Klinik für Strahlendiagnostik und Nukleartherapie · ren meist von der Leberarterie ver-sorgt...
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SLK-Kliniken Heilbronn GmbH | www.slk-kliniken.de subKUT KUT KUT KUT KUTAN AN AN AN AN Die Mitarbeiterzeitschrift der SLK-Kliniken Seite 18 | 1.2010 Abb. 2 Klinik für Strahlendiagnostik und Nukleartherapie Einleitung Die Selektive Interne Radiotherapie (SIRT) wird zur Behandlung von pri- mären Leberkrebs und Lebermetas- tasen verschiedener Primärtumoren eingesetzt. Die SIRT ist vor allem dann indiziert, wenn chirurgisches Vorgehen, lokal ablative Maßnahmen (Radiofrequenzablation [RFA]) nicht indiziert sind oder wenn Chemothera- pien keinen Erfolg mehr zeigen oder kontraindiziert sind. Auf Grund der Kürze des Artikels kann natürlich nur ein kurzer Über- blick gegeben werden, eine sehr gute Übersicht liefern die Übersichtsarti- keln von Salem. Generell sollte auf Grund der Viel- schichtigkeit der Therapie von Leber- tumoren die Indikation zur SIRT von einem interdisziplinären Tumorboard aus Onkologen, Gastroenterologen, Chirurgen, interventionell erfahrenen Radiologen gestellt werden. Anatomische und physikalische Grundlagen Während das gesunde Lebergewebe zu über 75% von der Pfortader ver- sorgt wird, beziehen Lebertumoren und Lebermetastasen ihre Blutver- sorgung zu 90% über die arterielle Strombahn. Die Möglichkeit der Tu- mortherapie über die Arteria hepatica basiert auf dieser Tatsache, dass die gesunde Leber von zwei Gefäßsyste- men versorgt wird, wobei Lebertumo- ren meist von der Leberarterie ver- sorgt werden. Das bedeutet, dass Chemotherapeutika oder andere Me- dikamente, die über die arterielle Strombahn appliziert werden, in sehr viel höherer Konzentration im Tumor kumulieren, als im gesunden Leber- gewebe. Im Gegensatz zur „klassi- schen“ transarteriellen Chemothera- pie mit oder ohne Embolisation be- ruht die Wirkung der Selektiven Inter- nen Radiotherapie (SIRT) auf einer Kombination von interstitieller Strah- lentherapie und einer arteriellen Mi- kroembolisation. Der zelldestruierende Effekt der ex- ternen Bestrahlung ist, unabhängig von der Histologie der Tumorzellen, bereits bewiesen. Allerdings und trotz technischer Weiterentwicklungen wie Neue Behandlungsmethoden von Lebertumoren: Die Selektive Interne Radiotherapie (SIRT) z.B. der stereotakti- schen oder der 3D-Be- strahlung ist die perku- tane Strahlentherapie aufgrund der reduzier- ten Toleranz des zirrho- tisch geänderten Leber- parenchyms für die Be- handlung des HCC noch experimentell. Bei der Radioembolisati- on werden dagegen ra- dioaktive Mikrosphären in die Aa. hepatica dext- ra und sinistra intern se- lektiv injiziert. Bei dieser selektiven internen Ra- diotherapie (SIRT) wird meist 90Yttrium, ein be- tastrahlen emittierendes Isotop mit einer physika- lischen Halbwertzeit von 64,2 Stunden verwen- det. Die Penetration im Gewebe beträgt durch- schnittlich 2,5mm. Für die SIRT wird dieser Be- tastrahler an unlösliche Harzmikro- sphären mit einem mittleren Durch- messer von 32μm gekoppelt. Der Vorteil dieser Therapie ist die Kombi- nation einer hohen lokalen Strahlen- dosis im Tumorgewebe mit dem arte- riellen Embolisationseffekt der Mikro- sphären. Die durchschnittliche appli- zierte Aktivität hängt von dem Tumor- volumen und der Leberfunktion ab und beträgt durchschnittlich 3 GBq (0.8-5 GBq). Die Mikrosphären ku- mulieren in präkapillären Gefäßen in und um das Tumorgewebe. Die beim Zerfall des Yttrium-90 emittierten Be- tastrahlen haben aufgrund ihrer ge- ringen Energie (0.935 MeV) eine Pe- netrationstiefe von durchschnittlich nur 2,5 mm im Gewebe und entfalten ihre lokale, strahlentherapeutische Wirkung daher unter weitgehender Schonung des umgebenden, gesun- den Leberparenchyms. Indikationen, Kontraindikationen und erste Ergebnisse Bei der SIRT handelt es sich um ein palliatives Verfahren, mit dessen Hilfe eine Verlängerung der Überlebens- zeit bei guter Lebensqualität erreicht werden kann [3, 4]. Derzeit kommt die SIRT in der Behandlung von Le- bermetastasen erst dann zum Ein- satz, wenn gängige Chemotherapien keinen Erfolg mehr bringen oder auf Grund schwerwiegender Nebenwir- kungen vom Patienten nicht vertra- gen werden. Da die Therapie potenti- ell auch gesundes Lebergewebe schädigen kann, ist eine gute Leber- funktion Voraussetzung. Derzeit wer- den ein Bilirubin von unter 2 mg/dl so- wie ein Quick unter 50 % als Grenz- wert angesehen. Außerdem wird von den Herstellern eine Erhöhung der Transaminasen über das 5-fache der Norm als Kontraindikation angege- ben. Bei Patienten mit Leberzirrhose und Leberkrebs (Hepatozellläres Karzi- nom: HCC) sollte noch restriktiver mit der Indikationsstellung umgegangen werden. Ausschlusskriterien für die SIRT sind eine vorangegangene per- kutane Strahlentherapie der Leber, auf Grund von nicht kalkulierbaren kumulativen Effekten sowie eine Chemotherapie mit Capecitabine, die weniger als 6 Wochen zurückliegt, für die schweren Nebenwirkungen bis
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subKUTKUTKUTKUTKUTANANANANAN Die Mitarbeiterzeitschrift der SLK-Kliniken
Seite 18 | 1.2010
Abb. 2
Klinik für Strahlendiagnostik und Nukleartherapie
EinleitungDie Selektive Interne Radiotherapie(SIRT) wird zur Behandlung von pri-mären Leberkrebs und Lebermetas-tasen verschiedener Primärtumoreneingesetzt. Die SIRT ist vor allemdann indiziert, wenn chirurgischesVorgehen, lokal ablative Maßnahmen(Radiofrequenzablation [RFA]) nichtindiziert sind oder wenn Chemothera-pien keinen Erfolg mehr zeigen oderkontraindiziert sind.Auf Grund der Kürze des Artikelskann natürlich nur ein kurzer Über-blick gegeben werden, eine sehr guteÜbersicht liefern die Übersichtsarti-keln von Salem.Generell sollte auf Grund der Viel-schichtigkeit der Therapie von Leber-tumoren die Indikation zur SIRT voneinem interdisziplinären Tumorboardaus Onkologen, Gastroenterologen,Chirurgen, interventionell erfahrenenRadiologen gestellt werden.
Anatomische und physikalischeGrundlagen
Während das gesunde Lebergewebezu über 75% von der Pfortader ver-sorgt wird, beziehen Lebertumorenund Lebermetastasen ihre Blutver-sorgung zu 90% über die arterielleStrombahn. Die Möglichkeit der Tu-mortherapie über die Arteria hepaticabasiert auf dieser Tatsache, dass diegesunde Leber von zwei Gefäßsyste-men versorgt wird, wobei Lebertumo-ren meist von der Leberarterie ver-sorgt werden. Das bedeutet, dassChemotherapeutika oder andere Me-dikamente, die über die arterielleStrombahn appliziert werden, in sehrviel höherer Konzentration im Tumorkumulieren, als im gesunden Leber-gewebe. Im Gegensatz zur „klassi-schen“ transarteriellen Chemothera-pie mit oder ohne Embolisation be-ruht die Wirkung der Selektiven Inter-nen Radiotherapie (SIRT) auf einerKombination von interstitieller Strah-lentherapie und einer arteriellen Mi-kroembolisation.
Der zelldestruierende Effekt der ex-ternen Bestrahlung ist, unabhängigvon der Histologie der Tumorzellen,bereits bewiesen. Allerdings und trotztechnischer Weiterentwicklungen wie
Neue Behandlungsmethoden von Lebertumoren:Die Selektive Interne Radiotherapie (SIRT)
z.B. der stereotakti-schen oder der 3D-Be-strahlung ist die perku-tane Strahlentherapieaufgrund der reduzier-ten Toleranz des zirrho-tisch geänderten Leber-parenchyms für die Be-handlung des HCC nochexperimentell.
Bei der Radioembolisati-on werden dagegen ra-dioaktive Mikrosphärenin die Aa. hepatica dext-ra und sinistra intern se-lektiv injiziert. Bei dieserselektiven internen Ra-diotherapie (SIRT) wirdmeist 90Yttrium, ein be-tastrahlen emittierendesIsotop mit einer physika-lischen Halbwertzeit von64,2 Stunden verwen-det. Die Penetration imGewebe beträgt durch-schnittlich 2,5mm. Fürdie SIRT wird dieser Be-tastrahler an unlösliche Harzmikro-sphären mit einem mittleren Durch-messer von 32µm gekoppelt. DerVorteil dieser Therapie ist die Kombi-nation einer hohen lokalen Strahlen-dosis im Tumorgewebe mit dem arte-riellen Embolisationseffekt der Mikro-sphären. Die durchschnittliche appli-zierte Aktivität hängt von dem Tumor-volumen und der Leberfunktion abund beträgt durchschnittlich 3 GBq(0.8-5 GBq). Die Mikrosphären ku-mulieren in präkapillären Gefäßen inund um das Tumorgewebe. Die beimZerfall des Yttrium-90 emittierten Be-tastrahlen haben aufgrund ihrer ge-ringen Energie (0.935 MeV) eine Pe-netrationstiefe von durchschnittlichnur 2,5 mm im Gewebe und entfaltenihre lokale, strahlentherapeutischeWirkung daher unter weitgehenderSchonung des umgebenden, gesun-den Leberparenchyms.
Indikationen, Kontraindikationenund erste Ergebnisse
Bei der SIRT handelt es sich um einpalliatives Verfahren, mit dessen Hilfeeine Verlängerung der Überlebens-zeit bei guter Lebensqualität erreicht
werden kann [3, 4]. Derzeit kommtdie SIRT in der Behandlung von Le-bermetastasen erst dann zum Ein-satz, wenn gängige Chemotherapienkeinen Erfolg mehr bringen oder aufGrund schwerwiegender Nebenwir-kungen vom Patienten nicht vertra-gen werden. Da die Therapie potenti-ell auch gesundes Lebergewebeschädigen kann, ist eine gute Leber-funktion Voraussetzung. Derzeit wer-den ein Bilirubin von unter 2 mg/dl so-wie ein Quick unter 50 % als Grenz-wert angesehen. Außerdem wird vonden Herstellern eine Erhöhung derTransaminasen über das 5-fache derNorm als Kontraindikation angege-ben.Bei Patienten mit Leberzirrhose undLeberkrebs (Hepatozellläres Karzi-nom: HCC) sollte noch restriktiver mitder Indikationsstellung umgegangenwerden. Ausschlusskriterien für dieSIRT sind eine vorangegangene per-kutane Strahlentherapie der Leber,auf Grund von nicht kalkulierbarenkumulativen Effekten sowie eineChemotherapie mit Capecitabine, dieweniger als 6 Wochen zurückliegt, fürdie schweren Nebenwirkungen bis
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hin zum Leberversagen beschriebensind. Auch eine eingeschränkte Nie-renfunktion ist als relative Kontraindi-kation zu sehen. Die gesamte Tumor-last im Bereich der Leber spielt keinewesentliche Rolle. Erst wenn mehrals 60 % des Lebervolumens durchMetastasen ersetzt sind, muss in Ab-hängigkeit vom Zustand des Patien-ten und der Leberfunktion entschie-den werden, ob die SIRT noch zumEinsatz kommen soll. Von der SIRTsollte auch abgesehen werden, wennmanifeste extrahepatische Metasta-sen vorliegen, da diese Patientennicht von der Durchfüh-rung der Therapie unbe-dingt profitieren. EineAusnahme können sta-bile Knochenmetasta-sen (z.B. beim Mammakarzinom), dadiese üblicherweise keinen Einflussauf das Überleben haben.Im Jahre 1998 berichteten Lau et alüber den Einsatz von 90Yttrium-Mik-rosphären zur Behandlung nicht re-sektabler HCC bei 71 Patienten [5].Eine Tumorvolumenreduktion vonüber 50% wurde bei 19 von 71 Pati-enten erreicht. Bei 46 Patienten miterhöhter AFP vor Therapie zeigtesich in 89% der Fälle eine Reduktiondes AFP-Levels nach Durchführungbis zu 5 Therapiezyklen. Durch daserfolgreiche Downstaging konnte 4der 71 Patienten nach der Radioem-bolisation eine chirurgische Resekti-on durchgeführt werden. Sangro et alberichteten über 24 Patienten mitHCC [6]. Die applizierte Radioaktivitätlag im Median bei 2,2 GBq mit einermedianen Strahlendosis für den Tu-mor von 106 Gy. Ein partielles An-sprechen (PR) wurde bei 90% derPatienten beobachtet, das medianeÜberleben aller Patienten betrug 7Monate. Als Nebenwirkungen wurdengeringgradige Oberbauchschmerzenbeobachtet. Allerdings verstarben 2Patienten an einem strahleninduzier-ten Leberversagen.
Vorbereitende UntersuchungenNach Sichtung der erforderlichen Un-terlagen (Anamnese, Labor,geeigneter Bildgebung,Krankengeschichte) und In-dikationsstellung durch einTumorboard müssen zwin-gend vorbereitende Untersuchungendurchgeführt werden. Hierzu zähltüblicherweise eine Kernspintomogra-phie der Leber, um das Volumenver-hältnis zwischen Leber und Tumorabschätzen zu können, was für die
Dosisberechnung von zentralerBedeutung ist. Außerdem sollteein Ganzkörper-CT, besserPET-CT vorliegen, das eine ex-trahepatische Metastasierungausschließt. Dann erst wird eineAngiographie durchgeführt, beider die intraabdominellen Gefä-ße – vor allem aber die Leberar-terien - dargestellt werden müs-sen. Hier werden selektiv 80 –100 MBq 99mTc-MAA in die lin-ke und rechte Arteria hepaticainjiziert. Eine thorako-abdomi-nelle Szintigraphie erfolgt dann
im unmittelbaren zeitlichen Zu-sammenhang, um eine Verbin-dung zu intraabdominellen Ge-fäßterritorien oder Gefäß-Shuntsin die pulmonalen Strombahnund damit eine unbeabsichtigteDeposition von Partikeln in extra-hepatischen Gefäßen auszu-schließen. Da die Partikelgrößedes 99mTc-MAA ungefähr derder therapeutisch eingesetztenMikrosphären vergleichbar ist,liefert die Szintigraphie wichtigeInformationen bzgl. der intrahe-patischen Verteilung der Aktivitätals auch des Shunt-Anteils. EinShuntanteil von über 20% derLunge ist als absolute Kontrain-dikation zu sehen, da ansonsteneine Strahlenpneumonitis zu be-fürchten wäre.
Nur wenn bei den Voruntersu-chungen keine Kontraindikatio-nen zu verzeichnen waren, wirddie Behandlung der ganzen Le-ber (sofern beide Leberlappenvom Tumor betroffen sind) in ei-ner Sitzung angestrebt. Dazuwird immer die Arteria gastrodu-odenalis mittels geeigneterCoils verschlossen, um einenextrahepatischen Abstrom derSphären zu verhindern. Wenn
nötig werden auch Arteria gastricadextra, Arteria cystica oder anderekleine viszerale Gefäße verschlos-sen.Unter einer Begleitmedikation beste-hend aus Analgetika, Antiemetica,
Steroiden und Protonenpumpen-Blo-ckern wird die Therapie von den Pati-enten in der Regel gut vertragen.Nach Beendigung der SIRT wird einepost-therapeutische Bremsstrahlen-Szintigraphie zur Kontrolle und Doku-
Pathologische Stoffwechselaktivität mehrerer Tumoren im Segment 8, 5 und 2/3 der Leber
Komplette Rückbildung der Tumoraktivität nach erfolgreicher interventionelle Therapie
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mentation der Verteilung der Mikro-sphären durchgeführt.
Komplikationen der SIRTInsgesamt ist die SIRT bei entspre-chender Patientenvorbereitung eineverhältnismäßig nebenwirkungsarmeund vor allem auch komplikationsar-me Therapie (<5% Komplikationen).Neben den üblichen Nebenwirkungeneiner Katheterintervention (Hämatoman der Punktionsstelle, Gefäßverlet-zung, Nachblutung) sowie sehr selte-nen allergischen Reaktionen auf dasbei der Angiographie verwendete jod-haltige Kontrastmittel. Spezifische Ne-benwirkungen und Komplikationenkönnen dennoch auftreten.
Zu den am häufigsten zu beobachten-den Nebenwirkungen gehören nebenepigastrischem Druckgefühl undBrennen vor allem Übelkeit undBrechreiz [1]. Seltener treten Rücken-schmerzen, Schüttelfrost oder eineTemperaturerhöhung (bis 38°C) nochwährend der Intervention auf. Im wei-teren Verlauf nach Therapie lassensich bei einigen Patienten grippeähnli-che Symptome wie eine moderatenächtliche Temperaturerhöhung, Ab-geschlagenheit oder eine subjektiv re-duzierte Belastbarkeit diagnostizie-ren. Selten finden sich Symptome ei-ner Pankreatitis mit vorübergehenderErhöhung von Laborparametern(Amylase, Lipase), die sich meist un-ter symptomatischer Therapie mitNahrungskarenz und Flüssigkeitssub-stitution spontan zurückbilden. Imweitesten Sinne zu intrahepatischenKomplikationen zählt auch die strah-
leninduzierte Cholezystitis, die bei ei-ner Implantation von Resinpartikelnin das arterielle Gefäßbett der Gal-lenblase auftreten kann. Eine weitereKomplikation, die noch Wochen nachTherapie auftreten kann, ist die Ent-stehung von Leberabszessen aufdem Boden von infizierten Tumorne-krosen.
Die am meisten gefürchtete Kompli-kation ist das strahleninduzierte Le-berversagen (RILD – radiation indu-ced liver disease). Bei dieser Kompli-kation kommt es zu einer fortschrei-tenden Dekompensation der Leber-funktion, unterschiedlichen Schwere-grades, die im Extremfall auch zumvölligen Leberversagen führen kann.Extrahepatischen Komplikationenwerden von einer Fehlimplantationder radioaktiven Partikel ausgelöst(gastrointestinale, pankreatische undösophageale Komplikationen) [5, 7].Die Kombination aus Strahlung undVerringerung bzw. vollständigemStopp des Blutflusses durch die Em-bolisation auf kapillarer Ebene mitder daraus resultierenden Gewebs-hypoxie können Ulzerationen odersogar Perforationen von Magen,Ösophagus oder Duodenum auslö-sen [5, 7], die mit einer Standardthe-rapie aus z.B. Protonenpumpenblo-ckern häufig nicht oder nur schwer inden Griff zu bekommen sind und ge-legentlich sogar chirurgisch behan-delt werden müssen. Weiter kanneine strahleninduzierte Pneumonitisdurch Shuntverbindungen aus derLeber in die Lunge auftreten [1]. Dadie Lunge sehr sensibel gegenüber
Strahlung ist, sind bereits kleine Do-sen Yttrium 90 ausreichend, die häu-fig letal verlaufende Pneumonitis aus-zulösen, weshalb ein Lungenshuntüber 20% in der vor der Therapiedurchgeführte TcMAA Angiographieeine absolute Kontraindikation für dieBehandlung darstellt [8, 9].
NachsorgeSelbstverständlich sind bei Nachsor-geuntersuchungen nach SIRT diekörperliche Untersuchung, Laborpa-rameter und die Tumormarker vonzentraler Bedeutung und sollte sichvom zeitlichen Ablauf an den üblichenNachsorgeintervallen bei anderen on-kologischen Therapien orientieren.
Üblicherweise wird eine erste Kon-trolle nach etwa 4-6 Wochen emp-fohlen, dann nach weiteren 4-6 Wo-chen, gefolgt von vierteljährigen In-tervallen im ersten Jahr. Bei derSIRT spielt vor allem die Bildge-bung – und hier die funktionelleBildgebung mittels PET-CT, alterna-tiv dynamischer Kernspintomogra-phie, eine gewichtige Rolle. Die RE-CIST-Kriterien sind ein diskutablesMaß für ein Therapieansprechen,die nach der SIRT wegen unter-schiedlicher Veränderungen (intra-tumorale Nekrose) nur bedingt aus-sagekräftig sind; besser für dieEvaluierung der Nekrose sind dieEASL-Kriterien. Nach SIRT lassensich zentral nekrotische Tumorarea-le, bzw. eine ödematöse Schwel-lung der Tumorläsion mit den RE-CIST-Kriterien falsch positiv inter-pretiert. Der Vorteil der Kombinationaus PET und CT liegt in der simul-tanen Erfassung der Tumormorpho-logie (CT) und des Tumormetabolis-mus (PET). Das PET-CT erlaubt so-mit nicht nur eine akkurate Beurtei-lung von hepatischem sondernauch von extrahepatischem Tumor-befall. Der Nachteil des PET-CTliegt jedoch in der relativ geringenräumlichen Auflösung, so dasskleinste Metastasen der Detektionentgehen können. Hier kann dasMRT mit einem sehr guten Weich-teilkontrast und der Möglichkeit derVerwendung leberspezifischer Kon-trastmittel einen weiteren wichtigenBeitrag zur Nachsorge dieser Pati-enten liefern.
ZusammenfassungDie SIRT ist bei therapierefraktärenprimären und sekundären Lebertu-moren eine wertvolle palliative Be-handlungsoption. Allerdings musseine strenge Indikationsstellung er-folgen. Erste Studien zeigeninsbesondere bei Patienten mit he-patisch metastasiertem kolorekta-len Karzinom und dem hepatozellu-lären Karzinom vor allem auch beimÜberleben nach Therapie einen Be-nefit für die Patienten. Die Indikati-onsstellung zur SIRT muss fächerü-bergreifend nach ausführlicher Eva-luation mittels klinischer Untersu-chung, Laborparametern, PET-CT,MRT und 99mTc-MAA-Injektion er-folgen.
Philippe L PereiraRalf-Thorsten Hoffmann
Angiographie mit pathologischen Tumorgefäßen im rechten LeberlappenEmbolisation der nicht hepatischen Arterien mittels coils
