaum neue Medi-kamente zur Behandlung von Krebserkrankungen des Kindesalters entwickelt wurden, konnte die Heilungs-rate in den entwickelten Ländern durch eine Opti-mierung onkologischer, radiologischer und chirur-gischer Verfahren kontinuierlich auf derzeit ungefähr 80% gesteigert werden. Dieser Erfolg wird jedoch oft teuer erkauft durch das Auftreten starker Nebenwir-kungen und eine beeinträchtigte Lebensqualität der Überlebenden. Ein neues Verfahren zur gleichzeitigen Analyse verschiedenster Genmutationen bis hin zur Entschlüsselung des gesamten Erbguts des Menschen, das man als Next Generation Sequencing bezeichnet, sorgt derzeit für Aufregung in Medizin und Wissen-schaft. Die Hoffnungen, die in diese neue Technologie gesetzt werden, sind enorm, verspricht man sich doch zukünftig nicht nur eine höchst zuverlässige Diagnose von Erkrankungen basierend auf der Beschreibung der zugrundeliegenden Genveränderungen, sondern auch die Entwicklung darauf abzielender innovativer und nebenwirkungsärmerer Behandlungswege bis hin zur

individualisierten Therapie. Aus diesem Grund wurde in den letzten 5 Jahren eine Vielzahl an Studien zur Charakterisierung des Erbguts bei Krebserkrankungen durchgeführt.

In Deutschland wurden im Rahmen eines Joint Funding Projekts des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) verschiedene Krebserkrankungen des Kindesalters systematisch mit-tels Next Generation Sequencing untersucht, wobei die Kinderchirurgische Klinik des Dr. von Hauner-schen Kinderspitals mit dem Hepatoblastom, dem häu-figsten Lebertumor im Kindesalter, vertreten war. In der Zusammenschau aller bislang abgeschlossener Studien zeigte sich, dass Krebserkrankungen des Kindesalters mit durchschnittlich nur 7 genetischen Veränderungen pro Tumor eine sehr viel geringere Mutationsrate auf-weisen als vermutet, und im Vergleich zu Krebserkran-kungen des Erwachsenenalters mit ca. 60 Mutationen doch sehr einfach „gestrickt“ sind, zumindest genetisch gesehen (Abb.1). So steht das Hepatoblastom mit nur 3 somatischen Mutationen pro Tumor am unteren Ende

Was uns die gene verraten, oder auch nicht – einblicke in das erbgut von tumoren des kindesalters

roland kappler

Kinderchirurgische Klinik und Poliklinik

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der Liste aller Krebserkrankungen, während das Mela-nom des Erwachsenenalters im Schnitt 100-mal so viele Genveränderungen zeigt. Wie zwischen Krebserkran-kungen bei Kindern und Erwachsenen spreitet sich auch das Spektrum unter den Krebsarten bei Kindern weiter auf. So zeigen das sehr selten auftretende pleuropulmo-nale Blastom und das Neuroblastom mit jeweils 23 und 17 Mutationen ein deutlich höheres Ausmaß an gene-tischer Variabilität als zum Beispiel das Hepatoblastom, das Retinoblastom, das Ependymom oder der Rhabdo-idtumor mit jeweils nur 3 bis 5 Mutationen. Wodurch man auch schon bei einem der Hauptprobleme ange-langt wäre, nämlich der Frage, wie man sich die Ent-stehung der letztgenannten Tumoren aus so wenigen Veränderungen erklärt, oder noch schwerwiegender, was einem dieses Wissen zur Abwägung geeigneter Therapieverfahren oder zur Risikoabschätzung bringt?

In Rahmen dieser groß angelegten Studie war unsere Arbeitsgruppe in Zusammenarbeit mit dem Helmholtz Zentrum München für die Next Generation Sequencing Analysen des Hepatoblastoms verantwortlich (1). Als

Referenzchirurgie und Sitz des Nationalen Lebertu-morregisters für Lebertumoren im Kindesalter hatten wir dabei nicht nur die Möglichkeit, anhand des asser-vierten Gewebes die genetischen Grundlagen dieses Tumors zu ergründen, sondern auch anhand von lang-jährigen klinischen Verlaufsdaten Rückschlüsse auf die klinische Relevanz genetischer Faktoren zu ziehen. Früh war klar, dass dieser Tumor meist nur durch eine einzige Mutation verursacht wird, nämlich die des CTNNB1 Gens (in 73% aller Fälle), was zu einer dauerhaften Akti-vierung eines embryonalen Programms in den Leber-zellen führt. Dass dies für die Tumorentstehung ausrei-chend ist, konnte erst kürzlich in Mäusen nachgewiesen werden, in denen diese Genveränderung nachgebildet wurde und sich innerhalb von 26 Wochen Hepatoblasto-me entwickelten (2). Der immunhistologische Nachweis von CTNNB1 am Schnittpräparat wird deshalb mitt-lerweile zur Unterstützung der Diagnosestellung eines Hepatoblastoms herangezogen. Diese genetische Ver-änderung erklärt jedoch nicht die unterschiedlich frühe oder starke Ausprägung, den klinischen Verlauf, das

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1HäufigkeitsomatischerMutationenbeiverschiedenenKrebsartendesMenschen.JederhellblauePunktrepräsen-tierteinenTumor,dierotenhorizontalenLiniendenMedianderentsprechendenKrebsart,diedunkelblaueLiniedenMedianallerpädiatrischenKrebsarten,dievioletteLiniedenMedianallerKrebsartenderErwachsenen.Datenkom-piliertausExom-SequenzierungsprojektendesBroadInstitutsinCambridge,TheCancerGenomeAtlas(TCGA)unddesDeutschenKonsortiumsfürTranslationaleKrebsforschung(DKTK).


Ansprechen auf Chemotherapie oder gar das Überleben bei Hepatoblastompatienten. Aus diesem Grund haben wir nach weiteren wiederkehrenden Veränderungen gesucht, und diese in Form einer Mutation der Gene NFE2L2 (in 10% aller Fälle) und TERT (in 6% aller Fälle) gefunden.

Durch die Mutationen im NFE2L2 Gen kommt es zu einer minimalen Veränderung des Proteins, was zu einer Stabilisierung desselben führt und die Tumorzel-len unempfindlicher gegenüber einer Chemotherapie machen kann. Interessanterweise zeigte sich bei der Untersuchung der klinischen Merkmale der Tumor-patienten eine signifikante Anhäufung der NFE2L2 Aktivität in Fällen mit Fernabsiedlungen in der Lunge, Einbruch des Tumors in große Blutgefäße und schlech-ter Prognose (1). TERT-Mutationen hingegen wurden ausschließlich in sogenannten transitionellen Leber-zelltumoren gefunden, die meist erst in Jugendlichen auftreten und neben Merkmalen eines Hepatoblastoms bereits Anteile eines normalerweise im Erwachsenenal-ter auftretenden hepatozellulären Karzinoms aufweisen. Wir konnten zeigen, dass dieser Tumor durch eine erhöhte Mutationsrate und eine extreme chromosomale Instabilität gekennzeichnet ist und somit schwer vor-hersagbar bleibt, auf welche Art Therapie dieser Tumor ansprechen könnte. Insgesamt dokumentiert dieser Teil unserer Arbeit deutlich, dass Erbgut-weite Studien zwar sehr wohl in der Lage sind, die Entstehung der Tumoren zu erklären, jedoch größere Studien zur Identifizierung Prognose- und Therapie-relevanter Genveränderungen nötig sind. Eine erste derartige Studie an 171 Patienten in Zusammenarbeit mit unseren französischen und spanischen Partnern ist bereits abgeschlossen und ver-spricht zukünftig die Identifizierung von Hochrisiko-patienten, die aufgrund ihrer genetischen Ausstattung einer individualisierten und auf die entsprechenden Faktoren abzielenden Therapie bedürfen.

Ein weiterer wichtiger Aspekt bei diesen auf das gesamte Erbgut abzielenden Studien ist die Erblichkeit von Krebserkrankungen. Allgemein wird angenommen, dass nur etwa 2-3 Prozent aller Krebserkrankungen erblich sind, bei denen meist klinische Verdachtskrite-rien existieren, die dann mit einer gezielten Patienten- und Familienanamnese erhärtet und in weiterführen-den molekulargenetischen Untersuchungen in den Hän-

den eines Humangenetikers bestätigt werden können. Diese Untersuchungen basierten bislang fast ausschließ-lich auf sog. Kandidatengen-Ansätzen, bei denen man also die entsprechenden Gene bereits kannte und diese gezielt untersuchte. Durch das im Rahmen des DKTK durchgeführten Screenings von 970 Tumoren aus 22 verschiedenen pädiatrischen Entitäten war es nun mög-lich, diesen Ansatz auf eine breitere Basis zu stellen und die exakte Frequenz an sog. Keimbahnmutationen zu bestimmen, die in allen Zellen des Patienten zu finden sind und wahrscheinlich über die Ei- oder Samenzelle übertragen wurden. Hierbei zeigte sich, dass in unge-fähr 6.8% aller untersuchten Tumoren des Kindesalters Keimbahnveränderungen zu finden waren (3), was eine entsprechende Studie der US-Amerikaner mit noch etwas höherer Mutationsrate von 8,5% bestätigt (4). Interessanterweise zeigte sich in beiden Studien, dass insbesondere Gene, die für die Reparatur und Integrität der Erbsubstanz verantwortlich sind, am häufigsten von Veränderungen in der Keimbahn betroffen sind. Allen voran ist hier das Tumorsuppressor-Gen TP53 zu nennen, das alleine bei insgesamt 3,5% aller Tumoren mutiert war (Abb.2). Patienten dieses sog. Li-Fraumeni Syndroms haben ein 50%iges Risiko vor dem 30sten Lebensjahr an mindestens einer Krebsart zu erkranken und sind höchst empfindlich gegenüber Strahlen- und Chemotherapie, sodass auch ein stark erhöhtes Risiko besteht, an einem Zweitmalignom zu erkranken. Dieses Beispiel belegt eindrücklich, dass zugrundeliegende Keimbahnmutationen erhebliche klinische Konse-quenzen haben können. Zu bedenken ist jedoch, dass in beiden Studien die Eltern nicht mit untersucht wurden, sodass keine Aussage darüber getroffen werden kann, ob die Keimbahnmutationen wirklich über die Eltern übertragen wurden oder als Neumutation aufgetreten sind. Dennoch dokumentiert die hohe Frequenz an gefundenen Keimbahnmutationen deutlich, wie stark unterschätzt die erbliche Komponente bei pädiatrischen Tumorerkrankungen immer noch ist und wie wichtig eine Sensibilisierung der behandelnden Ärzte diesbe-züglich deshalb ist.

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2HäufigkeitpathogenerKeimbahnmutationenverschie-denerKrebsprädispositionsgenebeipädiatrischenKrebserkrankungen.DatenkompiliertausdenVeröffent-lichungenGroebneretal.(3)undZhangetal.(4).


Die Entwicklung der Hämangiome (Abb. 2) verläuft in 4 Phasen (7). Charakteristischerweise werden die Häman-giome 1-2 Wochen nach der Geburt bemerkt und zeigen in den ersten 6 Monaten ein rapides Wachstum (Prolife-rationsphase). Danach kommt es zu einer Plateau-Phase, in der die Hämangiome ohne große Veränderung bis zum Ende des ersten Lebensjahres verbleiben. Hierauf folgt die Rückbildung der Hämangiome, die je nach Patient bis zu 4-6 Jahre dauern kann (Involutionsphase) und eine Ruhephase (7,8). Obwohl die meisten Häman-giome harmlos sind, kann das Ausmaß stark variieren, so dass es je nach Größe und Lokalisation zur schweren Komplikationen kann (10), wie z.B. zur Kompression der Atemwege, zur Deprivationsamblyopie bei Häman-giomen im Bereich des Auges sowie zu schmerzhaften Ulzerationen. Nach der Rückbildung können Häman-

giome ausgedehnte Narben und Aussackungen sowie Pigmentstörungen hinterlassen. Große Hämangiome können sogar aufgrund der Linksherzbelastung zur Herzinsuffizienz führen (11-13). Die Dauer der Rückbil-dung und das Auftreten von Komplikationen sind bisher nicht vorhersagbar.

Die Art-Diagnose des infantilen Hämangioms erfolgt mittels Blickdiagnose und Doppler-Sonographie, in selteneren Fällen wird das Ausmaß mittels MRT untersucht (5). Nach der Diagnosestellung wird das Hämangiom zunächst engmaschig beobachtet, um den Verlauf und die Wachstumsgeschwindigkeit einschät-zen zu können („Wait and see“). Die Therapie hat sich in den letzten Jahren geändert, so dass die Laserthe-rapie (Nd-YAG) und Kryotherapie sowie die chirur-gische Entfernung in den Hintergrund gerückt sind

1 Expressionsanalysemit90verschiedenenAntigenen.

aktivierung des Hedgehog-Signalweges in rapide wachsenden Hämangiomen

Danielle Wendling

Infantile Hämangiome sind gefäßhaltige Neubildungen und zählen mit einer Inzidenz von 3%-10% zu den häufigsten Tumoren im Kindesalter (1,2). Risikofaktoren für die Entstehung von Hämangiomen sind u.a. Frühgeburtlichkeit und ein niedriges Geburtsgewicht, des Wei-teren treten Hämangiome häufiger bei weiblichen Säuglingen auf (5,6).

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und teilweise durch die Behandlung mit Propranolol ersetzt werden konnten (14-17). Aber, auch wenn dieses Medikament eine gute Verträglichkeit aufweist, besteht dennoch ein großes Interesse, die systemische Therapie mittels Beta-Blocker bei Säuglingen auf möglichst weni-ge Indikationen zu beschränken.

Die infantilen Hämangiome bestehen mikroskopisch betrachtet aus unreifen und unorganisierten Endothel-zellen und endothelialen Vorläuferzellen, wobei auch die Herkunft aus der Plazenta diskutiert wird (18-22). Obwohl mittlerweile einige molekularbiologische Mar-ker für das Hämangiom gefunden wurden (z.B. FGF2, VEGF oder GLUT1), ist die Pathogenese des infantilen Hämangioms bislang noch unbekannt (19, 20, 24). Vor allem ist bisher völlig ungeklärt, warum manche Hämangiome ein besonders rasches Wachstum mit der Entstehung von riesigen Hämangiomen und Ulzerati-onen sowie lokalen und systemischen Komplikationen inklusive Narbenbildung aufweisen, während andere nur langsam wachsen und sich problemlos und schnell wieder zurückbilden.

Der Hedgehog-Signalweg spielt eine wichtige Rolle während der embryonalen Entwicklung, und insbe-sondere auch bei der Angiogenese (26,29). Wichtige Bestandteile dieses Signalweges sind u.a. der Ligand Sonic Hedgehog (SHH), der Rezeptor Patched (PTCH), ein transmembranäres Protein namens Smoothened (SMO) und das Zielgen FOXA2 (27,28). Bislang wurde

noch nicht erforscht, ob dieser Signalweg die Entste-hung und den Verlauf von Hämangiomen beeinflusst.

Das Ziel unserer Studie war, Marker zu finden, die ein rapides und aggressives Wachstum der Hämangi-ome prognostizieren können, wobei hier unser spezielles Augenmerk auf dem Hedgehog-Signalweg lag.

Wir sammelten 40 Proben von Patienten, die sich im Alter von 0-6 Jahren einer Resektion eines Hämangioms unterzogen hatten.

Hierfür teilten wir die Hämangiome in eine „milde“ und eine „aggressive“ Gruppe ein. Als „aggressiv“ bezeichneten wir Hämangiome mit folgenden Eigen-schaften: Ulzerationen, Proliferation trotz Therapie, Notwendigkeit von mehrfachen Therapien (Laser, Kryo-therapie, Corticosteroide, Resektion), multiple Häman-giome, kardiale Belastung und großes Ausmaß (>3cm am Kopf, >4cm am Körper, >0,5cm Dicke).

Initial führten wir eine Expressionsanalyse anhand von 4 Hämangiomen der Proliferationsphase und 4 Hämangiomen der Involutionsphase mittels real-time PCR durch. Für dieses Screening wurden 90 verschie-dene Gene verwendet, die für die Zellproliferation, Migration und Adhäsion relevant sind. Als Zielgene mit erhöhter Expression in den Hämangiomen entpuppten sich die Hämangiom-Marker-Gene GLUT1 und FGF2 sowie auch interessanterweise die o.g. Komponenten des Hedgehog-Signalweges SHH, PTCH, GLI2 und FOXA2 (Abb. 1).

2 Verlaufvonaggressiven(l.oben)undmilden(r.mitte)Hämangiomen.BeidenaggressivenHämangiomenistderHedgehogSignalwegaktiv.


Um diese Kandidatengene weiter zu überprüfen, führten wir eine quantitative PCR an den übrigen Hämangiom-Proben durch. Hier fanden wir heraus, dass sich die Expressionslevel der Hämangiom-Marker-Gene GLUT1 und FGF2 in proliferierenden Hämangio-men nicht von denen in schrumpfenden Hämangiomen unterschieden. Allerdings war dies auch der Fall, wenn „milde“ und „aggressive“ Hämangiome verglichen wur-den, so dass diese Hämangiom-Marker, die zur histo-logischen Bestimmung von Hämangiomen in Verwen-dung sind, für den Verlauf der Hämangiome bzgl. eines aggressiven rapiden Wachstums keinen prognostischen Wert hatten.

Im Weiteren untersuchten wir die 40 Hämangiome bezüglich Ihrer Expression der Zielgene, die aus dem Hedgehog-Signalweg stammten. Auch hier detektierten wir eine vergleichbare Expression bei proliferierenden und sich rückbildenden Hämangiomen. Allerdings zeigte die weitere Analyse interessanterweise, dass die

als aggressiv gruppierten Hämangiome eine signifikant höhere Expression der Hedgehog-Komponenten SHH, PTCH, GLI2 und des Zielgens FOXA2 aufwiesen. Dies bedeutet, dass diese Hedgehog-Gene potentielle pro-gnostische Marker für ein rapides aggressives Wachs-tum der Hämangiome darstellen und somit auf die Indikation eines frühen Therapiebeginns hinweisen könnten.

Somit könnte durch die Bestimmung dieser poten-tiellen Marker-Gene frühzeitig eine Therapie begonnen werden, die das Auftreten von Komplikationen (rasches Wachstum, Ulzerationen, Narbenbildung, Herzinsuf-fizienz sowie lokale Schädigungen und Komprimie-rungen im Bereich der Atemwege oder der Augen) verhindern könnte. Weitere größer angelegte Untersu-chungen und prospektive Studien sind nun nötig, um diese Ergebnisse zu verifizieren. In Abb. 2 zeigen wir schematisch die unterschiedlichen Verlaufe von aggres-siven und milden Haemangiomen.

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discussion 10. [21] J. M. Stiles, R. K. Rowntree, C. Amaya, D. Diaz, V. Kokta, D. C. Mitchell, B. A. Bryan, Vasc. Cell 2013, 5, 6. [22] J. K. Wu, O. Adepoju, D. De Silva, K. Baribault, E. Bascolo, J. Bischoff, J. Kitajewski, Angiogenesis 2010, 13, 15. [23] M. M. Cohen Jr. Am. J. Med. Genet. A. 2007, 143A, 235. [24] A. Gupta, H. Kozakewich, Clin. Plast. Surg. 2011, 38, 31. [25] J. C. Tille, M. S. Pepper, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004, 24, 1578. [26] J. Briscoe, P. P. Therond, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2013, 14, 416. [27] A. P. McMahon, P. W. Ingham, C. J. Tabin, Curr. Top. Dev. Biol. 2003, 53, 1. [28] S. Teglund, R. Toftgard, Biochem. Biophys. Acta. 2010, 1805, 181. [29] S. A. Vokes, T. A. Yatskievych, R. L. Heimark, J. McMahon, P. McMahon, P. B. Antin, P. A. Krieg, Development 2004, 131, 4371. [30] K. J. Lavine, F. Long, K. Choi, C. Smith, D. M. Ornitz, Development 2008, 135, 3161. [31] E. Boye, B. R. Olsen, Curr. Opin. Hematol. 2009, 16, 202. [32] P. E. North, M. Waner, A. Mizeracki, M. Mc Glut Jr, Hum. Pathol. 2000, 31, 11. [33] M. S. Ikram, G. W. Neill, G. Regl, T. Eichberger, A. M. Frischauf, F. Aberger, A. Quinn, M. Philpott, J. Invest. Dermatol. 2004, 122, 1503. [34] M. Grachtchouk, R. Mo, S. Yu, X. Zhang, H. Sasaki, C. C. Hui, A. A. Dlugosz, Nat. Genet. 2000, 24, 216. [35] Y. E. Mavromatakis, W. Lin, E. Metzakopian, A. L. M. Ferria, C. H. Yana, H. Sasaki, J. Whisett, S. Ang, Mech. Dev. 2011, 128, 90. [36] A. L. Ferri, W. Lin, Y. E. Mavromatakis, J. C. Wang, H. Sasaki, J. A. Whitsett, S. L. Ang, Development 2007, 134, 2761. [37] H. Sasaki, C. Hui, M. Nakafuku, H. Kondoh, Development 1997, 124, 1313. [38] M. T. Barakat, E. W. Humke, M. P. Scott, Trends Mol. Med. 2010, 16, 337. [39] L. A. Shevde, R. S. Samant, Int. J. Cancer 2014, 135, 1. [40] M. W. Pfaff l, Nucleic Acids Res. 2001, 29, e45.

|Pre s sem it te i lu ng Bayer

Sozialrechtliche Basisinformationen für Eltern von Kindern mit Gerinnungsstörungen

Annette Pach

BVKO-0077-0001_171110_RZ_A5_Folder_Soziakrecht_Gerinnung.indd 1 10.11.17 11:24

NeueBayerBroschüregibtOrientierunginRechtsfragen

kostenloser ratgeber zu Sozialleistungen für von Hämophilie betroffene Familien

• Eltern erfahren, wie und wo sie welche Versorgungsleistungen beantragen können

• Zentrale Fragen zu Kostenerstattungen, Verdienstausfall und steuerlichen Entlastungen werden beantwortet

• Anschauliche Beispiele und praxisnahe Tipps erleichtern Verständnis und Umsetzung

MitderneuenSozialrechtsbroschüregibtBayerElternvonKindernmitHämophilieeinhilfreichesWerkzeugzurBeantragungvonVersorgungsleistungenandieHand.

WIssEN,WoMANHILFEBEKoMMTÜberMöglichkeitenzurärztlichenundthe-rapeutischen Betreuung des erkranktenKindes haben Eltern schnell Klarheit. Beifinanzieller Unterstützung durch Kassenund Behörden sieht es meist anders aus.Denn wie soll man sich bei einer Vielzahlvon sich ständig verändernden Gesetzenund einem verwirrenden Angebot vonLeistungsträgernzurechtfinden?

Auf52übersichtlichgestaltetenSeitengibtdieneueBayerBroschüreOrientierungim Gesetzesdschungel. Sie fasst grund-legende sozialrechtliche Informationenzusammen, klärt auf, welche Behörde fürdieBewilligungwelcherDienst-,Sach-undGeldleistungenzuständigistunderläutertAntragsverfahrenSchrittfürSchritt.

ANTWoRTENAuFWICHTIgEFRAgENBeantwortet werden dabei alle Fragen,dieElternvonKindernmitGerinnungsstö-rungenzumThemaVersorgungbeschäfti-gen:• WieundunterwelchenVoraussetzungenerstattetdieKrankenkassedieFahrtenzurBehandlung?• IstdieBeantragungeinesSchwerbehin-dertenausweisesempfehlenswert?• Welche Rechte haben Erwerbstätige,wenn sie aufgrund der ambulanten oderstationären Behandlung des Kindes nichtzurArbeitgehenkönnen?• Und welche RehabilitationsmaßnahmenstehendemPatientenundderFamiliege-setzlichzu?

RECHTEKENNENHEIssTRECHTEWAHRNEHMENKöNNENAuchwennestheoretischeinfachist,Sozi-alleistungenzubeantragen,soistesdochwichtig,dassElternihreRechtekennen,umdiese bei Bedarf auch einfordern zu kön-nen. Deshalb beschäftigt sich ein Teil derBroschüremithilfreichemBasiswissenzumSozialrecht.ZudemerfahrenvonHämophi-liebetroffeneFamilien,wiesieauchsteuer-lichentlastetwerdenkönnen.

AbschließendliefertdieBroschüreeineÜbersichtderwichtigstenSelbsthilfegrup-penund-verbändesowieüberBeratungs-telefoneinunterschiedlichenSprachen.

Werden eltern bei ihrem kind mit der Diagnose „Hämophilie“ konfrontiert, müssen sie sich vielen neuen Herausforde-rungen stellen. Behandlung, therapie und ein veränderter alltag werfen unzählige Fragen auf. ein neuer ratgeber hilft eltern jetzt dabei, sich in der neuen lebenssituation zu orientieren. „Sozialrechtliche Basisinformationen für eltern von kindern mit gerinnungsstörungen“ heißt die kompakte Broschüre von Bayer, die wichtige Fragen zu versorgungslei-stungen bei Hämophilie praxisnah und leicht verständlich beantwortet.

Die gemeinsam mit Annette Pach, Sozialpädagogin an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Uni-versitätsklinikums Frankfurt herausgegebene Broschüre kann über die Website www.faktorviii.de bestellt oder als PDF heruntergeladen werden.


Die sogenannte Epigenetik ist eine der spannendsten Disziplinen der biomedizinischen Forschung überhaupt. Denn sie verbindet das, was wir täglich tun, essen und erleben mit der Aktivität unserer Gene. Und die wie-derum beeinflusst maßgeblich unser Befinden. Wie sich speziell die Ernährung bei Kindern epigenetisch manifestiert, haben jetzt Forscher der LMU-Medizin beleuchtet. Und festgestellt: Die Fettmasse eines Kindes hinterlässt an bestimmten Genen ein markantes epige-netisches Profil. „Die Erkenntnisse könnten mittelfristig genauere Verhaltensempfehlungen ermöglichen, um Übergewicht und Fettleibigkeit bei Kindern entgegen-zuwirken“, erklärt Dr. Peter Rzehak, Epidemiologe in der Abteilung für Stoffwechsel und Ernährung am Dr. von Haunerschen Kinderspital.

Dass die Gene der Zellen biochemisch auf Ereig-nisse in der Umwelt reagiert, ist etwa seit der Jahrtau-

sendwende bekannt. Die Umweltreize vermitteln sich, indem sich bestimmte chemische Moleküle an die Erb-substanz DNA anheften oder auch nicht anlagern. Diese „Methylgruppen“ hängen wie Flaggen an den Genen und können diese an- oder abschalten. Die LMU-For-scher haben nun Blutproben von knapp 400 Kindern im Alter von fünfeinhalb Jahren analysiert. Diese Mädchen und Jungen nehmen an einer europaweiten Studie teil, die seit mehr als zehn Jahren läuft. Sie wird geleitet von Prof. Berthold Koletzko vom Dr. von Haunerschen Kin-derspital und gefördert von der Europäischen Union.

Von Geburt an wurden die Kinder immer wieder gewogen und gemessen und genau ermittelt, wie sie ernährt werden und ob sie übergewichtig sind oder nicht. Darüber hinaus verfolgten die Wissenschaft-ler Ernährung und Gewicht der Mütter während der Schwangerschaft, denn schon hier werden Weichen für

Wenn die ernährung Flagge zeigt

neue Studie in Scientific reports belegt die Bedeutung der epigenetik in der menschlichen entwicklung

Wie ein Kind ernährt wird, spiegelt sich in der Aktivität mancher seiner Gene, fanden Wissenschaftler und Mediziner am Dr. von Haunerschen Kinderspital heraus, das zum Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München gehört. Die Ergebnisse einer Stu-die, geleitet von Prof. Dr. Berthold Koletzko, sind gerade im Scientific Reports veröffentlicht worden, einem Fachmagazin, das zu den NatureResearch-Publikationen gehört.

Berthold koletzko

|PER SPEK T I V E N

eine mögliche Fettleibigkeit des Nachwuchses gestellt. Mit einem speziellen Verfahren haben Rzehak und seine Kollegen den Fett- und Muskelanteil der knapp 400 Kinder bestimmt. In einem zweiten Schritt nutzte das LMU-Team einen High-Tech-Chip, der mehr als 400.000 Methylierungsstellen am Erbgut erfasst, das aus den Blutproben der Kinder isoliert wurde.

REsuLTAT:

Das Methylierungs-Muster an 13 markanten Stellen weist auf eine hohe Fettmasse hin. „Die Stellen könnten somit vielleicht eines Tages als Marker dienen, um frühzeitig Kinder zu erkennen, die mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit übergewichtig werden könnten“, hofft Dr Peter Rzehak. Die 13 Methylierungs-Stellen befinden sich an oder neben Genen, die mit dem Fett-

und Zuckerstoffwechsel zusammenhängen. „Unsere Befunde“, erklärt der Forscher weiter, „stützen eine The-orie, wonach die spätere Körpergröße und das Gewicht schon früh epigenetisch programmiert werden.“ Da Methylierungs-Muster aber qua Definition variabel sind, können sie sich durch eine gute und ausgewogene Ernährung wieder verändern. Das ist die gute Botschaft.

Li t e ra t u r

DNA-Methylation and Body Composition in Preschool Children: Epigenome-Wide-Analysis in the European Childhood Obesity Project (CHOP)-Study. Peter Rzehak, Marcela Covic, Richard Saffery, Eva Reischl, Simone Wahl, Veit Grote, Martina Weber, Annick Xhonneux, Jean-Paul Langhendries, Natalia Ferre, Ricardo Closa-Monasterolo, Joaquin Escribano, Elvira Verduci, Enrica Riva, Piotr Socha, Dariusz Gruszfeld and Berthold KoletzkoDOI: 10.1038/s41598-017-13099-4Download: www.nature.com/articles/s41598-017-13099-4

Ansprechpartner: Prof Dr. Dr. h.c. mult. Berthold KoletzkoTel: +49 (0)89 4400 52826E-Mail: [email protected] Dr. Peter RzehakTel: +49 (0)89 4400 57904E-Mail: [email protected]. von Haunersches KinderspitalKlinikum der Universität München (LMU)

Im Klinikum der Universität München (LMU) werden jährlich an den Standorten Campus Großhadern und Campus Innenstadt rund 500.000 Patienten ambulant, teilstationär und stationär behandelt. Den 29 Fachkliniken, elf Instituten und sieben Abteilungen sowie den 49 interdisziplinären Zentren stehen etwas mehr als 2.000 Betten zur Verfügung. Von insgesamt 9.700 Beschäftigten sind rund 1.700 Mediziner und 3.200 Pflegekräfte. Das Klinikum der Universität München ist seit 2006 Anstalt des öffentlichen Rechts.

Gemeinsam mit der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität ist das Klinikum der Universität München an vier Sonderforschungsbereichen der DFG (SFB 914, 1054, 1123, 1243), an vier Transregios (TRR 127, 128, 152, 205), der klinischen Forschergruppe 809 sowie an zwei Graduiertenkollegs der DFG (GK 1091, 1202) beteiligt. Hinzu kommen die Exzellenzeinrichtungen „Center for Integrated Protein Sciences“ (CIPSM), „Munich Center of Advanced Photonics“ (MAP), „Nanosystems Initiative Munich“ (NIM) und „Munich Cluster for Systems Neurology“ (SyNergy) sowie die Graduiertenschulen „Graduate School of Systemic Neurosciences“ (GSN-LMU), die „Graduate School of Quantitative Biosciences Munich (QBM)“ und „The Graduate School Life Science Munich (LSM)”.

Weitere Informationen finden Sie im Internet unter www.klinikum.uni-muenchen.de

k linikum der Universität münchen


hre Par tner für Kinder- Medizin und P f lege

AllgemeinePrivatambulanzProf. Dr. C. Klein

AllgemeinpädiatrischeNotfall-AmbulanzPD Dr. C. Bidlingmaier

ChristianeHerzogAmbulanz(CHA)fürMukoviszidose,Pneumologie,Asthma&AllergologieProf. Dr. M. Griese (Mukoviszidose und Pneumologie),Prof. Dr. Dr. h.c. E. von Mutius (Asthma und Allergologie)

BronchoskopieundKanülensprechstunde,NachsorgeIntensivmedizinProf. Dr. T. Nicolai

EndokrinologieundDiabetologie(Hormonsprechstunde/Diabeteszentrum(DDG))Prof. Dr. H. Schmidt

GastroenterologieundHepatologieGastroenterologie:Prof. Dr. S. Koletzko Hepatologie:Prof. Dr. P. Buf ler

CareforRare-Ambulanz(CRCHauner)Prof. Dr. C. Klein

IntegrativeundrehabilitativePädiatrieRehabilitative Medizin: Prof. Dr. J. RoseneckerHomöopathie: Dr. S. Kruse

ImmunologieImmundefektambulanz(IDA)undPädiatrischeRheumatologieIDA: Dr. Fabian Hauck Rheumatologie: PD Dr. A. Jansson

InfektiologieProf. Dr. J. Hübner

KardiologieAbt. für Kinderkardiologie-Großhadern Prof. Dr. N. HaasKardiologische Ambulanz im Dr. v. Haunerschen Kinderspital:Prof. Dr. R. Dalla Pozza

LipidstoffwechselundErnährungsmedizinProf. Prof. h.c. Dr. Dr. h.c. B. Koletzko

NephrologiePD Dr. B. Lange-Sperandio

NeurologieProf. Dr. F. HeinenEpileptologie: PD Dr. I. BorggraefeMotorik: Prof. Dr. W. Müller-FelberEntwicklungsneurologie: Dr. A. EndersStroke Unit: Dr. L. Gerstl

Onkologie,Hämatologie,StammzelltransplantationundHämostaseologieProf. Dr. T. FeuchtingerStation Intern 3: Dr. M. DöringOnkologisch-Hämatologische Tagesklinik (OHTK): PD Dr. I. SchmidStammzelltransplantation (LAF): PD Dr. M. AlbertHämostaseologie / Hämophiliezentrum: PD Dr. K . Kurnik

PalliativmedizinProf. Dr. M. Führer

PsychosomatikPD Dr. K .H. Brisch

S p e z i a l s p r e c h s t u n d e n u n d S t a t i o n e nIhr direk ter Draht zu uns

a m B U l a n t e t e r m I n e I n D e r k I n D e r k l I n I k

Ambulanzen für Ernährungsmedizin, Gastroenterologie, Gerinnung, Gynäkologie, Nephrologie, Neurologie/EEG, Orthopädie, Rheumatologie, Stoffwechsel, Integrative und rehabilitative Pädiatrie:Zentrale terminvereinbarungMo-Fr 10:00 - 14:00Tel.: 089-4400-53163Fax: 089-4400-57722E-Mail:[email protected]

Weitere Spezialambulanzen erreichen Sie über folgende Telefonnummern:DiabetologieundEndokrinologie: 089-4400-52991 (Mo. Di, Do, Fr von 9.00 – 11.00)HämatologieundOnkologie: 089-4400-54499Hämophiliezentrum: 089-4400-52853ImmunologieundInfektiologie: 089-4400-53931 (Mo-Fr 09:00-12:00, Mo-Do 14:00-16:00)Pulmonologie,AllergieundAsthma(CHA): 089-4400-57877 / -57878Privatambulanz: 089-4400-57700 (Sekretariat Prof. Dr. C. Klein)

Funktionsdiagnostik:Atemteste: 089-4400-53691 Mo – Do 8.30 – 12.00EEG: 089-4400-52882 Mo-Do 8:00-8:30 [email protected](EKG/Echo): 089-4400-52837Schweissteste: [email protected]

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ZentraleTerminvereinbarung 089-4400-53145 (Mo-Fr 09:00-16:00)TerminvereinbarungPrivatambulanz 089-4400-53101 (Sekretariat Prof. Dr. D. v. Schweinitz)

S tat I o n ä r e a U F n a H m e n / c a S e m a n a g e m e n t: Mo – Fr 8:30 – 16:00

Kinderklinik: 089-4400-53110KinderchirurgischeKlinik: 089-4400-53145Fax: 089-4400-53160Email: [email protected]

StoffwechselkrankheitenundAngeboreneStörungendesMetabolismusPD Dr. E. Maier

SyndromologieundklinischeGenetikProf. Dr. H. Schmidt

Kinderchirurgische Klinik

PrivatsprechstundeProf. Dr. D. v. Schweinitz

Pädiatrisch-PlastischeSprechstundeOÄ Dr. B. Häberle, OÄ Dr. A. Pohl

KinderurologischeSprechstundeOÄ Dr. med. M. Heinrich, OÄ Dr. K . Becker, Dr. C. Kiese

KindertraumatologischeSprechstundeOA Dr. F. Bergmann, OÄ Dr. C. Menzel, Dr. F. Wagner

KraniospinaleKinderchirurgieOÄ Dr. A. Pohl, Dr. Ch. Güth

ViszeralchirurgischeSprechstundePD Dr. J. Hubertus, OÄ Fr. Dr. B. Häberle, OÄ Dr. M. Heinrich,OÄ Dr. K . Becker

BrustwandfehlbildungenOA Dr. F. Bergmann

FunktionsdiagnostikvonBlaseundEnddarmOÄ Dr. med. M. Heinrich, OÄ Dr. K . Becker, Dr. C. Kiese

Spe zialär z tl iche Betreuung in Kooperation mit anderen Kliniken des KUM im Dr. von Haunerschen Kinderspital

KindergynäkologischeSprechstundeKlinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und GeburtshilfeTerminvereinbarung: 089-4400 - 53163 tgl. 10.00 – 14.00

KinderradiologieInstitut für Klinische Radiologie, Dr. B. KammerTerminvereinbarung: 089-4400-57823

NuklearmedizinimDr.vonHaunerschenKinderspitalKlinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Prof. Dr. T. Pf lugerTerminvereinbarung: 089-44005-2772

Integrier tes Sozialpädiatrisches Zentrum im Dr. von Hauner-schen Kinderspital (iSPZ Hauner) in „Trägerschaf t des Landes-verband Bayern für körper- und mehr fachbehinder te Menschen - LVK M“

LeitstelleiSPZHauner,TerminvergabeTel.089-552734-0www.ispz-hauner.deLeitungiSPZHauner:Prof. Dr. med. F. HeinenSchwerpunkteKinderneurologieundkomplexechronischeErkran-kungenunterderSupervisionderSpezialistenimDr.vonHaunerschenKinderspital

S tat I o n e n

P f legebereichsleitung Anet t Sander I) Pädiatrische Klinik

StationIntern1Schwerpunkte: Nephrologie, Neurologie, Epilepsieeinheit, GastroenterologiePf legerische Stationsleitung: Annett Hupfer

StationIntern3Schwerpunkte: Onkologie/Hämatologie Pf legerische Abteilungsleitung: Carmen Mayr

LAF/StammzelltransplantationPf legerische Abteilungsleitung: Carmen Mayr

StationIntern4Schwerpunkte: Immunologie, Stof fwechsel, Infektiologie, Allge-meine Pädiatrie, PrivatstationPf legerische Stationsleitung: Mihaela Klott

StationIntern5Schwerpunkte: Pneumologie, Infektiologie, Immunologie, Allergo-logie, MukoviszidosePf legerische Stationsleitung: Isabell Gurski

StationInternSäuglingPf legerische Stationsleitung: Franziska Wimmer

StationPädiatrischePsychosomatikundPsychotherapiePf legerische Stationsleitung: Gabriele Boßle

InterdisziplinäreTagesstationTel.:089-4400-52913

I I) Kinderchirurgische Klinik

StationChirurgie2Tel.089-440053112Ärztliche Leitung: Fr. Dr. B. Häberle, Dr. F. Bergmann, Dr. J. HubertusPf legerische Stationsleitung: Ute Olbertz

StationChirurgie3(privat)Tel.089-440053106Ärztliche Leitung: Prof. Dr. D. v. SchweinitzPf legerische Stationsleitung: Ute Olbertz

InterdisziplinäreTagesstationTel.:089-4400-52913

I I I) Intensivstationen und Intermediate Care Stationen:

Neonatologie,NIPS,Tel.089-4400-53130Ärztliche Leitung: Fr. Prof. Dr. Orsolya Genzel-Boroviczeny, Dr. G. Münch.Pf legerische Stationsleitung: Karin Müller

Neonatologie,1.UFKMaistr.,Tel.089-4400-54589Ärztliche Leitung: Fr. Prof. Dr. Orsolya Genzel-Boroviczeny, Dr. G. Münch.Pf legerische Stationsleitung: Petra Kyré

HaNa(HaunerNachsorge)Ärztliche Leitung: Dr. M. von Poblotzki089-4400-54132, 089-4400-54146

MonitorstationundKinderzimmer,1UFKMaistr.Pf legerische Stationsleitung: Margit Morariu

Neonatologie,FrauenklinikGH,Tel.089-4400-72802Ärztliche Leitung: Prof. Dr. A. FlemmerPf legerische Stationsleitung: Miriam Müller

InterdisziplinäreKinderintensivstationKIPS/PediatricStrokeUnitTel.089-4400-52704–StrokeUnit:089-4400-57950Ärztliche Leitung: Prof. Dr. T. Nicolai Pf legerische Stationsleitung: Beate Kleine



personalia

Facharzt:Dr. Sita Javeri , Dr. Anna Kern, Dr. Veronika Lieftüchter und Dr. med. Martin RiesterhabendiePrüfungzumFacharztfürKinder-undJugendmedizinerfolgreichabsolviert.

Zusatzbezeichnungen:Dr. Sebastian OttehatimSeptember2017mitErfolgdiePrü-fungzurZusatzbezeichnungPädiatrischeGastroenterologieabsolviert.

Habilitation:HerrPD Dr. Fabian HauckhatsichmitdemThema„Ätiolo-gie,PathophysiologieundTherapieprimärerImmundefektemit gestörter Entwicklung und Funktion des humanen Im-munsystems“fürdasFachKinder-undJugendmedizinhabi-litiert.

Sonstiges:Herr PD Dr. med. Ingo Borggräfe hat den Ruf auf eine W2Professur fürKinder-undJugendmedizinmitSchwerpunktNeuropädiatrieanderUniversitätRostockabgelehnt.

Herr Prof. Dr. Johannes Hübnerwurdezum1.VorsitzendenderDeutschenGesellschaftfürPädiatrischeInfektiologiege-wähltunderhieltmitAnfangdesJahresdieWeiterbildungs-ermächtigung„Infektiologie“derBayerischenLandesärzte-kammer.DasModellprojekt „NeueWegezurBehandlungvonKran-kenhausinfektionen bei Kindern“ wurde bisher für 3 Jahregefördert und wurde dieses Jahr nochmals um 1 Jahr ver-längert. ImRahmendesProjektswerdenverschiedenedia-gnostische und therapeutische Interventionen untersucht,obdadurchderAntibiotika-EinsatzoptimiertundderAntibi-otikaverbrauchletztlichreduziertwerdenkann.

FrauDr. Katharina Vill wurdezurOberärztinfürdasinter-disziplinäreSPZernannt.

PD. Dr. med. Michael Bergertratam1.10.2017 seine Oberarztstelle in derKinderchirurgie des Dr. von Hauner-schenKinderspitalan.PDBergerhat-te bereits seine kinderchirurgischeGrundausbildung am Dr. von Hau-nerschenKinderspitalabsolviertundsichzuletztdreiJahreindenUSAaufkomplexeLeberchirurgieundLeber-transplantationimKindesalterspezi-alisiert. In seiner Funktion als Ober-arztwirdPDDr.BergervorallemdiekindlicheViszeral-undTumorchirurgie im Hauner verstärken und eine zusätzlicheBrückezudenKollegenderErwachsenenchirurgieamTrans-plantationszentruminGrosshadernschlagen.InForschungundLehrewillersichvorallemdenProjektenundAmbitionenderJungassistentenwidmen,umdiesevonAnfanganfüreineakademischeKarriereinderKinderchirur-giezubegeistern.MichaelBergeristverheiratetundlebtmirseinerFamilieinTrudering.

preise und ehrungen

Frau Professor von Mutius hat auf dem 16th Internatio-nal Congress on Pediatric Pulmonology, in Lissabon den“President’s Award in Recognition of Outstanding Achie-vementsTowardstheUnderstandingoftheDevelopmentofAsthmaandAllergies”.erhalten

Dr. Christian Braun befasst sich mit neuen molekularenAnsatzpunkten für die zielgerichtete Krebstherapie kind-licher Nervensystemtumoren. Der Wissenschaftspreis derBeug-Stiftungwurdeihmverliehen,umdieSuchenachTu-morschwachstellen im sogenannten Epitranskriptom – derposttranskriptionalen Regulation der Genexpression – imRahmenderTumormetastasierungvoranzutreiben.

Das Haunersche Kinderspital, Abteilung Allergologie (Fr.Prof.Schaub/Fr.Prof.v.Mutius)hatzum1.11.2017inZusam-menarbeit mit der Universität Regensburg (Prof. Kabesch),derUniversitätunddemEvangel.KrankenhausBielefeld,derMHHHannoveru.derChariteBerlineinneuesBMBF-Projektnamens CHAMP (CHildhood Allergy and tolerance: bio-Markers and Predictors)begonnen.Dieses Projekt wurde in der Förderinitiative des BMBF Ge-sund – ein Leben lang: Kinder und Jugendgesundheit zurFörderung ausgewählt und wird von Fr. Prof. Dr. Schaub(LMU München) koordiniert. CHAMP untersucht über dienächsten4Jahre,obBiomarkerundPrädiktorenfürAllergieund Toleranz im Kindesalter bereits zu einem sehr frühenZeitpunkt identifiziert werden können. Dabei werden eineVielzahl von Kindern aus Kohorten zu Nahrungsmittelaller-gien,AtopischerDermatitis,AsthmaundAllergischerRhinitisuntersucht.

Die von Frau PD Dr. Anne Hilgendorff einge-worbene Nachwuchs-gruppe am Comprehen-sive Pneumology Center,Helmholtz Zentrum Mün-chen wurde erfolgreichdurch internationale Gut-achterevaluiert.Das Thema der Nach-wuchsgruppe sind „Mo-lekulare Mechanismen der Bronchopulmonalen Dysplasie“,dieGruppebeschäftigtsichmitdemThemainexperimen-tellenundklinischenStudien.

ÜbergabederPreisederBeug-StiftungfürMetastasierungsfor-schunganChristianBraunundManuelValientewährendderIMPEröffnungskonferenzinWien(Foto:IMP/Schedl).

PDDr.A.Hilgendorff.

Fr. Dr. Twardziok, Post-Doc in der AG Schaub,hat2017eineFörderung von der Friedrich-Baur-Stiftung (8500 €) für einProjektmitTitel„Transkriptom-AnalysenvonCD4+T-Zellenzur Identifizierung von asthma-protektiven Mechanismen“erhalten.

Dr. med. Maximilian Witzelwurde beim Jahrestreffender American Society ofHematology ASH 2016 inSanDiego,USA, fürdieErst-beschreibung eines neuengenetischen Neutropenie-Syndroms, der SMARCD2-Defizienz ausgezeichnet.Typischer Weise fehlen denbetroffenen Kindern diespezifischen Granula Proteine der Neutrophilen. NebenKnochenmarkversagen (Neutropenie, Anämie Thrombozy-topenie)mitPrädispositionzuMDS/AMLundprimäremIm-mundefekt,könnenauffälligeKnochenfehlbildungenbeste-henz.B.verkürzteZehen(Witzeletal.NatGen2017).FürdenAbstract„SWI/SNFProteinSMARCD2OrchestratesTranscrip-tionalNetworksControllingHematopoiesisandNeutrophilGranulocytesinHuman,MiceandZebrafish“erhieltMaximi-lian Witzel den Outstanding Abstract Achievement Award.ZusätzlichwurdedieArbeitalsbesondereAuszeichnungfürdiePlenarySessionalsPlenarTalkausgewählt.

Herr Dr. Ulrich von BotherhielteinDZIFClinicalLeaveSti-pendium zum Thema „Establishing transcriptomic signa-turesinindividualcellpopulationsfromanewwholebloodassay simulating mycobacterial infection“ (Nov 2017 – Okt2018).

abteilung im Helmholtz Zentrum münchen für Irmela JeremiasZum Juli 2017 übernahm Prof. Dr. Irmela Jeremias die Ab-teilung „Apoptose in Hämatopoetischen Stammzellen“ amHelmholtzZentrumMünchen.DasHelmholtzZentrumMün-

|VA R I A

PreisübergabeProf.ZonundDr.MaximilianWitzel.

AntrittsvorlesungProf.Jeremias.

chen–ZentrumfürGesundheitundUmwelthatFrau Irmela Jeremiaszum1.7.2017mitderLeitungderAbteilung„Apo-ptoseinHämatopoetischenStammzellen“(AHS)beauftragt.Die Abteilung ist Teil des neu gegründeten Stammzellzen-trumsamHelmholtzZentrumMünchenundinGroßhadernangesiedelt. Mit ihrer neuen Abteilung sowie im Rahmenihrer Mildred Scheel Forschungsprofessur der DeutschenKrebshilfesowiedesERCConsolidatorGrantswirdJeremiassichtherapeutischenZielstrukturenwidmen,diedieIndukti-onvonApoptoseinhämatopoetischenStammzellenermög-lichen. Der besondere Fokus wird dabei auf Stammzellenkindlicher akuter Leukämien liegen. Jeremias wird zu 80%ihrer Arbeitszeit Forschungsaufgaben bearbeiten und zu20%dasTeamderpädiatrischenOnkologieamHaunerschenKinderspitalverstärken.ZumAnlassderAntrittsvorlesung„InduktionvonApoptosein Stammzellen kindlicher Tumoren“ von Jeremias am 10.November 2017 im Hörsaal des Haunerschen KinderspitalsbetontendieVertreterindesHelmholtzZentrumsMünchen,Dr. Hansen und Prof. Hammerschmidt, sowie die VertreterderLMU,Pro-DekanProf.KirchnerundderKlinikdirektordesHaunerschen Kinderspitals, Prof. Klein, die Wichtigkeit unddenErfolgderZusammenarbeitbeiderInstitutionen.

Jederzeitabwehrbereit–denMechanismenunseresImmunsystemsaufderspurDerThymusisteinunscheinbareshinterdemBrustbeingelegenesOrgan.Erstseitetwa50Jahrenistbe-kannt,dassdiesesOrganfürdieFunktiondesImmunsystemsunverzichtbarist.EssorgtfürdieAusbildungdersogenanntenT-Zellen,dieVirus-infizierteZellenundTumorzellenaufspürenundvernichtenunddensogenanntenB-ZellenbeiderAntikörperbildunghelfenundliefertdieUmgebungfürdieEntwicklungundReifungeinerbestimmtenSorteweißerBlutkörperchen,dersogenanntenT-LymphozytenodereinfachT-Zellen(das„T“leitetsichdabeivonihremHerkunftsort,demThymusab).DieserProzessvollziehtsichunterdemEinflusseinesganzbestimmtenregulatorischenProteins,desTranskriptionsfaktorsFoxn1.Erkoor-diniertindenEpithelzellendesThymusdieAktivitäteinergroßenAnzahlvonGenen,dienichtnurfürdieAnlockungderVorläuferzellenzumThymus,sondernauchfürdieSteuerungdernachfolgendenDifferen-zierunginreifeT-Zellenverantwortlichsind.

Schon gewusst?

Der Hauner Verein

Vorwort

Nähhelden

Spende für den „Haydnhof Heiraten und auf Geschenke verzichten

Tigerhai - Eier -AlarmSea Life zu Besuch im Haunerschen

Die Organisation „Nähen für wahre kleine Helden“, die kleine Trosttiere oder lustige Beutelchen nähen, in denen man Infusionsflaschen, Urinbeutel und sonstige unansehnliche, aber notwendige medizinische Utensilien hübsch verpacken kkann, hat uns besucht und eine große Kiste mit vielen ehrenamtlich genähten Dingen mitgebracht. Die Sachen fanden sofort reißenden Absatz bei den Kindern (und Schwestern!) und wir freuen uns über diese tolle Idee, die den kranken Kindern ihren Aufenthalt in der Klinik etwas bbunter macht und wir danken allen fleißigen Nähern! Jeder der Lust hat kann gerne mitmachen! Einfach [email protected] eine Mail schreiben oder auf die Facebook schauen!

Mit Sharky dem Hai, der kleine Kinderherzen öffnen kann und zwei interessant gefüllten Aquarien besuchten uns die Sea Life Mitarbeiter in der Klinik. Möglich gemacht wurde diese Aktion von der Wohltätigkeitsorganisation Merlin’s Zauberstab (Merlin's Magic Wand), mit der Sea Life weltweit zusammenarbeitet.Herzlichen Dank für diesen außergewöhnlichen Besuch!!

Wir lieben Sommerfeste! Besonders wenn die Gastgeber großzügig auf Geschenke verzichten und die Gäste dafür großzügig für den Hauner Verein spenden!!! So geschehen bei Elfie & Jürgen Platzer, die für den "Haydnhof" - ein Hinterhof am sozialpädiatrischen Zentrum, der in einen therapeutisch nutzbare Raum umgewandelt werden soll, sehr erfolgreich gesammelt haben. 5.000 Euro kamen inklusive eigener Spende zusammen! SUPER!!! DANKE AN ALLE!!!inklusive eigener Spende zusammen! SUPER!!! DANKE AN ALLE!!!

Genau dies haben Uli & Fabiola Schätzl-Landes getan!! .. und die Gäste spendeten den sagenhaften Betrag von 6.780.- Euro an den Hauner Verein!!! Wir sind sehr, Verein!!! Wir sind sehr, sehr dankbar für diese großartige Unterstützung und freuen uns, dass wir mit dieser Spende onkologisch erkrankten Kindern ihren Aufenthalt in der „Haunerschen“ in der „Haunerschen“ erleichtern können. Vielen herzlichen Dank und wir wünschen ewige Liebe!!!

1846 gründete Dr. August Hauner das erste Kinderspital in München und zeitgleich den 'Förderverein' zur Unterstützung des Spitals. Der Zweck dieses Vereins wird u.a. verwirklicht durch die Einwerbung und Beschaffung von Spenden für die Behandlung, Verpflegung, Unterbringung und Betreuung bedürftiger Kinder sowie für die Übernahme der Kosten notwendiger und zweckmäßiger Apparaturen und sonstiger Einrichtungen, und von Personal, soweit dafür Etatmittel des Klinikträgers oder sonstige Mittel nicht zur Verfügung stehen. Das Hauner Journal soll als zukünftiges Publikationsorgan ddes Vereins einerseits über die Verwendung von Spenden und über wissenschaftliche und fachliche Fortschritte der Klinik informieren und andererseits ein Bindeglied sein zwischen seiner Leserschaft und damit auch potenziellen Spendern und den kleinen Patienten, die sowohl in der pädiatrischen als auch in der kinderchirurgischen Klinik behandelt werden.

Prof. Dr. Dr. Dr .h.c. mult. Dieter Adam (1. Vorsitzender des Vereins zur Unterstützung des Dr. von Haunerschen Kinderspitals der Universität München)


Der Hauner Verein

Weihnachtszeit - Spendenzeit

Manhart-Performance - die Auto Tuning Firma mit einem Herz für Kinder!

Sixt Kinderwiesn 2017

Im Namen unserer kleinen und großen Patienten möchten wir uns ganz herzlich für den tollen Tag auf der Wiesn bei Frau Sixt und Ihrem engagiertem Team von der „Regine Sixt Kinderhilfe Stiftung“ bedanken! Der Wiesntag war für alle ein unvergesslich wunderbares Ereignis, das schön geschmückte Cafe Mohrenkopf, die Betreuung dort vor Ort und das Karussell fahren mit allerbester Betreuung dort vor Ort und das Karussell fahren mit allerbester Betreuung durch das Sixt-Team. Der Kommentar eines unserer Kinder steht exemplarisch für alle: " Heute hab ich vergessen, dass ich Krebs habe!"

Großes Engagement bewiesen Shai Ron und Shachar Arsano, Representanten der Firma Manhart-Performance. Sie luden nicht nur unsere Hauner-Kinder zum großen JuKi-Spielfest im Oktober als VIP Gäste ein, sondern kamen auch zu einem Besuch in die Klinik und überreichten den Kindern tolle Geschenke, die sie u.a. von der Disney Company zu diesem AAnlass erbeten hatten. Weiterhin haben Sie es als Vermittler geschafft, die Stiftungsverwaltung der LHST München und Amazon zu überzeugen, aktuelle Projekte des Hauner Vereins zu unterstützen!!! Herzlichen Dank für das große Engagement!!!

Auf dieser Seite des Hauner Vereins können Sie erfahren, wie viele Aktivitäten und wie viel Engagement einzelne Wohltäter dem "HAUNER" und seinen Kindern entgegenbringen. Wir sind sehr dankbar, dass wir dieses soziale Engagement erleben dürfen.

Wir bitten auch Sie uns zu unterstützen, da die Möglichkeiten des Hauner Vereins, Anträge von Seiten der Klinik zu finanzieren, nur mit Hilfe einer großen Anzahl an Spendern machbar ist. Ob Sie viel oder wenig geben können, jede Spende ist herzlich willkommen und wird gebraucht!

Hier eine kleine Auswahl der Projekte, die wir 2017 verwirklichen konnten: - - Spezialgerät („ECMO“) für Kinder mit schweren Lungenerkrankungen inklusive Fortbildung für Fachpersonal - Ausbildung von 2 Schwestern im Bereich der Palliativmedizin - Anschaffung des Therapierobotors „Lokomat“ für Kinder mit Bewegungsstörungen - Anschaffung Defibrillator mit Feedbacksystem für die Kinderintensivstation - Anschaffung pneumatische Kompressionsstrümpfe zur Thrombosprophylaxe auf Intensivstation - diverse Personalstellen (Ärzte, Sozialpädagoge, Erzieher,Psychologen, etc.) - Schlafsofa für Ärzteaufenthaltsraum - - Kliniclowns - "Trostkisten"

2018 sind folgende Projekte schon jetzt bekannt und müssen finanziert werden: - Umwandlung Haydnhof des sozialpädiatrischen Zentrum (iSPZ) in einen therapeutisch nutzbare Fläche - Anschaffung Defibrillator mit Feedbacksystem für OP-Bereich - Anschaffung AcuVen - ein Gerät, das die Venen sichtbar macht zum erleichterten Venenstechen - für die Notfallambulanz- diverse Personalstellen (Ärzte, Sozialpädagoge, Erzieher,Psychologen, etc.)

BBitte helfen Sie uns mit einer Spende, damit wir auch 2018 den Kinder den Aufenthalt in der Klinik so genesungsfördernd wie möglich gestalten können!

“Hauner Verein”

Verein zur Unterstützung des Dr. von Haunerschen Kinderspitals e.V. Lindwurmstr. 480337 MünchenMobil 0172-89 3555 3Fax 089-79 118 19wwwww.haunerverein.deFacebook:Hauner Verein

Spendenkonto:Stadtsparkasse MünchenIBAN: DE 04 7015 0000 0907 2052 07SWIFT-BIC: SSKMDEMM

|VA R I A

Der Hauner Verein

4 Jahre Unterstützung durch Sweets Global Network e.V. haben Großes bewirkt!

Dank der mehr als großzügigen jährlichen Spende von 50.000.- Euro in den letzten 4 Jahren durften wir - einen Motorik-Garten für bewegungseingeschränkte und/oder behinderte Kinder fertig stellen - eine Überwachungseinheit für eine interne Station installieren, um schwerer erkrankte Kinder in ihren Zimmern zu überwachen - - den Ausbau von 2 zusätzliche Isoliereinheiten für die Stammzellen- transplantation unterstützen, um gefährliche Wartezeiten zu reduzieren - und ein zukunftsweisendes Beatmungsgerät für schwere Lungenkomplikationen anschaffen..

Wir sind zutiefst dankbar für diese großartige Hilfe, die der Vorstand, Aufsichtsrat und die Mitglieder des deutschen Süßwarenverbandesfür das Dr. von Haunersche Kinderspital, über den Hauner Verein, bisher möglich gemacht haben und sagen HERZLICHEN DANK!

Scheckübergabe vlnr. OA PD. Dr. F. Hoffmann, Prof. Dr. Dr. D. Adam und Herr Hans Strohmaier von Sweet Global Network e.V.

Motorikgarten ÜberwachungseinheitÜbergabe der Spende an einem der neuen Patientenbettenvlnr: A. Fruth, Frau M. Bader (Elterninitiative Intern3), Prof. Dr. T. Feuchtinger (Abtl. Leiter Hämatologie und Onkologie), Prof. Dr. Dr. D. Adam (1. Vorsitz. d. Hauner Vereins), Prof. Dr. Ch. Klein (Dir. der Kinderklinik), Frau K. Prokes (SG-Network), H. Wendling (Bettina Bräu Stiftung)

Optimierung der Qualität von Reanimations-maßnahmen Dank der Ernst-Wilhelm-Sachs-

Stiftung!

Das Outcome von Reani-mationsmaßnahmen hängt maßgeblich von der Quali-tät der durchgeführten Ba-sismaßnahmen (Herzdruck-massage und Beatmung) ab. Gerade hier werden bei der Durchführung der Basismaß-nahmen oft Defizite detek-tiert, welche nachgewiese-nermaßen das Outcome des Patienten verschlechtern. Ein neuartiger Defibrillator, der mit einem Feedback-System

ausgestattet ist erscheint als Revolution im Bereich der pädiatrischen Reanima-tion und soll nun Dank der großzügigen Spende der Ernst-Wilhelm-Sachs-Stiftung von 7.000,- Euro auf der Kinder-Intensivstation in unserem Hause eingeführt wer-den.

KUNST MIT KINDERN IM KRANKENHAUS

Atelier Regenbogen

Seit 2001 leitet der Bildhauer Peter Tischler das Projekt KUNST MIT KINDERN IM KRANKENHAUS in der Haunerschen Kinderklinik. Heuer hat sich mit PAI-DOULIA e.V. wieder ein Trägerverein gegründet, der das Projekt mit Unterstützung der BuntStiftung München, des Referats für Gesundheit und Umwelt und des Bezirks Obb weiter führen wird. Mit Aiste Dabkeviciute und Sa-maya Thier sind zwei professionelle Künstlerinnen jede Woche ein- bis zweimal auf den Stationen Intern I, IV und V. Im Atelier Regenbogen haben dann die kleinen Patienten und deren Angehörige die Gelegenheit, mit Ton zu modellieren und für eine Weile das Kranksein zu vergessen. Mehr Information zum Projekt unter :www.kunstundhygiene.de


Wenn das mal kein grund zum Shoppen ist . . . :-)

Ab sofort können Sie 0,5 % der über Amazon getätigten Umsätze an den Hauner Verein spenden – und das ohne zusätzliche Kosten!!Dafür einfach auf folgenden Link klicken und anschließend wie gewohnt bei Amazon einkaufen: https://smile.amazon.de/ref=smi_se_ssr_btnr1_setch… Und künftig darauf achten, über smile.amazon.de eingeloggt zu sein!

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Heft 69/70 Dez 2017/Jan 2018 Hauner Journal · das aktuelle Hauner Journal Auskunft. Die Forschung...

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