Klinisch-Arzneitherapeutische Konferenz:

Infektionen bei immunsupprimierten Patienten

PJ-FortbildungClaudia Binder

Abt. Hämatologie/Onkologie

• Fever of unknown origin (FUO)

• Pilzinfektionen

• Cytomegalie-Virus-Infektion bzw. -Reaktivierung

Immunsuppression

• durch die Erkrankung Antikörpermangel bei B-Zell-Lymphomen T-Zell-Defekt bei T-NHL bzw. AIDS

• durch die Therapie chemo- oder strahlentherapie-bedingte NeutropenieB/T-Zell-Depletion durch Antikörper immunsuppressive Therapie nach AlloTxoder OrganTx

Definitionen I

• Fieber: Temp >38,5°C Temp > 38°C mind. zwei Mal in 12 h

• Neutropenie: Leuko < 1000/µl oder Granulo < 500/µl • “Niedrigrisiko”: zu erwartende Neutropenie < 5 Tage, bei

Fieber unter bestimmten Voraussetzungenambulante Therapie p.o möglich

• “Standardrisiko”: zu erwartende Neutropenie < 10 Tage• “Hochrisiko”: zu erwartende Neutropenie > 10 Tage

Risiko für Auftreten von Fieber > 40% • “Höchstrisiko”: Granulopenie plus prolongierter T-Zell-

Defekt z.B. bei AlloTx-Patienten

Definitionen II

• FUO: Fieber unbekannter Ursache in Neutro-penie ohne Hinweis auf nicht-infektiöse Genese

• Klinisch dokumentierte Infektion: Klinische Befunde einer Infektion wie Pneumonie, Abszess o.ä.

• Mikrobiologisch gesicherte Infektion: z.B. BakteriämieHSV im Rachenabstrich Aspergillus spp in BAL o.ä.

Generelles Vorgehen

• Bei Fieber in Neutropenie muss mit sofortiger antimikrobieller Therapie begonnen werden

• Untersuchungen vor Beginn: Klinische Untersuchung, Rö-Thorax, Urin-Blutkultur, evtl Sputumkultur und Abstriche von möglichen Infektionsherden

• Bei klinisch dokumentierter Infektion Therapie entsprechend Fokus

• Bei FUO Breitbandantibiose mit Wirksamkeit gegen Pseudomonas

Initialtherapie - Standardrisiko• Dritt-Generations-Cephalosporin + Aminoglykosid:

Cefotaxim 3 x 2 g i.v. + Gentamycin 5 mg/kg/KG aufgeteilt auf 2 Dosen (Achtung Spiegelkontrolle!)

• Alternativ Monotherapie mit Piperacillin/Combactam, Ceftazidim oder Meropenem

• Bei fehlender Entfieberung nach 3 Tagen Wiederholung der Diagnostik und Übergang auf Stufe 2

Stufe 2 - Standardrisiko• Wenn pulmonales Infiltrat ausgeschlossen:

Meropenem 3 x 1 g i.v. + Vancomycin 2 x 1 g i.v. (Achtung Spiegelkontrolle!)

• Bei pulmonalem Infiltrat:

Meropenem + Vancomycin+ Antimykotikum(z.B. Azol, AmphoB, Cancidas)

• Bei fehlender Entfieberung nach 2-3 Tagen Wiederholung der Diagnostik und Übergang auf Stufe 3

Stufe 3 - Standardrisiko

• Zusätzliche Gabe eines Antimykotikums (falls nicht schon vorher angesetzt):

Azol, AmphoB, Cancidas

• Umstellung der Antibiose unter Berücksichtigung der Vortherapie:

z.B. Clindamycin 3 x 600 mg i.v. + Ciprofloxacin 2 x 400 mg i.v.

Hoch- und Höchstrisiko

• Patienten mit akuten Leukämien, autologer oder allogener Stammzelltransplantation

• Diagnostik vor Beginn wie gehabt

• Antibiose in der Initialtherapie wie unter Standardrisiko ausser

• bei Nachweis eines pulmonalen Infiltrates: sofortiger Einsatz eines Antimykotikumswegen schlechter Prognose !

Therapieoptimierung

• Spiegelbestimmungen für Aminoglykoside und Vancomycin obligat

• Kontrolle von Kreatinin und Elektrolyten (Nephrotoxizität!)

• Möglichst keine Kombinationen nephrotoxischerSubstanzen

• Interaktionen beachten (z.B. Cyclosporin, Azole)

Spiegelbestimmungen• Aminoglykoside: Minimumspiegel (vor Gabe)

Kurzinfusion über 30 min Maximumspiegel (30 min nach Ende)

Einhaltung der Zeiten extrem wichtig!!! Generell angegebene therapeutische Bereiche:

Min < 2 mg/L Max 5 – 10 mg/L

• Vancomycin: Minimumspiegel (vor Gabe) Kurzinfusion über 1 h Maximumspiegel (1 h nach Ende)

Therapeutische Bereiche: Min 5 - 10 mg/L Max 20 - 40 mg/L

Aminoglykoside

• Minspiegel – wichtig für ToxizitätZielwert < 1mg/l

• Maxspiegel – wichtig für WirksamkeitZielwert > 8 mg/l

• Postantibiotischer Effekt!!! Dauer abhängig von der Höhe des Maxspiegels

• Einmalgabe möglich bei Neutropenikern Zweimalgabe besser wegen evtl. zu kurzer Dauer des postantibiotischen Effekts

• Wichtig: nach Entfieberung erneute Kontrolle, da bei verändertem Verteilungsvolumen Kumulation zu befürchten

Beispiel

1.0

2.0

3.0

4.0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage

Kre

atin

inm

g/dl

2.0

4.0

6.0

8.0

Gen

tam

ycin

mg/

L

Beginn Claforan + Genta 2 x 200 mg

Dosiserhöhung auf 2 x 240 mg

Abbruch, Beginn Dialyse

Fieber Entfieberung

Krea Genta off. therap. Bereich angestrebter Bereich

Pilze – typische Klinik

• Candida spp. (Hefen) hepatolienale CandidiasisCandidämie/-sepsis

• Aspergillus spp. (Schimmelpilze) AspergillomPneumonie

• Mucor (Zygomyceten) NNH-Befall mit entsprechenden Komplikationen

Invasive Pilzinfektion – Definition (EORTC)

• Provenhisto/zytopathologischer Nachweis von Pilzen in Geweben positive Kultur aus steril gewonnenen Geweben positive Blutkultur (Fungämie) typisches Röntgenbild typische Klinik

• Probablemindestens 1 mikrobiologisches Kriterium + 1 klinisches Kriterium (z.B. Pilze im Sputum + Immunsupression nach AlloTx)

• Possiblemindestens 1 dieser Kriterien

Pilzinfektion – Vorgehen

• Bei klinischem Hinweis auf oder mykologischem Nachweis von Candida spp.

Fluconazol• Bei Pneumonie oder unklarer Situation

aspergilluswirksames AntimykotikumVoriconazollipos. AmphoCancidasje nach Vortherapie, Organfunktion, Begleitmedikation

Cytomegalie• Infektion häufig symptomlos,

Latenz des Virus in Geweben• Abgelaufene Infektion erkennbar an Anti-

CMV-IgG, AK schützen nicht vor Infektion!• Entscheidend für Latenz: T-Zell-Funktion!

Reaktivierung bei Immundefekt durch Aplasie, AlloTx !

• Klinik: Pneumonie, Colitis, Enteritis, Retinitis, Hepatitis, Encephalitis, Fieber hohe Letalität!

Cytomegalie - Maßnahmen

• Möglichst seronegativer Spender• Monitoring:

wöchentlich pp65 und PCR im Blut, • Bei V.a. Infektion:

Histologie/PCR aus verdächtigem Gewebe

• Präemptive Therapie: bei positivem Monitoring Beginn der Therapie auch ohne Infektnachweis

Cytomegalie - Therapie• Ganzyklovir

5 mg/kg alle 12 h mind. 2 Wochen, dann halbe Dosis weiter, evtl. Umstellung auf orale Varianten Nebenwirkungen (Hämatotoxizität) !!!

• Foscarnet i.v. Nebenwirkungen (Nephrotoxizität) !!!

• Cidofovir i.v.

Klinische Arzneimittelkonferenz

Abteilung Klinische Pharmakologie

Daniel Sehrt

AntimykotikaGruppe Substanzen Mechanismus

Polyene(fungizid)

Amphotericin BNystatinNatamycin

Porenbildner

Imidazole(fungistatisch)

ClotrimazolKetokonazol

Ergosterol-Synthesehemmer(Lanosterol-14-alpha-Demethylase)

TriazoleFluconazolItraconazolVoriconazol

Ergosterol-Synthesehemmer(Untergruppe der Imidazole)

AllylamineTerbinafinNaftifin

Ergosterol-Synthesehemmer(Squalen Epoxidase)

Echinokandine Caspofungin Beta-(1,3)-D-Glykansynthesehemmung

Pyrimidin FlucytosinNucleinsäure-Synthesehemmung

WeitereAmorolfinCiclopiroxTolnaftat

Kosten antimykotischer TherapiePräparat Einzelpreis

inkl. MwSt. (€)

Dosierung Tagestherapie Pat. 75 kg (€)

Wochentherapie Pat. 75 kg (€)

AmphotericinB®50 mg

23,15 € 1-1,5 mg / kg 46,30 € 324,10 €

Caspofungin®70 mg

545,20 € Tag 1: 70 mg 545,20 €

Itraconazol(i.v. 200 mg)

176,73 €

i.v. Tag 1 + Tag 22 x 200 mgTag 3 – Tag 71 x 200 mg

Tag 1+2 353,46 €Tag 3-7 176,73 €

1590,57 €

AntibiotikaGruppe Wichtige Derivate

Betalaktam Antibiotika Penicilline, Cephalosporine, Peneme

Gyrase-Hemmer (Flurchinolone) Norfloxacin, Levofloxacin, Ciprofloxacin

Tetracycline Doxicyclin

Cloramphenicol Chloramphenicol

Aminoglycoside (älter) Streptomycin, Neomycin, Kanamycin

Aminoglycoside (neuer) Gentamycin, Tobramycin, Amikacin

Makrolide Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin

Lincosamine Clindamycin

Glycopeptide Vancomycin, Teicoplanin

Streptogranine Quinupristin/Dalfopristin

Oxazolidinone Linezolid

Polymyxine Polymyxin B, Colistin

Sulfonamide Sulfadiazin, Sulmethoxazol, Sulfalen

Sulfonamid-Diaminopyrimidin-Kombinationen Co-trimoxazol, Co-tetroxacin

Nitrofurane Nitrofurantoin, Nitrofurazon

Nitroimidazole Metronidazol, Ornidazol, Tinidazol

Cephalosporine

Genaration mit Beispielsubstanz

Gram positiv Gram negativ Cefalosporinase-Bildner(ß-Laktamase aus Gram neg. Bakterien)Generation 1

Cefazolin ++ (+)

Generation 2Cefuroxim + + (+)

Generation 3 aCefotaxim (Claforan®)

(+)gegen Staphylokokken

nicht ausreichend++ +

Generation 3 bCefoperazon

(+)gegen Staphylokokken

nicht ausreichend

++Auch gegen

Pseudomonas wirksam+

Generation 4Cefsulodim

Nur gegen Pseudomonas wirksam

Cefotaxim

• Handelsname: Claforan®• Weitere Substanzen der gleichen Gruppe: Ceftriaxon (Rocephin®)• Bakterizid wirksam• Gegenüber anderen Cephalosporinen deutlich verbreitertes

Wirkspektrum• Unterschiedliche Wirksamkeit gegen Pseudomonas• Sehr gut gegen Klebsiella pneumoniae• Unwirksam gegen MRSA• I.v. Gabe (keine orale Resorption)• UAW: bei hoher Dosierung Ablagerung von Ceftriaxon-Kalksalzen in

der Gallenblase; allergische Reaktionen• Gute Nierenverträglichkeit

Meropenem• Handelsname: Meronem®• Wirksamkeit: gegen fast alle gram positiven und negativen Erreger

und Pseudomonas• Resistent: MRSA, Mycoplasmen, Chlamydien, Legionellen,

Mycobakterien• Stabil gegen fast alle Betalaktamasen• UAW: allgemein gut verträglich, GI-störungen, Hautreaktionen, ZNS-

Nebenwirkungen, störungen der Nierenfunktion, selten Hämatologische NW

• Krampfanfälle bei gleichzeitiger Gabe mit Ganciclovir möglich

Gentamicin• Handelsname: Refobacin• Bakterizid wirksam• Kumulation möglich: Spiegelbestimmung!• Gute Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeroginosa,

Staphylokokken, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae• Resistenzen gegen: MRSA, Serratia, zunehmend auch

Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Enterokokken• Kaum orale Resorption -> i.v. Gabe• UAW: Nephrotoxisch, Vestibularis- und Akustikusschädigung

(Ohrsausen, Schwindel, Nystagmus) bei hoher Dosierung, allergische Reaktionen, bei rascher Injektion neuromuskuläreBlockade mit Atemstillstand (!)

• Anwendung in der Regel in Kombination mit weiterem Antibiotikum

Vancomycin• Bakterizid wirksam• Wirkspektrum: Staphylokokken, auch MRSA (!), Streptokokken, Clostridium

difficile, Diphterie, gram positive Erreger• Resistent: gram negative Erreger, vereinzelt Enterokokken,

Staphylokokken, • Kaum Resorption nach oraler Gabe• HWZ: 6 h (Kumulation möglich)• Spiegelbestimmung! • Thrombophlebitis, Allergie mit Fieber, Urtikaria und andere

Hauterscheinungen, anaphylaktische Reaktionen, ototoxisch, Neutropenieund Thrombopenie (BB-Kontrolle), RR-Abfall biszum Herzstillstand bei zu rascher Infusion möglich, selten Nierenversagen

• KI: Nierenversagen, Schwerhörigkeit• I.v.-Gabe über 60 Minuten (kaum orale Resorption)

Herpesviren

Herpesviren Erkrankungen

Varizella Zoster Virus (VZV) Varizellen (Windpocken)Zoster (Gürtelrose)

Herpes Simplex Virus (HSV1) Gingivostomatitis herpetica, Herpes labialis

Herpes Simplex Virus (HSV2) Herpessepsis d. Neugeborenen, H. genitalis

Epstein-Barr-Virus Infektiöse Mononukleose

Cytomegalievirus (HHV5) CMV Lymphadenopathie, Hepatitis, Enzephalitis, Pneumonie

Humanes Herpe Virus 6 (HHV6) Exanthema subitum (Dreitagefieber)

Kaposisarkom Herpesvirus (HHV8) Kaposi Sarkom

Anti-Herpes Medikation

Arzneimittel Indikation Wesentliche UAW

Valaciclovir, Aciclovir, Penciclovir, Famciclovir

HSV1HSV2VCV

Allgemein gut verträglichSelten NierenschädenGgf. Dosianpassung bei Níerenfunktionsstörungen

Brivudin HSV1VCV

Ganciclovir CMV Neutropenie, Thrombopenie, Anämie, (Leber, ZNS, Niere)

Foscarnet CMVHSV1+2VCV

Nephrotoxisch, hämatotoxisch, 30% reversible Nierenfunktionsstörungen

Ganciclovir• Nucleosid-Analogon• Hemmt Nucleinsäuresynthese von CMV• Bindet dauerhaft an virale Polymerase• Wirkung: 8-20 fach stärkere Wirkung gegen CMV als Aciclovir• Resistenz: selten gegen CMV – dann Gabe von Foscarnet• Gabe i.v. (kaum orale Resorption)• HWZ 3-4 h (bis zu 28 bei eing. Nierenfunktion• UAW: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Exantheme,

Fieber, Übelkeit, Erbrechen• Nicht in Kombination mit nephrotoxischen Medikamenten

Foscarnet• Handelsname: Foscavir• Analogon von Pyrophosphat• Hemmt DNS-Polymerase von CMV• Wirkspektrum: CMV, HSV 1, 2, 6, VCV, EBV• Einsatz gegen Ganciclovir resistente CMV und Aciclovir resistente

HSV, VCV• Geringe orale Resorption• Gut Liquorgängig (z.B. bei HIV Pat. wichtig)• UAW: stärker nephrotoxisch als Ganciclovir, weniger hämatotoxisch• Chemische unverträglichkeit mit unterschiedlichen i.v.-Präparaten

(Ringer, AmphotericinB,…) daher nicht mischen!