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Klinische Studien in der Pädiatrie Dr. med. Stefanie Breitenstein Klinische Leiterin, Globale Pädiatrische Entwicklung Herz/Kreislauf und Gerinnung Bayer Pharma AG Frankfurt, 7. Oktober 2015

Interessenskonflikt

• Angestellte der Bayer Pharma AG

• Mein Vortrag reflektiert meine persönliche Meinung und nicht die der Bayer

Pharma AG

Agenda: Klinische Studien in der Pädiatrie

• Hintergrund und (Patho-)physiologie

• Methoden und neue Wege

• Diskussion

Kinderstudien sind Teamwork

Patienten

Eltern

Familien

Pflegende

Kinderärzte

Studienteam Klinik

Studienteam Firma

Behörden

Ethik-Kommissionen

http://www.sy-seewind.de/wp-content/uploads/2010/08/Weltkarte.jpg

Die Anwendung von Arzneimitteln, die für

Kinder nicht zugelassen sind, an Kindern ist häufig:

Anästhesie: Schmerzmittel: Ca. 33% off-label

(Conroy et al., Pediatric Anaest 2001)

Gastroenterologie: Ca. 50% off-label

(Dick et al., Aliment Pharmacol Ther 2003)

Neonatologie: Bis zu 93% off-label

(Barr et al., Am J Perinatol 2002)

Randall S. Stafford. "Regulating Off-Label Drug Use — Rethinking the Role of the FDA".

N Engl J Med 358 (14): 1427–1429

Hintergrund und (Patho)Physiologie

Warum klinische Studien in der Pädiatrie?

http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/14/1427






Die Anwendung von Arzneimitteln, die für

Kinder nicht zugelassen sind, an Kindern ist häufig:

Anästhesie: Schmerzmittel: Ca. 33% off-label

(Conroy et al., Pediatric Anaest 2001)

Gastroenterologie: Ca. 50% off-label

(Dick et al., Aliment Pharmacol Ther 2003)

Neonatologie: Bis zu 93% off-label

(Barr et al., Am J Perinatol 2002)

Randall S. Stafford. "Regulating Off-Label Drug Use — Rethinking the Role of the FDA".

N Engl J Med 358 (14): 1427–1429


Warum klinische Studien in der Pädiatrie?

Faustregel: Je jünger und je kränker Kinder sind, desto höher ist die

Wahrscheinlichkeit, daß die angewendeten Arzneimittel für

die Behandlung dieser Kinder nicht zugelassen sind.








Paradigmenwechsel

Wechsel vom Standpunkt, dass Kinder vor klinischer

Forschung geschützt werden müssen, zu dem Standpunkt,

dass Kinder durch klinische Forschung geschützt werden.

Kinder-

welt

„Großartig, einfach großartig! Soviel dazu, sie mit

Staunen und Ehrfurcht erfüllen zu wollen …“

„ Pediatrics does not deal with

miniature men and women, with

reduced doses and the same

class of diseases in smaller

bodies, but … has its own

independent range and horizon.“

Dr. Abraham Jacobi, 1830-1919


Kinder sind keine kleinen Erwachsenen

Einzigartige Entwicklung:

• Wachstum

• Gewichtszunahme

• Zusammensetzung/Kompar-

timente

• Reifung der Organfunktionen

• Geistige Entwicklung

• Pubertät/Sexualentwicklung

• usw.

Weitere Unterschiede:

• Kinderkrankheiten

• Ernährung

• Bedürfnisse

• Abhängigkeiten

• usw.



Kearns GL et al., N Engl J Med 2003;349:1157-67

Implikationen:

• Indikation

• Epidemiologie

• Endpunkte/Untersuchungen

• Standardbehandlung

• Dosis

• Formulierung

• Toxikologie

• Langzeitsicherheit

• Information / Zustimmung

• Expertise der

Studienzentren

• usw.

Kearns GL et al., N Engl J Med 2003;349:1157-67



Methoden und neue Wege

Extrapolation

Erkrankung bei Erwachsenen

und Kindern ausreichend ähnlich?

Vergleichbarer Einfluß auf Erkrankung

bei gleicher Exposition?

Pathophysiologie, Biomarker

Vergleichbare

Effekte


Extrapolation

Erkrankung bei Erwachsenen

und Kindern ausreichend ähnlich?

Vergleichbarer Einfluß auf Erkrankung

bei gleicher Exposition?

Untersuchung der Exposition,

des Einflusses auf Krankheitsmerkmale

und der Sicherheit/Verträglichkeit

Extrapolation der

Wirksamkeit

Pathophysiologie, Biomarker

Vergleichbare

Effekte

Extrapolation der Wirksamkeit von einer Population auf eine andere, auch von einer

älteren Kindergruppe auf eine jüngere möglich.

[Kearns et al. 2003 NEJM]

LLOQLLOQLLOQ

PK/PD Profiles,

ADME data

Information about age

dependency of ADME

processes

Adult PBPK/PD Model

Pediatric PBPK/PD Models

Phys.-Chem.

Data-

PK/PD Profiles,

ADME data

Information about age

dependency of ADME

processes

Adult PBPK/PD Model

Pediatric PBPK/PD Models

Phys.-Chem.

Data--

Modellierung und

Simulationen

Datenbasis

Entwicklungs-

physiologie

Übertragung

des Wissens

Durchführung

Studie und

Datenanalyse

Einfluß in

Studien-Design


Modellierung und …

Erwachsenen-Modell

Kinder-Modell

Zyklus:

1.5– 4 h, 20 – 24 h 6 months to < 2 years

1.5– 4 h, 8 – 12 h, 20 – 24 h2 to < 6 years

0.5 – 1 h, 2 – 4 h, 8 – 12 h, 20 – 24 h6 to < 12 years

0.5 – 1 h, 2 – 4 h, 4 – 8 h, 8 – 12 h, 20 – 24 h12 to < 18 years

SamplingAge group

1.5– 4 h, 20 – 24 h 6 months to < 2 years

1.5– 4 h, 8 – 12 h, 20 – 24 h2 to < 6 years

0.5 – 1 h, 2 – 4 h, 8 – 12 h, 20 – 24 h6 to < 12 years

0.5 – 1 h, 2 – 4 h, 4 – 8 h, 8 – 12 h, 20 – 24 h12 to < 18 years

SamplingAge group

20 mg 50Body weight

15 mg40 < 50

10 mL10 mg30 < 40

7.5 mL7.5 mg20 < 30

5.0 mL5 mg14 < 206 years to < 18 years

5.0 mL12 < 14

4.8 mL10 < 12

4.2 mL9 < 10

3.8 mL8 < 9

3.2 mL7 < 8

2.8 mL6 < 7

2.2 mL5 < 66 months to < 6 years

SuspensionTablet

Body weight

[kg]Age group

Dose

20 mg 50Body weight

15 mg40 < 50

10 mL10 mg30 < 40

7.5 mL7.5 mg20 < 30

5.0 mL5 mg14 < 206 years to < 18 years

5.0 mL12 < 14

4.8 mL10 < 12

4.2 mL9 < 10

3.8 mL8 < 9

3.2 mL7 < 8

2.8 mL6 < 7

2.2 mL5 < 66 months to < 6 years

SuspensionTablet

Body weight

[kg]Age group

DoseDosierungsschema

Planung und Minimierung

der Blutproben

•Nächste

klinische

Phase

•Extrapolation

weiterer

Erwachsenen

daten

Bestätigung oder

Anpassung des Modells

anhand tatsächlicher

Messpunkte


Modellierung und Simulation

Modellierung und

Simulationen

Datenbasis

Entwicklungs-

physiologie

Übertragung

des Wissens

Durchführung

Studie und

Datenanalyse

Einfluß in

Studien-Design

Zyklus:

Das Kind im Mittelpunkt

„Wir können

Forschung an und

für Kinder(n) nur

richtig machen,

wenn das Kind

dabei im

Mittelpunkt steht.“

Das Kind im Mittelpunkt

„Wir können

Forschung an und

für Kinder(n) nur

richtig machen,

wenn das Kind

dabei im

Mittelpunkt steht.“

Studie

Einbeziehung von Patienten-/

Elterngruppen

• Vertretung durch den Studienarzt / die

Studienschwester (?)

• Einfluß von Patientenorganisationen bereits

Realität

• Empfehlungen des Nuffield Council on

Bioethics für die Einbeziehung von Kindern

und Eltern in klinische Studien und die

Vertretung ihrer Interessen durch Experten

http://nuffieldbioethics.org/project/children-research/

Verbesserung des Studiendesigns:

• Intelligente Modelle

• Statistische Methoden für kleine Populationen

• Optimierung der Probenentnahmen und Messungen

• Minimierung von Studienvisiten und invasiven Prozeduren

• Hausbesuche von Studienpersonal

• Fokus auf Kinder- und Familienfreundlichkeit

• Einfluß von Patientengruppen

• Altersangemessene Darreichungsformen

• Angemessene Informationsmaterialien

• Zusammenarbeit mit Netzwerken

• Qualifiziertes und ausreichendes Studienpersonal

Herausforderungen der klinischen Entwicklung

bei Kindern führen zu innovativen Ansätzen

Kinderstudien sind Teamwork

Patienten

Eltern

Familien

Pflegende

Kinderärzte

Studienteam Klinik

Studienteam Firma

Behörden

Ethik-Kommissionen

http://www.sy-seewind.de/wp-content/uploads/2010/08/Weltkarte.jpg

Fragen?

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