Koronare Herzerkrankung und EndothelialeDysfunktion · Angina pectoris interventionelle...

Koronare Herzerkrankung

und

Endotheliale Dysfunktion

Dr. Walter Willgeroth


Koronare Herzkrankheit

Hauptsächliche Manifestation der Arteriosklerose hinsichtlich Inzidenz

und Gesundheitskosten


Ätiologie der koronaren Herzkrankheit

Kein Unterschied zur Arteriosklerose in anderen Arterienabschnitten


Definition der KHK

Koronararteriensklerose, die im weiteren Verlauf zur

Koronariusuffizienz und zum Verschluß der Koronararterie führt,

mit dem jeweils entsprechenden klinischen Manifestationen


Epidemiolog. Zahlen zur KHK

Ca. 300.000 Herzinfarkte/JahrCa. 140.000 tödlich


Epidemiolog. Zahlen zur KHK

1997: ca. 480.000 Koronarangiographienca. 150.000 PTCAca. 70.000 ACVB-OP

Kosten 1997: ca 20,0 Mrd. DM


Entstehung der KHK

1. Lipidtheorie2. Mesenchymale Theorie3. Mutagene Theorie4. Response to Injury Theorie


Risikofaktoren der KHK - 1. Ordnung -

� Hypertonie� Hyperlipidämie� Nikotinkonsum� Diabetes mellitus� genetische Disposition


Risikofaktoren der KHK- 2. Ordnung -

� Übergewicht� Hyperurikämie� Psychosozialer Streß (?)


KHK Risiko:

� bei Diabetes mellitus 2-4-fach� bei Hyperchol. 3- fach� bei Nikotinkonsum 2-3-fach� Hypertomie 2- fach� Übergewicht 5-8 kg:

+ 25% rel. Risiko(Willet et al.1995)


KHK Risiko:

Diabetes

+ Nikotin+ Hypertonie+ Hyperlipidämie+ Übergewicht


18-22 fach

Kardiovaskuläre Mortalität bei Typ 2-Diabetikern und Nicht-Diabetikern

Inzidenz während 7-jähriger Beobachtung

Z. n. Infarktn=169

42,0 %

Kein Infarktn=890

Z. n. Infarktn=69

15,4 %

15,9 %

Kein Infarktn=1.304

2,1 %

Diabetiker Nicht-Diabetiker

Haffner et al., NEJM 1998; 339: 229


Vorstufe der Arteriosklerose:

Endotheliale Dysfunktion

-- Biologisch hochaktive Zellschicht mit zentraler Bedeutung fBiologisch hochaktive Zellschicht mit zentraler Bedeutung füür r HomHomööostase ostase der der GefGefäßäßwandwand

-- mit ca.1.800g das grmit ca.1.800g das größößte Organ des Kte Organ des Köörpers, rpers, umfaumfaßßt t ca. 1 Trillion Zellen mit ca. 1 Trillion Zellen mit OberflOberfl ääche von mehreren hundert Quadratmeternche von mehreren hundert Quadratmetern

-- strategisch gstrategisch güünstige Lage zwischen vorbeistrnstige Lage zwischen vorbeiströömendem Blut und Gefmendem Blut und Gefäßäßwandwandermermööglicht Interaktion mit zellulglicht Interaktion mit zellul äären und ren und humoralen humoralen Bestandteilen beider Bestandteilen beider KomKom--partimente partimente

-- Regulation des Regulation des GefGefäßäßtonustonus, Inhibition der , Inhibition der Proliferation Proliferation der Gefder Gefäßäßwand, wand, InhibiInhibi --tion leukozytenadhtion leukozytenadhääsiver siver Prozesse sowie Aufrechterhaltung eines Prozesse sowie Aufrechterhaltung eines antithromboantithrombo --tischen tischen und und profibrinolytischen profibrinolytischen ZustandsZustands

-- antiinflammatorische antiinflammatorische und und antioxidative antioxidative EigenschaftenEigenschaften

-- endothelialeendothelialeDysfunktion ist unabhDysfunktion ist unabhäängiger Risikofaktor fngiger Risikofaktor f üür erhr erhööhte hte kardiokardio --vaskulvaskulääre re MortalitMortalit äätt


Zeitbombe endotheliale Dysfunktion

Manifestation der KHK

1. Asymptomatische KHK2. Belastungsangina3. Instabile Angina Pectoris4. Akuter Myocardinfarkt5. Herzinsuffizienz6. Arrhythmien, Leitungsstörungen


Diagnostik der KHK� Anamnese� körperliche Untersuchung� EKG� Belastungs-EKG� Echocardiografie� Belastungsechocardiografie (Mycocardszintigrafie)

� Einschwemmkatheteruntersuchung� Koronarangiografie



Ria

Differentialdiagnose der KHK (cardial)

� Vasospastische Angina Pectoris� Coronariitis (Karditis)� Coronarembolie� Trauma� Muskelbrücke� „Small vessel disease“� Cardiomyopathien� Hypertonie


Differentialdiagnose der KHK (nicht cardial)

� knöcherner Thorax� Intercostalneuralgie� Ösophagusspasmen� Anämie� funktionelle Beschwerden


Zukunftsperspektiven in der Diagnostik der KHK

• EBCT • Magnetresonanzangiografie• Multi-Sliced-CT


Therapie der KHK

� Medikamentös konservativ� PTCA� Bypass-OP

� Beseitigung der Risikofaktoren


Medikamentöse Therapie der KHK

�� ASS (100mg)�� CSE - Hemmer�� Nitrate (retardiertes Mononitrat)�� Molsidomin�� ß-Blocker�� Carvedilol�� Calciumantagonisten�� ACE-Hemmer


Heart Outcomes PreventionEvaluation-Studie


Fragestellung

Können ACE - Hemmer(zusätzlich zur Standardtherapie)bei älteren Risikopatientenkardiovaskuläre Ereignisse wieTodesfälle, Herzinfarkte, Schlaganfälleverhindern?


Studiendesign

� über 9.500 Patienten� Therapiedauer 4,5 Jahre� randomisiert, placebokontrolliert,

doppelblind� Studienabbruch wegen klarer Vorteile

für ACE-Hemmer� Studienleiter: Prof. Yusuf, Kanada

Prof. Sleight, OxfordProf. Mann, München


Studiendesign

� Studienabbruch wegen klarer Vorteile für ACE-Hemmer

� Studienleiter: Prof. Yusuf, KanadaProf. Sleight, OxfordProf. Mann, München

� Publikation im „New England Journal of Medicine“ (Januar 2000)


Patientenauswahl

Frauen und Männer (Alter >55Jahre) mit:� vaskulärer Erkrankung

koronare Herzerkrankungperiphere GefäßerkrankungZerebrovaskuläre Erkrankung

� Diabetes mellitus mit mind. 1 Risikofaktor


EinschlusskriterienKoronare Herzkrankheit� Zustand nach Herzinfarkt (>1Monat)

� Stabile oder instabile Angina pectoris (vor >1Monat) mit:

Angiographie: Stenosen > 50% in ≥ 2 Gefäßen

Stress-Test: Belastungs-EKG:>2mmST↓Thalium Szintigramm: positiv


EinschlusskriterienKoronare Herzkrankheit

� Mehrgefäß-PTCA (vor > 1 Monat)

� Mehrgefäß-Bypass (vor > 4 Jahren o. aktuell mit Angina pectoris)


EinschlusskriterienPeriphere arterielle Verschlusskrankheit� Bypass-OP oder PTA

� Amputation� Claudicatio intermittens, RR Fuß/Arm 0,8

� Angiographie: ≥ 50%Stenose

Schlaganfall� Schlaganfall (vor >1 Monat)


EinschlusskriterienDiabetes mellitus (IDDM oder NIDDM)

+1 der folgenden Kriterien

� Arterielle Hypertonie

(>160/>90mmHg, oder unter Therapie� Gesamt-Cholesterin>200mg%

� HDL-Cholesterin >35mg%� Raucher� Mikroalbuminurie

� anamnetisch bekannte Gefäßerkrankung


Ausschlusskriterien

� Herzinsuffiziens oder niedrige EF (>40%)

� bereits bestehende ACE-Hemmer-Therapie

� unkontrollierte Hypertonie� manifeste Nephropathie


Primäre Studienendpunkte

� Kardiovaskulärer Tod� Herzinfarkt� Schlaganfall

als kombinierter Endpunkt sowieEinzelauswertungen


Sekundäre Studienendpunkte

� Gesamtmortalität� stationäre Behandlung wegen

Herzinsuffiziens� stationäre Behandlung wegen instabiler

Angina pectoris� interventionelle Revaskularisation

(z.B. PTCA,Bypass - OP, Karotis-TEA, Amputation)

� Diabetische Komplikationen(Albuminurie>300mg/Tag oder Proteinurie>500mg/Tag, Dialysepflicht, Lasertherapie bei Retinopathie)


Nicht-Diabetiker: Primäre Endpunkte

ACE-Hemmer vs. Placebo

• Kombinierter Endpunkt: -22%

• Kardiovasculärer Tod: -26%

• Herzinfarkt -20%

• Apoplex -32%

Diabetiker: Primäre EndpunkteACE-Hemmer vs. Placebo




• Apoplex -33%

Gesamt: Primäre EndpunkteACE-Hemmer vs. Placebo




• Apoplex -33%

Welche neuen Erkenntnisse bringt die HOPE-Studie?

� Verminderte Progression der Arteriosklerose unter ACE-Hemmern

� Reduzierung des kardiovaskulären Risikos auch bei:

Normotonikern

Patienten ohne Herzinsuffizienzkoronarer HerzerkrankungPAVK und zerebrovaskulärer Erkrankung

� Verminderung des Risikos für die Neumanifestation eines Diabetes mellitus im „Zeitfenster“ der Studie um 34%


FazitACE-Hemmer schützen ältere Patienten mit

erhöhtem kardiovaskulärem Risiko vor:� kardiovaskulären Todesfällen� Schlaganfällen� Herzinfarkten� Herzinsuffizienz� Revaskularisierungen� Diabetischen Komplikationen und verzögert

die Entwicklung eines Diabetes mellitus


Bedeutung der HOPE-Ergebnisse für die Praxis

Pro 1000 behandelte Patienten konnten im Verlauf von 4 Jahren

150kardiovaskuläre Ereignisse verhindert werden

Es müssen nur 7 Patienten behandelt werden, um ein kardiovaskuläres

Ereignis (z.B. Todesfall, Herzinfarkt oder Schlaganfall) zu verhindern


mod. nach Diaz, N Engl J Med 337 (1997)

Gefäßlumen

Media

native LDL

Endothel

Intima

glatte Muskelzellen

endotheliale NO-Synthase eNOS

L-Arginin

NO

NO

cGMP

Relaxation

Proliferation

NO

Histamin, ADP, Serotonin, Acetylcholin

NOeNOS

Scherkräfte bei pulsatilerGefäßdehnung

Thrombocyten

Molekulare Mechanismen der Endothelzellfunktion

native LDL

Angiotensin IIEndothelin

AT1

Konstriktion

ET1

Proliferation

YY


Gefäßlumen

Media

native LDL

Endothel

Intima

glatte Muskelzellen

endotheliale NO-Synthase eNOS

L-Arginin

NO

NO

cGMP

Relaxation

Proliferation

NO

Adhäsionsmoleküle(ICAM, VCAM)

Wachstumsfaktoren(NF-kB)

MCP-1

Monocyten

Histamin, ADP, Serotonin, Acetylcholin

NOeNOS

Scherkräfte bei pulsatilerGefäßdehnung

Thrombocyten


AT1

Konstriktion

ET1

Proliferation

Molekulare Mechanismen der Endothelzellfunktion


Gefäßlumen

Media

native LDL

Endothel

Intima

glatte Muskelzellen

eNOS

L-Arginin

NO

NO

Relaxation

NOeNOS


KonstriktionProliferation

Hyperlipidämie, Diabetes, Hypertonie, Rauchen

Oxidativer Stress

AT1/ET1

NAD(P)HOxidase

Superoxid-Anionen

YYYY

Zelluläre Prozesse bei der Entwicklung vonatherosklerotischen Plaques


Gefäßlumen

Media

Macrophage

zirkulierende Monozytennative LDL

oxidierte LDL

Endothel

Intima

Endothel-schaden

glatte Muskelzellen

Infiltration

Fettstreifen

fibröse Plaque

oxLDL

LDL-Akkumulation

NAD(P)H-Oxidase

Superoxid-Anionen

NAD(P)H-Oxidase

Superoxid-Anionen

Lipid-peroxid

Schaumzelle

Cholesterol-ester

AdhäsionsmoleküleZytokine

Proliferation

Wachstumsfaktoren

O²-Radikale

x100

ACE-ProteinSchaumzellen

Lumen

Immunhistochemische Anfärbung atherosklerotischer Plaques von Patienten mit schwerer Carotisstenose nach Endartherektomie

Schulterregion

fibröse Kappe

mod. nach Fukuhara, Hypertension 2000, 35

Anreicherung von ACE- Protein in Schaumzellen in der Schulterregion der fibrösen Kappe

A II stimuliert die PAI-1 Bildung in Gefäßzellen, Bradykinin stimuliert die t-PA-Produktion.ACE kontrolliert somit die Balance des fibrinolytischen Systems.Ecs=endothelial cells; VSMCs=vascular smooth muscle cells

Anforderungen anACE-Hemmer zur Vermeidung

der Arteriosklerose

1. ACE-Protein-Affinität

2. Lipophilie

Quinapril, Ramipril, Perindopril, Trandolapril

Eigenschaften moderner ACE-Hemmer zur Plaque-Deaktivierung und

Gefäßprotektion:Relative Affinität zum ACE-Protein

• Captopril: Faktor 1

• Enalapril: Faktor 2

• Moderne ACE-Hemmer: Faktor 35-47

Eigenschaften moderner ACE-Hemmer zur Plaque-Deaktivierung und

Gefäßprotektion:Relative Lipophilie

• Captopril: Faktor 1

• Enalapril: Faktor 1,5

• Moderne ACE-Hemmer: Faktor 10-12

Hohe Enzymaffinität+

Hohe Lipophilie=

Effektive ACE-Hemmung

in der Plaque

Therapieschema KHK

• A ASS

• B Beta-Blocker

• C CSE-Hemmer

• D ACE-Hemmer

Vielen Dank !


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