Journal Club Johannes Strehler, Malte Book Universitätsklinik für Anästhesiologie und...

Journal Club

Johannes Strehler, Malte Book

Universitätsklinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

9. Dezember 2009

Jurnal Club 09.12.2009 2


Perioperative Glycemic ControlAn Evidence-based

ReviewAngela K. M. Lipshutz, M.D., M.P.H., Michael A. Gropper,

M.D., Ph.D.

Anesthesiology 2009; Februar, 110:408–21



Einführung• Perioperative Hyperglykämie: Morbidität und Mortalität⇑

• Intensive Insulin Therapie (IIT): –Mortalität und Morbidität sinkt für schwerkranke Patienten–Tiefere Infektionsrate–Verbessertes Überleben nach Herzchirurgie–Verbessertes Outcome nach akuter neurologischer Verletzung

und akutem Myokardinfarkt

• Neuere Erkenntnisse:–ITT verursacht relevante Hypoglykämien

• Sicherheit und Effektivität??



Fragestellung

• Mechanismen der Hyperglykämie und Rationale der perioperativen IIT

• Überprüfen der Evidenz der IIT perioperativ

• Diskussion der Grenzwerte und Richtlinien und Guidelines



Methode• Artikel von MEDLINE und Cochrane Library (1999 – 2008)

• RCT, Observational Studies, Review Articles, Meta-Analyses,

Editorials

• Keywords: intensive insulin, glycemic control, glucose control,

hyperglycemia, intraoperative, intensive care, critically ill, und

postoperative und relevanten Bibliographien

• Primärer Endpunkt: Mortalität

• Weitere Kriterien: Relevant für Entscheidungsfindung,

adäquates Design, statistische Power



Übersicht Pathophysiologie



Pathophysiologie: Entstehung der Hyperglykämie

• Schwere Krankheit/Stress

– gegenregulatorische Hormone (Cortisol, Glucagon, Adrenalin,

Wachstumshormone) hepatische Glukoneogenese und

Glykogenolyse trotz Hyperinsulinämie und Insulin-regulierte

peripheren Glukoseaufnahme

Glukoseaufnahme im Insulin-unabhängigen Gewebe (ZNS, EC)

Glucoseaufnahme in Muskel

• Früher wurde Hyperglykämie bei schwerer Krankheit als positiv für

Glucoseversorgung wichtiger Organe gewertet. Neuere Evidenz

zeigen aber eine erhöhte Morbidität und Mortalität einer

Hyperglykämie.



Pathophysiologie: negative Wirkung der Hyperglykämie

Hyperglykämie:

- Gefässe: Vasodilatation, NO Freisetzung

- Immunabwehr: Komplemetsystemaktivierung,

Leukozytenexpression, Cytokine, Neutrophilen-Chemotaxis und

Phagozytose Inflammation

- Cytokine: z.B.: Tumor Necrosis Factor Lungen und

Nierenschäden. Zusammenhang nicht klar, ev. Hyperglykämie selbst

durch hohe Cytokinspiegel periphere Insulinresistenz, Patienten mit

Sepsis brauchen sehr hohe Insulindosen



Pathophysiologie: Wirkung der IIT• Tiefere Glucose wahrscheinlich Grund für verminderte

Morbidität/Mortalität

– 1. Leuven Studie: tiefere Glucose ist eher für besseres Outcome

verantwortlich. Höhere gegebene Insulindosis ist ein unabhängiger

Prädiktor für Nierenversagen

(Intensive insulin therapy in the critically ill, van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2001 Nov 8)

– Mehr als 100IE Insulin/Tag zur BZ Kontrolle ist assoziiert mit

erhöhter Mortalität (Influence of individual characteristics on outcome of glycemic control in intensive care unit patients with or without diabetes mellitus, Rady

MY et al, Mayo Clin Proc. 2005 Dec)



Pathophysiologie Hypoglykämie

• Neuronale Nekrose da Neurone obligat Glucose

verbrauchen Koma etc.

Cortison, Glucagon, Adrenalin und

Wachstumshormone mit Auswirkungen ähnlich wie

Hyperglykämie

• Kurzzeitwirkung Hypoglykämie unklar



Datenlage Intensivpatienten IIT 1. Studien1. Leuven Studie:

• RTC, nicht doppelblind, 1548 Patienten, chirurgische Intensivstation

• Verglich:1. Gruppe IIT (Ziel Glucose 4.4- 6.1 mmol/l); 2. Gruppe konventionell Insulintherapie (Insulin BZ ab > 12 mmol/l, Ziel 9.9-11.1 mmol/l).

• Ergebnis: für die 1. Gruppe mit IIT Gesamtmortalität 34%, Sepsis, dialysepflichtiges Nierenversagen, EC Transfusion, Polyneuropathie, Beatmung und Intensivbehandlung.

• Inzidenz Hypoglykämie (BZ <2.2 mmol/l) 5.1%. versus 0.8%.

• Kritik an der Studie: Hohes Betreuungsverhältnis, hohe Mortalität Kontrollgruppe. Chirurgische IB mit 60% Post-OP Herzpatienten mit Glucose i.v. und parenteraler Ernährung (hohe BZ Werte) ...

Intensive insulin therapy in the critically ill, van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2001 Nov 8



Datenlage Intesivpatienten IIT Folgestudien• 2. Leuven Studie: 1200 Patienten, Grenzen wie 1. Leuven Studie. Vergleich 2

Gruppen mit IIT und ohne auf gemischter IB. Resultat: Patienten auf IB für weniger 3 Tage > Mortalität, für mehr als 3 Tage < Mortalität.

Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU, Van den Berghe G et al. N Engl J Med. 2006 Feb 2

• Glucontrol Studie: Geplant 3500 Patienten, Abbruch nach 1101 Patienten. Vergleich 2 Gruppen 1. Ziel BG 7.8-10.0 mmol/L, 2. Ziel BG 4.4-6.1 mmol/L) Resultat: Abbruch da kein Vorteil der IIT bei gleiche Mortalität in beiden Gruppen, ITT mehr Hypoglykämien.

A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study. Preiser JC et al. Intensive Care Med. 2009 Oct.

• Sepsis und IIT Studie: Geplant 600 Patienten, Abbruch nach 500 Patienten. Vergleich 2 Gruppen 1. Ziel BG 9.9-11.1 mmol/L, 2. Ziel BG 4.4-6.1 mmol/L) Endpunkt: Mortalität und Morbidität nach 28 Tagen. Resultat: Keine Differenz in Mortalität/Morbidität oder Organversagen. Mehr Hypoglykämien mit Komplikationen.

Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. Brunkhorst FM et al. N Engl J Med. 2008 Jan 10



Datenlage Metaanalyse IIT für Intensivpatienten

• Meta-Analysis (29 randomisierte Studien) IIT versus

konventionelle Insulintherapie

–Schwieriger Vergleich da inkonsistente Studien

(verschiedene Zielwerte, verschiedene IIT Protokolle...)

–Resultat: kein signifikanter Unterschied Mortalität/Morbidität,

erhöhtes Risiko Hypoglykämie mit Komplikationen.

Tight glycemic control in critically ill adults. Finfer S ed al. JAMA. 2008 Aug



Datenlage intraoperative IIT

• Verschiedene Studien mit verschiedenen Ergebnissen, vorwiegend Herzchirurgische Patienten

• Eine Randomisierte kontrollierte Studie, – Primärer Endpunkt: Tod, Infektion, verlängerte Beatmung,

Arrhythmien und Nierenversagen bis 30 Tage post OP– 400 herzchirurgische Patienten in 2 Gruppen mit und ohne

Diabetes, 1. Gruppe IIT mit Ziel Glucose 4.4-5.6 mmol/l, 2. Gruppe Ziel < 11.1 mmol/l

– Resultat: Kein Einfluss auf perioperative Morbidität/Mortalität. Möglicherweise erhöhte Inzidenz Tod und Stroke in der IIT Gruppe. Intensive Intraoperative Insulin Therapy versus Conventional Glucose Management during Cardiac Surgery, Gandhi GY et al. Ann Intern

Med. 2007 Feb

Keine aktuelleren/grössere Studien gefunden



Postoperative IIT

• Keine Studien bei Nichtdiabetikern

• Keine RCT Studien

• 2 retrospektive Studien IIT versus konventionelle Therapie

zeigen deutliche Reduktion von Infekten bei

herzchirurgischen Eingriffen



IIT in der Schwangerschaft

• Vermeidung von Hyperglykämie während der

Schwangerschaft um fetale Hyperglykämie und neonatale

Hypoglykämie zu vermeiden

• Empfehlung von „The American College of Obstetricians

and Gynecologists“: BZ unter 6.1 mmol/l während Wehen

und Entbindung



IIT bei Diabetikern und Nichtdiabetikern

Datenlage unklar, keine schlüssigen Studien



Zielwerte Blutglucose• Datenlage inkonsistent, keine allgemein akzeptierten Richtlinien

– Zielwerte Leuven Studien: 4.4-6.1 mmol/l. Post hoc. Analysen beider Studien zeigten Reduktion von Mortalität/Morbidität >8.3, zu 8.3-6.1 zu < 6.1 mmol/l.

– Golden et al. verglich 4 Gruppen Diabetiker: 6.7-11.4, 11.4-12.7, 12.7- 14, 14-19.5 mmol/l. Resultat: Bei höherem BZ höheres Infektionsrisiko. Perioperative glycemic control and the risk of infectious complications in a cohort of adults with diabetes. Golden

SH ed al. Diabetes Care. 1999 Sep

– Verschiedene andere Studien mit unterschiedlichen Zielwerten. – Eine Retrospektive Studie 7049 IB Patienten mit und ohne

Diabetes zeigt, dass die BZ Variabilität die Mortalität/Morbidität erhöht, mehr als der BZ Mittelwert.

Variability of blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients. Egi M ed al. Anesthesiology. 2006 Aug

– Weitere Studien mit ähnlichem Resultat



Messung von BZ

• Mehrere Studien zeigen grosse Unterschiede bei der Messung der BZ Werte

– Desachy et al. verglich die Vollblut BZ Messung im Labor mit der kapillären und vollblut BZ Messung mittels Teststreifen am Bett. In 15% wich die kapilläre BZ Messung > 20% von der Vollblutmessung im Labor ab.

Accuracy of bedside glucometry in critically ill patients: influence of clinical characteristics and perfusion index. Desachy A. ed al. Mayo Clin Proc. 2008 Apr.

– Weitere Studien zeigen ähnliche Resultate • Weitere Faktoren die die BZ Messung beeinflussen: periphere

Hypoperfusion, Medikamente, Anämie, erhöhtes Bilirubin...• Bei Hypoglykämie werden eher zu tiefe Werte angegeben bei

Messung mittels Teststreifen im Vergleich zu Vollblut im Labor.



IIT Protokoll

• Kein allgemein akzeptiertes Protokoll wie IIT durchgeführt werden soll.

–Wichtige Faktoren eines Protokolls: BZ Messung alle 1-4h?, Insulin am Perfusor erhöhen in welchen Schritten?, Insulin s.c. oder am Perfusor? Sicherheit um Hypoglykämie zu vermeiden? Zielwerte erreichbar?

–Der Autor schlägt ein Protokoll vor für die Intensivstation: Zielwert zwischen 4.4-6.6mmol/l, Insulindosis anpassen zwischen 0.2-3 IE/h gemäss BZ und BZ Verlauf. Bei diesem Protokoll hoher Personalaufwand (2h in 12h Schicht pro Patient)



Kosteneffektivität der IIT

• Frühere Studien zeigen hohe Einsparungen durch

gesunkene Mortalität/Morbidität durch die IIT

• Aktuelle Studien stellen die Kosteneffektivität bei gleicher

Morbidität/Mortalität und vermehrte Hypoglykämie bedingte

Komplikationen in Frage



Zukunft

• Es braucht weitere Studien um klare Richtlinien zu finden–NICE-SUGAR Studie: Ziel: optimale BZ Grenze.

Randomisiert 6104 Patienten auf IB, multizentrisch, 1 Gruppe IIT BZ 4.5- 6.0 mmol/l, 2. Gruppe Ziel 10.0 mmol/l oder weniger. Endpunkt: Tod nach 90 Tagen. Resultat: Gruppe 1 mit IIT mit deutlich mehr Hypoglykämien, kein Unterschied in Behandlungszeit auf IB, IIT mit erhöhter Mortalität.

Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. NICE-SUGAR Study Investigators, N Engl J Med. 2009 Mar 26

• Technologische Entwicklung–Computer gestützte Algorithmen, subkutane BZ Messung,

Ziel: Closed- Loop- Glucose Kontrolle



Fazit

• Hyperglykämie ist schädlich, Hypoglykämie auch. • Nicht genügend Evidenz für eine enge BZ Kontrolle zwischen 4.4-6.1

mmol/l im OP oder auf der IB• Eine sorgfältige, schrittweise Umsetzung der IIT-Protokolle mit BZ

unter 8.3 mmol/l und reduzierter BZ Variabilität ist sicher und effektiv.• Möglicherweise gibt es Subpopulationen, die von einer engen BZ

Kontrolle zwischen 4.4- 6.1 mmol/l profitieren, aber aktuell ist es unklar welche.

• Ist es evidence-based wenn nach nur 2 nicht vollständig verblindeten single-center Studien die IIT weltweit in den Kliniken implementiert wird?

• Es ist schwierig, qualitäts- und sicherheitsbasierte Standards zu finden.

Journal Club Johannes Strehler, Malte Book Universitätsklinik für Anästhesiologie und...

Documents

Transcript of Journal Club Johannes Strehler, Malte Book Universitätsklinik für Anästhesiologie und...