Koanalgetika: Wirkung, Nebenwirkungen und Komplikationen S.Förderreuther Neurologische Klinik der...
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Koanalgetika:
Wirkung, Nebenwirkungen und Komplikationen
S.Förderreuther
Neurologische Klinik der LMU München
Definition
• Keine analgetische Wirkung beim Gesunden
• Wirkung abhängig von der Pathophysiologie
• Unterstützung der klassischen Analgetika
Bedeutung der Koanalgetika
• Einsparung von Analgetika
• spezifische analgetische Wirkung
• Beeinflussung von affektiven Komponenten des Schmerzerleben
• prophylaktische Wirkung ?
Koanalgetika: Substanzklassen
• Antidepressiva
• Antikonvulsiva
• Kortikosteroide
• Bisphosphonate
• Spasmolytika
• andere
Neuropathischer Schmerz: Periphere Mechanismen bei Nervenläsionen
Expression von Na-Kanälen mit
unkontrolliertem neuronalem „Feuern“
• Expression spannungsabhängiger
Calziumkanäle mit
Freisetzung von Substanz P u. Glutamat
Exzitablität durch Demyelinisierung
• Aussprossen von Kollateralen
Zentrale Sensibilisierung
Sensibilisierung von Hinterhornneurone
=>Verminderte Aktivierungsschwellen
=> Gesteigerte Reagibiliät auf nozizeptive Reize
auch Aß-Fasern erregen die Hinterhornneurone
Mechanismen der zentralen Sensiilisierung
Glutamat / exzitatorische Transmitter
Ca intrazellulär
Proteinkinase C
Aufhebung des spannungs-
abhängigen Mg-Block am NMDA-Rezeptor.
Mechanismen der zentralen Sensiilisierung
Glutamat / exzitatorische Transmitter
Ca intrazellulär
Proteinkinase C
Aufhebung des spannungs-
abhängigen Mg-Block am NMDA-Rezeptor.
Ca-Kanal-Blocker
ANTIDEPRESSIVA
Ansatzmöglichkeiten Antidepressiva
Aufnahmeblocker NA5-HTAdenosin
indirekt/direkt OpiatrezeptorenInhibitor Histamin
Muscarin5-HTNMDANa-Kanal-BlockerAnti-Inflammatorisch TNF-alpha
Sawynok et al. 2001
Indikationen für Antidepressiva in der Schmerztherapie
• Neuropathischer SZ =>Spontan-SZ=>evozierter SZ=>einschießender SZ
• Fibromyalgie
• Nozizeptiver Rückenschmerz
• Spannungskopfschmerz
• Adjuvans bei Tumorschmerz
Antidepressiva: Hauptgruppen
Trizyklische
Tetrazyklische(α2-Rezeptor Antagonisten)
MAO-Hemmer
SSRI
Antidepressiva
Trizyklische
Tetrazyklische(α2-Rezeptor Antagonisten)
MAO-Hemmer
SSRI
Amitriptylin (Saroten ®)Imipramin (Tofranil ®)Nortiptylin (Nortrilen ®)Trimipramin (Stangyl ®)...
Antidepressiva
Trizyklische
Tetrazyklische(α2-Rezeptor Antagonisten)
MAO-Hemmer
SSRI
Maprotilin (Ludiomil ®)Mianserin (Tolvin ®)
Antidepressiva
Trizyklische
Tetrazyklische(α2-Rezeptor Antagonisten)
MAO-Hemmer
SSRI
Moclobemid (Aurorix ®)Trancylcypromin (Jatrosom ®)
Antidepressiva
Trizyklische
Tetrazyklische(α2-Rezeptor Antagonisten)
MAO-Hemmer
SSRI Citalopram (Cipramil ®)Fluoxetin (Fluctin ®)Paroxetin (Seroxat ®)…
Sonstige Antidepressiva
• Roboxetin (Edronax ®; SNRI)
• Duloxetin (Cymbalta ®; kombinierter SNRI)
• Mirtazapin (Remergil ®, Blockade von α2-Rezeptoren, Steigerung der adrenergen und noradrenergen Übertragung
• ....
Antidepressiva: Ansatzpunkte
•Blockade der Wiederaufnahme von
Noradrenalin u. / o.
Serotonin
im Gehirn (Raphe-Kerne, Locus coeruleus) und RM
•Hemmung der nozizeptiven Transmission im RM
•Blockade spannungsabhängiger Na Kanäle
•Sympatholytische Eigenschaften
•anti-inflammatorisch über Modulation von Zytokinen
Antidepressiva: Ansatzpunkte
Chronische Läsion der Nervenwurzel:
Serotonin/Noradrenalin auf der entsprechendenspinalen Höhe
Stimulation von Serotonin-/Noradrenalin-Rezeptorendurch intrathekale Gabe Antinozizeptive Wirkung
Malmberg, 2001
Amitriptylin(Saroten®)
PD: Wiederaufnahmehemmer für NA, 5-HT, Dopamin, Antagonist H1 und Muscarin-Rezeptor, Na-
Kanal-Blocker PK: gute Resorption, hoher first-pass-Effekt,
HWZ 10-30h, Elimination über die Niere, findet sich in der Muttermilch
IND: Depressionen, KS, neuropathische SchmerzenDOS: 10-150mg/dNW: anticholinerg, kardial, epileptische Anfälle,
Transaminasenanstieg, Gewichtszunahme, Allergie, Blutbild, Benommenheit
KI: Delir, Reizleitungsstörungen, Glaukom, Ileus, Restharn
Clomipramin(Anafranil®)
PD: vorwiegend 5-HT-Wiederaufnahmehemmer, weniger NA- Wiederaufnahmehemmer
PK: ähnlich Amitriptylin, hepatische Metabolisierung, HWZ 24h, Elimination 2/3 renal, 1/3 biliär
IND: Narkolepsie, Depression, Zwang, Panik, neuropathische Schmerzen
DOS: 25mg-150mg/dNW: wie AmitriptylinKI: wie Amitriptylin
Desipramin / Nortriptylin(Petylyl® / Nortrilen ®)
PD: vorwiegend NA- Wiederaufnahmehemmerweniger anticholinerge Wirkung
Vorteile: weniger Sedierung, weniger anticholinerge NW
Sonst wie Amitriptylin
SSRIFluoxetin (Fluctin®); Sertalin (Gladem®)
PD: präsynaptische Wiederaufnahmehemmung von Serotonin
PK: Fluoxetin: überw. hepatisch, HWZ 2-7dSertalin: überw. hepatisch, HWZ 26h
IND: Depression, Zwangserkrankung, Bulimie,Panikstörungen
DOS: Fluoxetin: 20-80mg/d; Sertalin 50-200mg/dNW: GI, KS, Hyponatriämie (selten), Unruhe,
MüdigkeitKI: Kombination MAO-Hemmern; Stillzeit
Reboxetin(Edronax®)
PD: selektive NA-Wiederaufnahme-HemmungPK: orale Verfügbarkeit 60%, PEB 95%,
hep. Metabolisierung mit renaler EliminationIND: Depression, neuropathische Schmerzen?DOS: 2x2-6mg/dNW: Mundtrockenheit, Obstipation, Schlaflosigkeit,
Tachycardie, MiktionsstörungenKI: Schwangerschaft, Kombination mit MAO-
Hemmern, Glaukom, Restharn
Mirtazapin(Remergil®)
PD: Antagonist präsynaptisch alpha2-Rezeptor, Blocker 5-HT2, 5-HT3, H1; indirekte Verstärkung NA und 5-HT1 Transmission
PK: gute Resorption, PEB 85%, hepatische Metabolisierung, HWZ 20-40h
IND: Depression, sedierend; cTH
DOS: 15-45mg/d
NW: Sedierung, Gewichtszunahme, Benommenheit
KI: Epilepsie, Leberinsuffizienz, MAO-Hemmer, Blasen-entleerungsstörung, cave Wechselwirkungen (HIV-Med. u.a.)
Venlafaxin(Trevilor®)
PD: SNRI: serotonerg und adrenergPK: gute orale Resorption, PEB 30%, First-
pass-Effekt, CYP2D6 und 3A4; HWZ 5h, aktive Metaboliten, 90% renal
IND: Depression, neuropathische SchmerzenDOS: 75-150 (-375)mg/d NW: Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel,
Schlafstörungen, Mundtrockenheit, sexuelle Dysfunktion
KI: MAO-Hemmer, RR-Kontrolle
Duloxetin(Cymbalta®)
PD: kombinierter SNRIIND: Depression, diabet. PNPDOS: 60mg/d NW: Kopfschmerzen, Übelk., Mundtrockenh., Obstipation
Vermind. Appetit, Angst, Libidovermind.,, Schwindel, Tremor, Nervosität, Schläfrigk., unscharfes Sehen,
Herzklopfen, Hitzewallung, Diarrhoe, Erbrechen, Dyspepsie, erhöhte Leberenzymwerte ,vermehrtes Schwitzen, Ejakulationsstör., erektile Dysfunktion, Gewichtsabnahme
KI: MAO-Hemmer, Glaukom, Komb. mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin od. Enoxacin; Kreatinin-Clearance
<30 ml/min
Dosis-Wirkungs-Beziehung?Antidepressiva
Mehrzahl der Studien zeigen eine bessereWirkung bei höheren Dosierungen
z.B. neuropathischer SchmerzTrizyklika NNT Durchschnitt 2.4
optimale Dosis 1.4
Umgang mit Antidepressiva
• Immer aufklären => Indikation=> verzögerter Wirkeintritt
• Immer einschleichen
• Immer ausschleichen
• Dosissteigerungen bedarfsgerecht vornehmen
• Bei älteren Patienten geringere Dosierungen !
• Ggf. NW therapeutisch nutzen (=> Schlafanstoßende Wirkung)
Schmerzhafte PNP
• Trizyklische Antidepressiva NNT ~ 2
• SSRI NNT ~ 6,7
=> Antidepressiva gezielt einsetzen !
Antikonvulsiva
Wirkmechanismen: Antikonvulsiva
Na-Kanal-Blocker
Hemmung spannungsabhängiger Ca-Kanäle (P/N-Typ >L-Typ)
Hemmung von NMDA-; AMPA-, Kainat-Rezeptoren
GABAerge Wirkung
spannungsabhängige Na+-Kanäle
Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen
zumGehirn
Hinterhorn-Neuron
C/A-Faser
Perpherie
Absteigende Bahnen vomGehirn
Substanz PAMPA NMDA
hemmendes
Neuron
spannungsabh. Ca2+-Kanäle
spannungsabhängige Na+-Kanäle
Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen
zumGehirn
Hinterhorn-Neuron
C/A-Faser
Perpherie
Absteigende Bahnen vomGehirn
Substanz PAMPA NMDA
hemmendes
Neuron
Ca-Kanal-blocker
spannungsabh. Ca2+-Kanäle
Ca-Kanalblocker
Gabapentin(Neurontin®)
PD: Beeinflussung der α2δ Ca- Kanäle, verstärkte GABA Synthese u. Freisetzung
PK: oral zu 50 resorbiert, HWZ 6 h, wird nicht metabolisiert und renal ausgeschieden
IND: fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen, Prophylaxe Migräne
DOS: 3x100 –1200mg/tgl.
NW: gute Verträglichkeit, dosisabhängig: Müdigkeit, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerz,
Diplopie, Tremor, Übelkeit, vermind. Glukosetoleranz
KI: Schwangerschaft, Pankreatitis, Niereninsuffizienz (Dosisanpassung)
Pregabalin(Lyrica ®)
PD: Beeinflusst die α2δ Ca-Kanäle, Freisetzung von Gluta-
mat, Norepinephrin, Serotonin, Dopamin, Substanz P
PK: >90% Bioverfügbarkeit, 90% renale Elimination, kaum Metabolisierung, keine Wechselwirkungen
Ind.: fokale Epilepsie, neuropathischer Schmerz, Fibromyalgie
Dosis: 2x75 mg bis max. 2x300
NW: Benommenheit, Schläfrigkeit, Euphorie, Verwirrung,verringerte Libido, Ataxie, Aufmerksamkeitsstör.,Gedächtnisstör., Tremor, Dysarthrie, Parästhesie,Diplopie, Schwindel, Mundtrockenheit, Verstopfung,Erbrechen,erektile Dysfunkt., Ödeme,
Gewichtszunahme.
KI: Kinder, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
spannungsabhängige Na+-Kanäle
Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen
zumGehirn
Hinterhorn-Neuron
C/A-Faser
Perpherie
Absteigende Bahnen vomGehirn
Substanz PAMPA NMDA
hemmendes
Neuron
Na-Kanalblocker
spannungsabh. Ca2+-Kanäle
Phenytoin(Zentropil®)
PD: Hemmung von Na-Kanäle PK: gute Resorption (90%), HWZ 20-60h, hepatische
Metabolisierung, Enzyminduktor (P450)IND: fokale Epilepsie, Trigeminusneuralgie (i.v.);
DigitalisintoxikationDOS: 200-400mg/tgl. cave nicht lineare Kinetik!NW: dosisunabhängig: Allergien, Hirsutismus, Hepatitis
Gingivahyperplasie, Lupus
dosisabhängig: Schwindel, Ataxie, Übelkeit, selten Chorea, Anämie, PNP, Kleinhirnatrophie
KI: Knochenmarksinsuff., Herzrhythmusstörungen, rel.: Schwangerschaft, Stillzeit.
Lamotrigin(Lamictal®)
PD: Hemmung von Na-Kanäle ; red. GlutamatfreisetzungPK: vollständige Resorption, überwiegend hepatische
Metabolisierung, 65% als Glukuronid, keineEnzyminduktion, HWZ 20-30h (cave
Valproinsäure verlängert)IND: fokale Epilepsie, primär generalisierte
Epilepsien, neuropathische Schmerzen (Trigeminusneuralgie, HIV-PNP), Phasenprophylaxe bei Psychosen
DOS: 100-400mg tgl.NW: Lyell-Syndrom, Exanthem bei 2% der Patienten,
Müdigkeit, Schwindel, ReizbarkeitKI: schwere Leberinsuff., hochgradige Niereninsuff.
Topiramat(Topamax®)
PD: Na-Kanalhemmung, GABA-Modulation, AMPA-Rezeptorblockade, Carboanhydrasehemmer
PK: Resorption 90%, 70% werden unverändert renal ausgeschieden, HWZ 20-30h
IND: fokale u. generalisierte Epilepsien, Migräne-Prophylaxe,Cluster KS, Spannungs-KS, Neuralgien (?)
DOS: 2x50-200mg/tgl.
NW: dosisabhängig: Schwindel, Nystagmus, Ataxie, Kopfschmerzen, Parästhesien, Mattigkeit, Gedächtnis-
Störungen, Konz. Störungen, Verwirrtheit, Unruhe,Gewichtsabnahme, Durchfall, Nierensteine
KI: Schwangerschaft, Ca-Nierensteine, Glaukom
spannungsabhängige Na+-Kanäle
Wirkansatz bei neuropathischen Schmerzen
zumGehirn
Hinterhorn-Neuron
C/A-Faser
Perpherie
Absteigende Bahnen vomGehirn
Substanz PAMPA NMDA
hemmendes
Neuron
Na-Kanalblocker
Ca-Kanal-blocker
spannungsabh. Ca2+-Kanäle
Ca-Kanalblocker
Carbamazepin(Tegretal®)
PD: Hemmung von Na-Kanäle, L-Typ Ca-KanälePK: vollständige Resorption (nicht bei Transportstörungen,
HWZ im steady state ca. 10h, selbstinduzierend, wird über CYP3A abgebaut.
IND: fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen, Neuralgien,Psychosen, Alkoholentzugssyndrom
DOS: bis 2400 mg/d NW: Leukopenien, aplastische Anämie, Exantheme, Anstieg der
Gamma-GT, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ataxie,Hyponatriämie, Schilddrüse, Myalgien, Interaktion mit Kontrazeptiva
KI: Herzrhythmusstörungen, akute intermittierende Porphyrie, schwere Leberinsuff., Knochenmarksinsuff.,
MAO-Hemmer.
Oxcarbazepin(Trileptal®)
PD: Hemmung von Na-Kanäle, N/P-Ca-Kanäle
PK: gute Resorption, HWZ 6-9h, wird durch eine Keto-Reduktase in der Leber abgebaut, aktive Metabolite
IND: fokale Epilepsie, neuropathische Schmerzen
DOS: 1,5x von Carbamazepin (etwa 3x400-1000mg/d)
NW: etwas besser verträglich als Carbamazepin, häufiger Hyponatriämie, cave: Interaktion mit Antikonzeptiva, Allergien
KI: Herzrhythmusstörungen, akute intermittierende Porphyrie, schwere Leberinsuff.,Knochenmarksinsuff., MAO-Hemmer.
Antikonvulsiva mit anderen Wirkmechanismen
Valproinsäure(Ergenyl®)
PD: GABA-erge Wirkung, zusätzlich Ca-Kanalblocker (?), Wirkung von exzitatorischen Aminosäuren
PK: rasche, vollständige Resorption, HWZ 12-16h, nicht enzyminduzierend, überwiegend hepatische Glukuronidierung
IND: alle Formen der Epilepsie, Phasenprophylaxe bei Psychosen, akute Manie, Prophylaxe Migräne, TN
DOS: 500-3000mg/tgl.NW: dosisabhängig: Tremor, Gewichtszunahme, Schwindel,
Haarausfall, GI-Beschwerden, selten: akutes Leberversagen (vorher Fieber, Adynamie,Appetitlosigkeit), Pankreatitis, Enzephalopathie, Gerinnungsstörungen;
KI: Schwangerschaft, Leberinsuff., cave Interaktion mit Lamotrigin
Levetiracetam(Keppra®)
PD: Wirkmodus unklar
PK: vollständige Resorption mit 100% Bio-Verfügbarkeit HWZ 6-11h, steady state nach 48h, Elimination zu 95% renal und nur minimale Metabolisierung
IND: fokale und primär generalisierte Epilepsiemöglicherweise neuropathische Schmerzen undFibromyalgie
DOS: 1000-3000mg/tgl. bid.
NW: Müdigkeit, Asthenie, Benommenheit, Schwindel, selten kognitive Störungen
KI: rel.: Schwangerschaft, Stillzeit.
Evidenz für den Einsatz von Antikonvulsiva in der Schmerztherapie
Substanz Schmerz-haft. PNP
Post-herpet.
Neuralgie
Periphere
Nerven-
verletzung
TN Zentraler Schmerz
Phenytoin 2.1 ND ND ND ND
Carbamaz. 3.3 ND ND 2.6 3.4
Oxacarbaz. ND ND ND 2.5 ND
Gabapentin 3.7 3.2 ? ND ND
Lamotrigin ND ND ND 2.1 ?
Topiramat ? ND ND ND ND
Erkennen einer Intoxikation mit Antikonvulsiva
• Augenbewegungsstörungen
• Ataxie
• Vigilanzminderung
Umgang mit Antikonvulsiva
• Immer aufklären
• Immer einschleichen
• Bedarfsgerechte Dosierung
• Immer ausschleichen
• Intoxikationszeichen beachten
• Wirkung kontrollieren
• Laborkontrollen nicht vergessen !
Andere Substanzklassen
SteroideMechanismus: Entzündungshemmung
Anti-ödematösIndikation: Kapselspannungsschmerzen
Knochenschmerz bei MetastasierungLymphödemSZ bei Infiltration von WeichteilenSZ bei Nervenkompression, NeuritisSenken des intrakran. Druckes
Tagesdosis: Fortecortin: initial 8-24 mgErhaltungsdosis: 2-4 mg/d
NW: Euphorie/Depression, Appetitsteigerung,Gewichtszunahme, BZ-Entgleisung CAVE: Kombination mit NSAR
Bisphosphonate
Mechanismus: Hemmung der Osteoklasten, Förderung der Osteoblasten,
Ind.: Osteolyt. Metastasen, Osteoporose, CRPS
NW: Hypocalzämie, Allergie, grippeart. Symptome, Schwindel, Inappetenz, Hypertonie, Arthralgie
KI: Niereninsuff. (Dosisanpassung)
Dosis: Clodronat TD: 1040 mg/dPamidronat 30-60 mg alle 3-4 Wo. i.v.Ibandronat 1-2 mg alle 3-4 Wo. i.v.
Capsaicin (Capsamol®)
Mechanismus: Entleerung der Substanz P-Speicher
Pharmakologie: lokale Applikation
Interaktionen: keine
Indikation: schmerzhafte Neuropathien
Kontraindikation: Hautdefekte
Dosierung: lokale Einreibung, nicht längere Zeit
-Liponsäure(Thioctacid®)
Mechanismus: antioxidative Wirkung?Pharmakologie: 1200mg i.v., dann 600mg oralInteraktionen: verstärkt die BZ-senkende Wirkung
von Insulin und oralen Antidiabetika
Indikation: schmerzhafte diabetische Neuropathie (Metaanalyse positiv)
Dosierung: initial 1200mg tgl. i.v., dann 600mg oral
Baclofen(Lioresal®)
Mechanismus: GABA B-Agonist (Freisetzung erregender Aminosäuren im RM)
Pharmakologie: oral gute Resorption, renale Ausscheidung
Interaktionen: verstärkt Sedativa, Alkohol
Indikation: Spastik, Trigeminusneuralgie
Dosierung: 3x5-25mg/tgl.
NW: Hypotonie, Sedierung,
Mexiletin(Mexitil®)
Mechanismus: Klasse IB-Na-Kanal-Blocker,blockiert schnellen Na-Einstrom
Pharmakologie: gute orale Verfügbarkeit, hepatische
Metabolisierung, HWZ 5-12h Interaktionen: Alkohol, OpiateIndikation: schmerzhafte PolyneuropathienDosierung: 3x200mg (05-2.0g/ml)
Misoprostol(Cytotec®)
• Mechanismus: Analogon des Prostaglandin E2• Pharmakologie: gute orale Resorption,
HWZ 1-2h, renale Ausscheidung
• Indikation: Trigeminusneuralgie bei MS• Dosierung: 2x200-400g/tgl. • Kontraind. Schwangerschaft
Wirkvergleiche
Schmerzhafte PNP
Trizyklika NNT: 2
SSRI NNT: 6.7
CBZ NNT: 3.3
Gabapentin NNT: 3.7
Capsaicin NNT: 5.9
Mexiletin NNT: 10
Tramadol NNT: 3.4
Postherpetische Neuralgie
• Trizyklica NNT 2.3
• Gabapentin NNT: 3.2
• Capsaicin NNT: 5.3
Poststroke Pain
• CBZ NNT: 3.4
• Lidocain i.v. 10 von 16 Patienten
• Trizyklika wahrscheinlich wirksamnicht auasreichend untersucht
Fehler beim Umgang mit Koanalgetika
• Fehlende Aufklärung der Patienten
• Zu später Einsatz
• Fehlende Erfolgskontrolle
• Unterdosierung
• Unsinnige Kombinationen
• Keine Berücksichtigung von Komorbiditäten
Zusammenfassung
• Breites Spektrum verschiedener Substanzen
• Unterschiedliche Wirkmechanismen
• Beachten von Komorbiditäten
• Kontrolle der Wirkung essentiell