Module 3.3 und 3.4 Sommersemester 04

Reaktive Veränderungen der LeukozytenLeukozytose, Leukopenie, Funktionsstörung

Chronische myeloische Leukämie

Hämatologie : Definition

• Normale Funktion der Blutbildung und der plasmatischen Gerinnung

• Pathologische Zustände, z.B. Leukozytose, Anämie, Blutungsneigung (häufig)

• Pathologische Zustände, z.B. Leukämie, Lymphom (selten)

Hämatopoese

• Hierarchisch strukturiert („Pools“)• Vorläuferzellen (Stammzellen) sind

morphologisch homogen, biologisch heterogen• Stammzellen differenzieren oder erneuern sich

selbst• Entscheidung stochastisch• Regulation über intrinsische und extrinsische

Faktoren

Zytokine

• Glykoproteine, im KM produziert von Endothel, Fibroblasten, Lymphozyten

• „colony-stimulators“ oder „poiesis“ oder „interleukine“

• Üben auto- , para -, endokrine Wirkungen über spezifische Rezeptoren auf Zielzellen aus

• Wirkung ist pleiotrop und synergistisch• Wirken auch auf neoplastische Counterparts

Klinische Anwendung

• Rekombinante Zytokine zur Behebung von Funktionsdefekten– Stammzellentnahme für Transplantation– Expansion und ex vivo Kultur von Stammzellen– Aktivierung der Erythropoese (renale Anämie)

• Blockade defekter Signalwege – Unterdrückung der abl-Tyrosinkinase bei CML– Unterdrückung des c-kit-Signalweges bei der AML

Erythropoietin

• Produktion: Niere• Zielort: KM – CFU-E (relativ reif)• Anwendung i.v. oder s.c.• 50-100 Einheiten , 3x/Woche• Innerhalb weniger Tage: Reti-Anstieg• Klinische Ergebnisse:

– Vermindert Anämie– Erhöht Lebensqualität– Einsatz bei renaler Anämie, Tumoranämie, HIV,

chronischer Entzündung (Cave: Spiegel messen!!!)

G-CSF

• Quelle: Monozyten, Makrophage, Fibroblasten, Stromazellen

• Wirkung: Stimulation und Differenzierung von Neutrophilen

• Dosis: 5-10 µg/kg KG, s.c., 1-2/Tag• Monitoring: Leukozytenzahlen

Klinik Hämatologischer Erkrankungen

• Schwäche, Müdigkeit und Blässe• Schmerzen• Müdigkeit, Pharyngitis, Fieber• Schleimhautulzera, Gingivitis, Adenopathie• Lymphadenopathie und Splenomegalie• Blutungen• Thrombose

Klinik Hämatologischer Erkrankungen

• Schwäche, Müdigkeit und Blässe– Neu aufgetretene Anämie (Blutverlust)– Blässe: Konjunktiven, Nagelfalz, Palmar

• Schmerzen– Knochenschmerzen (KM-Ausdehnung)– Wachstumsfaktoren– Sichelzellanämie (Infarzierungen)

• Müdigkeit, Pharyngitis, Fieber– Neutropenie (toxisch-reaktiv – idiopathisch)

Klinik Hämatologischer Erkrankungen

• Schleimhautulzera, Gingivitis, Adenopathie– Chronische Neutropenie– Parodontose / Zahnverlust

• Lymphadenopathie und Splenomegalie– Infektiöse Erkrankungen– Maligne Lymphome

• Blutungen– Thrombopenie, Koagulationsfaktormangel

• Thrombose– Venös/arteriell; Plasma, Gefässwände– „Virchow`sche Trias“

Abklärung Hämatologischer Erkrankungen

• Grosses Blutbild– WBC, PLT, Hk, Hb, MCV, MCH, MCHC, RDW,

• Blutausstrich– Panoptische Färbung

• Retikulozytenzählung– Supravitalfärbung (RNA-Reste)

• Knochenmarkuntersuchung– Zytologie, Histologie, Spezialfärbung, Immunologie

• (Nuklearmedizin)– KM-Scan

• (NMR)– KM-Morphologie

Knochenmarkpunktion• Aspiration des Knochenmarkblutes • Entnahme eines Histologie-Zylinders

– „Yamshidi“, „Burkhard“• Praktisches Vorgehen

– Lokale Betäubung in Seitenlage– Palpation der Spina iliaca posterior– Inzisioni– Punktion in Richtung Spina anterior– Lockerung des Zylinders– Entnahme– Blutstillung

Störungen der Leukozyten

• Leukozytose– > 10.000/µl– Absolutzahlen (Eos 400, Basos 150, Neutros)

• Leukopenie– < 1800/µl Neutropenie (<1000 Yemen, Afrika)

• Funktionsstörungen– Defekte der Adhärenz, Chemotaxis,

Degranulation, oxidativer „burst“

Störungen der Leukozyten: Symptome

• Leukozytose– I.d.R. symptomlos; Ausnahme: Stase (MPS)

• Leukopenie– Bis 500/µl i.d.R. problemlos (ausser zus.

Anderer Immundefekt)– Chron./<500: opportunistische Infektionen

(erhöhte Pathogenität von Kolonisatoren)• Leukozytenfunktionsstörung

Ursachen der Neutrophilie1. vermehrte Produktion

InfektionenEntzündungenVaskulitisPolyarteritis nodosaMalignomemyeloproliferative Erkrankungen (OMF, PV, CML)Medikamente (G-CSF, GM-CSF; Lithium)

2. UmverteilungKortikosteroideStress (körperlich)

3. verminderte MarginationKortikosteroideStress (körperlich)AdrenalinSichelzellenanämie; LAD (CD11b/18 Mangel)

N E U T R O P E N I E:Ätiologie:1. Produktionsdefekte

KnochenmarkaplasieKnochenmarkverdrängung (Fibrose, Malignom)Granulozytenhypoplasie

idiopathisch"Pure White Cell Aplasia" (anti-GM-CSF-Antikörper)medikamentösimmunologisch (T-Zell-vermittelt)

zyklische Neutropenie

ineffektive Granulozytopoiese

Vit B12-, Folat-Mangel

Infektionen (viral: HIV, EBV: andere: Tuberkulose)

hereditäre Granulozytopenien

chronische benigne Neutropenie

Unterernährung (Anorexia nervosa)

Felty-Syndrom (auch Abbau ⇑; RA, Splenomegalie, Neutropenie)

Fetale Neutropenie (maternale AB gegen FCgRIII)2. vermehrter Abbau

immmunologischKomplement-Aktivierung durch Cellophan-Membranen

3. UmverteilungHypersplenismusEndotoxine (hoher Umsatz)

Abklärung: Rezidivierende bakterielle Infekte

• Anamnese & Klinik– Medikamente, Familienanamnese, Infekte

• Keimsicherung (Kulturen)• Blutbild• Differenzialblutbild• Funktionsteste

Eosinophilie

• Allergie• Parasiten• Post-Infektiös• Psoriais, Pemphigus etc• Hypereosinophile Syndrome (HES) wenn >6

Monate und Gewebeinfiltration– Chron. Eosinophilie mit Husten, Fieber, Herzversagen– Ausschlussdiagnose– Prednison/ Hydroyurea/Interferon α

• Medikamentenallergie• Hodgkin. Leukämie

Funktionsstörungen der Monozyten/Makrophagen

• Rascher Umsatz• Als „Gewebszellen“ in fast allen Geweben

– Kuppfer, Alveolarm., Mikroglia, Sinusm., DC• Histiozytäre Syndrome

– Langerhans-Histiozytose (eosinophilesGranulom, Hand-Schüller-Christian, Abt-Letterer-Siwe): solitäre bis multifokale Gewebsinfiltrate

Einteilung hämatologischer Neoplasien

Multiples Myelom(MM)

Immunocytom(IC)

Myeloproliferative Syndrome(MPS)

(OMS, ET, MPS)Mantelzell-Lymphom

(MCL)

(nach WHO, persönliche Modifikation)

ALL

CLL

AML

CML

Diffus großzelliges NHL(DLCL)

Follikuläres NHL(FCL)

Burkitt Lymphom(BL)

M. Hodgkin(HD)

Myelodysplastische Syndrome(MDS)

(RAEBt, RAEB, RA)

Klinische Onkologie

• Hämatologische Tumoren („maligne Hämatologie“)– Abstammung von Zellen der Hämatopoese auf

verschiedenen Reifungsstufen– Myeloische und lymphatische Neoplasien– Befall von Knochenmark, peripherem Blut,

Lymphknoten

Klinische Onkologie

• Chronische myeloische Leukämie (CML)– Stammzellerkrankung mit Hyperproliferation der

myeloischen Reihe– Symptome: uncharakteristisch –

Leistungsschwäche, Splenomegalie, Blässe– Therapiestrategie

• Kurativ: allogene KMT• Palliativ: Hydroxyurea, Interferon• Neu - ? Kurativ: STI 571 (Novartis)

C. Binder, Abt. Häm/Onk, UKG

Die gesamte Blutbildung entwickelt sich aus den Stammzellen

Chronische myeloische Leukämie

• Erkrankung der Stammzellen der Blutbildung

• Ungebremste Vermehrung reifer, funktionierender Blutzellen

• Führt zu Anstieg der weissenBlutkörperchen, Milz- und Lebervergrößerung

D. Haase, Abt. Häm/Onk, UKG

Das Philadelphia Chromosom: die t(9;22) Translokation

22

bcr

abl

Ph

bcr-abl

Fusionsprotein

Als genetischer “An”-Schalter

9 9+

Verschmelzung von Genen (Fusion)

Gen AGen B

Chrom. 9Chrom. 22

Gen AB

Eulenpard – Fusion

Nachweis von FusionsgenenPrimer A

Gen A

Primer BGen B

Primer A

Primer B

Gen AB

Pat 1 Pat 2 Pat 3

PCR

Diagnose der chronischen myeloischen Leukämie mittels Polymerasekettenreaktion

M neg. Pat. pos neg. Pat. pos. M.

b3a2b2a2

A: Patient b2a2 positiv B: Patient b3a2 positiv

BCR-ABL FISHnormal: keine Kolokalisation

Metaphase Interphase9

22

ABL BCR

BCR-ABL FISHtypische CML t(9;22)(q34;q11)

Metaphase9q+

Interphase9

22

BCR-ABL

22q-

Fluorescent in situ Hybrisierung (FISH) bei chronischer Myeloischer Leukämie: Nachweis des Philadelphia Chromsoms

D. Haase, Abt. Häm/Onk, UKG

p210Bcr-Abl Fusions Protein Tyrosin Kinase

Extracellular space

Y177

BAP-1

GRB2

Cytoplasm

SH3 SH2 SH1

CBL SHC CRKL

Faderl S. N Engl J Med. 1999;341:169.

Perspektiven der Onkologie: Therapie der CML

• Heilung nur durch Übertragung gesunder Spenderstammzellen (sogenannte allogeneTransplantation)

• Unterdrückung der vermehrten Blutbildung durch Interferon, Zytostatika

Behandlungsergebnisse bei der chronischen myeloischen Leukämie

Klinische Onkologie

• Chronische myeloische Leukämie (CML)– Neues Therapieprinzip: Funktionelle Inhibition der

molekularen Aberration – STI571 (4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-

methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamide methanesulfonate; Glivec, Novartis, Basel, Switzerland) is a potent and selective inhibitor of the tyrosine kinase activity of BCR-ABL (Druker, NEJM, April 5, 2001)