HIV-Therapie -

klinische Pharmakologie

Dynamik der HIV-Infektion

• Virusreplikation während des gesamten Verlaufs der HIV-Infektion

• HIV-Produktion: 1010 bis 1011 Viruspartikel pro Tag

• mit den z.Zt. verfügbaren Mitteln keine vollständige Unterdrückung der Virusreplikation möglich →keine Heilung

• nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)

• nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren(NNRTI)

• Protease-Inhibitoren (PI)

• Fusionsinhibitoren

• CCR5 Antagonisten

• Integrase Inhibitoren

HIV-Therapie

Pharmakologische Angriffspunkte für die HIV-Therapie

Hemmstoff der IntegraseNRTINNRTI

CCR5-Inhibitoren

Zidovudin (RetrovirR)

Zidovudin Zidovudin-P Zidovudin-P2

Thymidin-Kinase Thymidylat-KinaseZidovudin-P3

Nucleosiddiphosphat-Kinase

Umwandlung durch wirtszelleigene Kinasen nötig

Hemmt nur neu in eine Wirtszelle penetrierte Viren!

Zidovudin (Azidothmidin, AZT)

Reverse Transkriptase

Abbruch der Transkription

Indikation

Anwendung

UAW / Risiken

HIV-Infektion, AIDS (in Kombination!)

per os (BV ca. 70%, jedoch variabel)

Kopfschmerz, Erbrechen, Schlafstörungen,Anämie, Neutropenie

Therapieproblem Resistenzentwicklung (v.a. bei Monotherapie)

Phosphory-lierung

Antimetabolit

Thymidin-AnalogaZidovudinStavudin

Cytidin-AnalogaZalcitabinLamivudin

Inosin (Adenosin)-AnalogaDidanosin

Guanosin-AnalogaAbacavir

gut Liquor-gängigNeutropenie, Anämieperiphere NeuropathieLipoathrophie

Neutropenie, Anämieschnelle Resistenzentwicklungperiphere Neuropathie

Pankreatitisperiphere Neuropathie

„Hypersensitivitätssyndrom“ = HSR!

Antiretrovirale Nukleosidanaloga (NRTI)

NukleotidanalogaTenofovir

Nephropathie, GI

Nebenwirkungen von NRTI

GI-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe)KopfschmerzenLaktatazidose, LeberfunktionsstörungenHepatitis

Lamivudin und Emtricitabin relativ gut verträglich

Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga (NNRTI)

Nevirapin(VIRAMUNE)

Efavirenz(SUSTIVA)

Delavirdin(RESCRIPTOR)

Angriffspunkt Nucleinsäuresynthese

Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga

schnelle Resistenzentwicklung (wichtigstes Problem!)nur wirksam gegen HIV-1Kreuzresistenz mit den anderen NNRTI

Wirkmechanismus: Bindung an RT an der Substratbindestelle, allosterische Hemmung

Probleme:

nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) – wichtige Nebenwirkungen

• Nevirapin: Exanthem (16%); Hepatitis (1%)

• Delavirdin: Exanthem (18-36%)

• Efavirenz: psychische Störungen (52%), Exanthem (27%) kontraindiziert in Schwangerschaft

Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga

Nevirapin Delavirdin Efavirenz

BV (%) > 90 85

HWZ (h) 25-30 6 40-50

Metabolismus CYP3A4(Induktor)

CYP3A4(Inhibitor)

CYP3A4(Induktor)

Elimination überw.renal

biliär+

renal

Fett!

überw.biliär

Antiretrovirale Proteaseinhibitoren

Saquinavir (INVIRASE)Indinavir (CRIXIVAN)Ritonavir (NORVIR)Nelfinavir (VIRACEPT)Amprenavir (AGENERASE)Lopinavir (KALETRA)

HIV-1 Protease[erforderlich zur Synthese vonviralen Strukturproteinen und viralen Enzymen (RT, Protease)]

Indikation

Anwendung

Kombinationstherapie bei HIV-Infektion

oral (gute BV)

Protease-Inhibitoren (PI)

– wichtige Nebenwirkungen –

Fettstoffwechselstörungen(Lipodystrophie, Hyperlipidämie→KHK!)

Wechselwirkungen via CYP3A4

cave: Lipodystrophie-Syndrom (LDS) kannauch durch NRTI und NNRTI ausgelöst werden.

Protease-Inhibitoren (PI) - Pharmakokinetk

SaquniavirIndinavir

RitonavirNelfinavir

AmprenavirLopinavir

orale BV (%) 12 60 70 50 50 kaum !

Plasma t1/2 (h) 10 2 4 4 9 7

Metabolisierung CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 > 2D6

CYP3A4 > 2D6

CYP3A4 CYP3A4

Nahrung → AUC ↑ 600% ↓ ↑ 200% ↓ ↑ 50%

CYP-Induktion

CYP-Hemmung

nein nein ja ja nein ja

+ ++ ++++ ++ ++ +++

Aufbewahrung +4° RT +4° RT RT RT

Ritonavir (Norvir®)

– „Baby-dose“ 2x100mg ausreichend für CYP450 3A4 Inhibition in Leber und GI-Trakt

– höhere AUC von 3A4 metabolisierten PI und anderen Medikamenten

minus Ritonavir 100mg plus

Kon

zent

ratio

n(µ

g/m

L)

0.01

0.1

1

10

0 2 4 6 8

Stunden

AmprenavirIndinavirSaquinavir

0.01

0.1

10

1

0 2 4 6 8

Stunden

Zeit (Stunden)

00

Toxischer Bereich

PI

Medik. Spiegel < min. Hemmkonzentration Resistenz

Toxizitäts-Schwelle

Min.effektiveKonzentrationWildtyp

PI + “baby dose” ritonavir(CYP3A4 Hemmung)

Protease Inhibitor boosted – Das Prinzip

Integrase inhibitor

Raltegravir (Isentress®)

• rel gute Verträglichkeit• häufig Diarrhoe

• renale Ausscheidung nach Glukuronidierung• t0,5 = 9 h

• indiziert bei Therapieversagen unter HAART

T-20 (Enfurvitide, Fuzeon®)

• Peptid (36 Aminosäuren), daher s.c.-Applikation

• bindet an eine Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41, die bei der Fusion von HIV mit der Zielzelle entsteht.

• seit Mai 2003 in Europa zugelassen. • Reaktionen an der Einstichstelle!

Fusionsinhibitoren

CCR5-AntagonistMaraviroc (Celsentri®)

Metabolisierung über CYP450

Beide als Reserve bei Therapieversagen!

Acetyl-YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF-amid

H och

A ktive

A nti

R etrovirale

T herapie

PI/r + 2NRTI

NNRTI + 2NRTI

PI + 2NRTI

3NRTI

PI + 2NRTI

(HAART)

1. NRTI + NRTI + NNRTI

2. NRTI + NRTI + PI/r

3. (NRTI + NRTI + NRTI)

Deutsch-Österreichische Leitlinien, 2008 www.rki.de

Therapiebeginn:CD4+Zellen < 200-350/µlViruslast >100.000/mlsymptomatische HIV-Infektion

sehr gute Wi, wenig KV-NW

fast gleich gute Wi, geringere ResistenziTH

I

Emtricitabinoder

Lamivudin*

Tenofoviroder

Zidovudin*oder

Abacavir

II III

Efavirenzoder

Nevirapin*

NRTI NRTI NNRTI PIIIIoder

Atazanavir/roder

Fosamprenavir/roder

Lopinavir/r*oder

Saquninavir/r

HAART (bevorzugte Kombinationen)

*liquorgängig

zu vermeidende Kombinationen

Lamivudin + EmtricitabinZidovudin + Stavudin

keine additive Wirkung- „ -

Didanosin + Stavudin additive NW: Neuropathie, Pankreatitis

Tenofovir + Didanosin TherapieversagenTenofovir + Abacavir keine Evidenz

Stavudin + Zalcitabin keine additive Wirkung

Arzneimittelinteraktionen – NRTI

• Zidovudin: KM-Depression (Anämie 7%, Neutropenie 37%)

• Nicht mit Stavudin kombinieren (Antagonismus) !• Nicht mit KM-toxischen Substanzen kombinieren !

Ganiciclovir, Interferon-α, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin

AUC ↑ durch: AUC ↓ durch:

Probenecid (80%) Rifampicin (48%)Valproinsäure (80%) Nelfinavir (35%)Fluconazol (74%) Ritonavir (25%)u.a.

Arzneimittelinteraktionen – NRTI

• Didanosin: Pankreatitis, periphere Neuropathie

• Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Pankreatitis verursachen können !

•Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Neuropathie verursachen können !

Ethambutol Ethambutol, Isoniazid, Vincristin, Cisplatin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin

Arzneimittelinteraktionen – NRTI

• Lamivudin: Pankreatitis, periphere Neuropathie

• Nicht mit Zalcitabin kombinieren (Antagonismus) !

• Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Pankreatitis verursachen können !

• Nicht mit Substanzen kombinieren, die eine Neuropathie verursachen können !

AUC ↑ (43%) durch Trimethoprim

CYP 450 InteraktionenCYP Substrat

CYP Inhibitor↑ Substrat Konz. ↑ Toxizität

• Inhibitor: Ritonavir (PI/r), andere PI, (NNRTI)

• Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential– Statine: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin → Rabdomyolyse!– PDE-5 Hemmer: Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil– Benzodiazepine: Triazolam, Midazolam → Sedierung↑…– Tuberkulostatika: Rifabutin → Hepatotoxizität!– Immunmodulatoren: Tacrolimus, Dexamethason

CYP Substrat

CYP Induktor↓ Substrat Konz. ↓ Wirkung

CYP 450 Interaktionen

• Induktor: Nevirapine, Efavirenz, Johanniskraut, Carbamazepin, Rifampicin etc.

• Substrate mit klinisch-relevanten Interaktionspotential– ARVT Z.B Lopinavir/r → virologisches Versagen möglich– Methadon → Entzugserscheinungen– Dexamethason → Wirkung↓– Immunmodulation: Tacrolimus, CSA → Wirkung↓

Opportunistische Infektionen

Pneumocystis Pneumonie(Pneumocystis jiroveci, carinii)

Pyrimethamin + Sulfadiazin + FolinsäureCotrimoxazol (Prophylaxe)

Toxoplasmose(Toxoplasma gondii)

Cotrimoxazol (Therapie + Prophylaxe)oder Pentamidin + Prednisolonoder Clindamycin + Primaquin

Tuberkulose 2 M: Isoniazid + Rifampicin + Pyrazinamid + Ethambutol4 M: Isoniazid + Rifampicin

Cave Enzyminduktionnicht mit Proteinaseinhibitoren kombinieren

Candida topisch: Amphotericin oder NystatinSyst.: Fluconazol, Itraconazol

Postexpositionsprophylaxe (PEP)

PEP-Empfehlungen

° falls Standard-Medikamente nicht verfügbar sind, können auch andere zur HIV-Therapie zugelassene Medikamente eingesetzt werden - Abacavir (Ziagen®) und Nevirapin(Viramune®) sollten jedoch nur in begründeten Ausnahmefällen für eine PEP eingesetzt werden. * Bei Schwangerschaft evtl. nur Zidovudin und Lamivudin, Efavirenz kontraindiziert!

Nelvinavir(Viracept®, 2x 1250mg)oderIndinavir(Crixivan®, 3x 800mg)oderLopinavir/rit(Kaletra®, 2x 400/100mg)oderEfavirenz*(Sustiva®/Stocrin®, 1x 600mg)

kombiniert mit

Zidovudin + Lamivudinentweder als

Combivir® (2x 300/150mg)oder alsRetrovir® (2x 250mg)plusEpivir®(2x 150mg oder 1x 300mg)

www.rki.de

www.hiv.net

www.aidsinfo.nih.gov