L BTOR N L «Benigne» Hämatologie - SULM

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«Benigne» Hämatologie

Diagnostik und Behandlung von erythrozytären Enzymdefekten bei Kindern und Erwachsenen

Erythrozytäre Membranopathien

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie – das Chamäleon der Hämatologie

News

QUALAB – ein langer Weg in eine neue Zukunft

Recommendations for testing using the N501Y PCR

Definition des Eisenmangels in klinischer Medizin und Labormedizin

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2 E D U C AT I O N P I P E T T E – S W I S S L A B O R AT O R Y M E D I C I N E | WWW. S U L M . C H N R . 1 / 2 | M Ä R Z 2 0 2 12

Continuous Medical Education (CME) Ziel der vier bis sieben thematisch aufeinander ab-gestimmten Weiterbildungsartikel je «pipette» ist die Förderung und Weiterentwicklung der Labormedizin

auf der Grundlage aktueller wissenschaftlicher Er-kenntnisse. Die Redaktion arbeitet unabhängig, das Heft

finanziert sich durch Inserate und nicht gebundene Förder- gelder, es werden keine finanziellen Interessen verfolgt.

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Continuous Medical Education (CME) L’objectif des quatre à sept articles de formation continue organisés par thème pour chaque «pipette» consiste à promouvoir et former la méde-cine de laboratoire sur la base des connaissances scientifiques actuelles. La rédaction travaille de façon indépendante, la publication est financée par les annonces et les subventions indépendantes, sans aucun intérêt financier. Les entreprises qui souhaitent soutenir la formation continue de «pipette» sont priées de contacter: [email protected].

C O N T E N T S

Inhalt · Sommaire 3 E D I T O R I A L Die «benigne» Hämatologie | L’hématologie «bénigne»

4 E D U C AT I O N Diagnostik und Behandlung von erythrozytären

Enzymdefekten bei Kindern und Erwachsenen | Diagnostic et prise en charge des déficits enzymatiques érythrocytaires chez l’adulte et l’enfant

8 E D U C AT I O N Erythrozytäre Membranopathien |

Membranopathies érythrocytaires

1 0 E D U C AT I O N Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie – das

Chamäleon der Hämatologie | Hémoglobinurie paroxystique nocturne: le caméléon de l’hématologie

1 4 E D U C AT I O N Zukunftsgestaltung Medizinisches Labor – SWOT-Analyse

1 6 N E W S QUALAB – ein langer Weg in eine neue Zukunft

1 7 N E W S Recommendations for testing using the N501Y PCR

1 8 N E W S Recommendations of CCCM-SSM SARSCoV-2

diagnostics working group on quality controls for SARS-CoV-2 PCR and antigen testing

2 1 N E W S Definition des Eisenmangels in klinischer Medizin

und Labormedizin | Définition de la carence en fer en médecine clinique et de laboratoire

2 3 M A R K E T P L A C E

A G E N D A www.sulm.ch/aktuell/agenda – Termine zu Kongressen, Tagungen und Versammlungen – Dates des congrès, conférences et réunions

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IMPRESSUM

«pipette», offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 16. Jahrgang, Nr. 5/2020, erscheint 2020 6-mal, ISSN 1661-09

Herausgeber | EditeurSULM – Schweizerische Union für Labormedizinc/o Prof. Dr. Andreas R. HuberPrivate Universität im Fürstentum Liechtenstein 9495 Triesen, LiechtensteinTel. +423 392 40 10 [email protected]

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Auflage | Tirage8000 Exemplare

Nächste Ausgabe | Prochain numéroNeurologie und Labor | Neurologie et laboratoireErscheinungsdatum | Date de parution: 3.6.2021

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3P I P E T T E – S W I S S L A B O R AT O R Y M E D I C I N E | WWW. S U L M . C H N R . 1 / 2 | M Ä R Z 2 0 2 1 E D I T O R I A L

Die «benigne» HämatologieHämatologische Erkrankungen, die nicht als «Krebserkrankung» zu werten sind, haben in den letzten Jahren sowohl aus diagnostischer Sicht wie auch hinsichtlich der therapeutischen Optionen an Bedeu-tung gewonnen. Dazu gehören hereditäre Erkrankungen des blutbildenden Systems wie auch autoimmune Reaktionen gegen die Blutbildung. Die autoimmunen Krank-heitsbilder können dabei einen «Overlap» zu den neoplastischen Blutstammzell-erkrankungen bilden (aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie).In der aktuellen Ausgabe der «pipette» wird auf die Vielfalt der diagnostisch und klinisch relevanten Aspekte im Kontext der «benignen» hämatologischen Erkran-kungen eingegangen. Dabei legen wir ein besonderes Augenmerk auf die erythrozy-tären Veränderungen. Prof. Markus Schmugge und sein Team aus dem Kin-derspital Zürich behandeln die hereditären Enzymdefekte, eine Gruppe von Erkran-kungen, bei denen insbesondere in der Er-wachsenenmedizin diagnostische und the-rapeutische Unsicherheiten weitver breitet sind. Eine weitere Gruppe von angebore-nen Veränderungen der roten Blutzellreihe sind die membranären Störungen, welche die Verformbarkeit der Erythrozyten min-dern (Sphärozytosen) und auch den trans-membranären Kationenfluss beeinträchti-gen (Stomatozytosen) können. Dr. Beatrice Drexler aus dem Universitätsspital Basel berichtet über ihr Spezialgebiet, die paro-xysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), eine Erkrankung, die dazu führt, dass Ery-throzyten den Schutz vor dem eigenen Komplementsystem verlieren und dadurch

L’hématologie «bénigne»

Tant du point de vue diagnostique que du point de vue des options thérapeutiques, les connaissances sur les maladies héma-tologiques ne faisant pas partie des can-cers ont beaucoup évolué ces dernières années. C’est notamment le cas pour les maladies héréditaires du système hémato-poïétique et les réactions auto-immunes contre l’hématopoïèse. Les tableaux cliniques auto-immuns peuvent d’ailleurs chevaucher ceux des maladies néopla-siques des cellules souches hématopoïé-tiques (anémie aplasique, hémoglobinurie paroxystique nocturne).Ce numéro de «pipette» explore les nom-breux aspects diagnostiques et cliniques intéressants en lien avec les maladies hématologiques bénignes, et plus particu-lièrement concernant les modifications érythrocytaires. A l’hôpital pédiatrique de

beschleunigt abgebaut werden.Für alle diese Krankheitsentitäten ist die genügende Eisenreserve eine zentrale Voraussetzung, um das Bild nicht zu aggravieren. In einem zusätzlichen Artikel wird auf die Definition des Eisenmangels in der Labormedizin unter Berücksichti-gung verschiedener klinischer Aspekte eingegangen.Die Zusammenstellung dieser Beiträge soll die zunehmende Relevanz der «benignen» Hämatologie im Laboralltag unterstreichen und in einen klinischen Kontext setzen.In diesem Sinne wünsche ich Ihnen viel Freude bei der Lektüre der aktuellen Ausgabe!

PD Dr. med. Jeroen Goede

PD Dr. med. Jeroen Goede, Redaktionskomitee/Comité de rédaction «pipette»

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire

Angeschlossene FachgesellschaftenBAG Bundesamt für Gesundheit – Abteilung KUCSCQ Schweizerisches Zentrum für QualitätskontrolleFAMH Die medizinischen Laboratorien der SchweizFMH Verbindung der Schweizer Ärztinnen und ÄrzteH+ Die Spitäler der SchweizKHM Kollegium für Hausarztmedizinlabmed Schweizerischer Berufsverband der biomedizinischen

Analytikerinnen und AnalytikerMQ Verein für medizinische QualitätskontrollepharmaSuisse Schweizerischer ApothekerverbandSGED Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie

SGKC/SSCC Schweizerische Gesellschaft für Klinische ChemieSGM Schweizerische Gesellschaft für MikrobiologieSGMG Schweizerische Gesellschaft für Medizinische GenetikSGRM Schweizerische Gesellschaft für RechtsmedizinSSAI/SGAI Schweizerische Gesellschaft für Allergologie

und ImmunologieSGH/SSH Schweizerische Gesellschaft für HämatologieSVA Schweizerischer Verband Medizinischer Praxis-FachpersonenSVDI Schweizerischer Verband der Diagnostica-

und Diagnostica-Geräte-Industrie

Zurich, le professeur Markus Schmugge et son équipe prennent en charge les déficits érythrocytaires héréditaires, un groupe de maladies pour lesquelles les incertitudes diagnostiques et thérapeutiques sont lé-gion, notamment dans la médecine adulte. Les troubles membranaires, qui constituent un autre groupe de modi-fications congénitales des globules rouges, peuvent perturber la capacité de déformation des érythrocytes (sphérocytoses) et modifier les flux trans-membranaires de cations (stomatocy-toses). Le docteur Beatrice Drexler, de l’Hôpital universitaire de Bâle, nous éclaire sur son domaine de spécialité, l’hémoglo-binurie paroxystique nocturne (HPN), qui provoque la perte de protection des érythrocytes face à leur propre système de complément et donc leur dégradation accélérée.Pour toutes ces maladies, une réserve en fer suffisante est une condition essentielle pour ne pas que le tableau s’aggrave. Un autre article s’intéresse à la définition de la carence en fer en médecine de laboratoire en tenant compte de différents aspects cliniques.Dans leur ensemble, toutes ces contribu-tions soulignent à quel point l’hématologie «bénigne» prend de l’importance dans le quotidien d’un laboratoire et visent à la replacer dans un contexte clinique.Dans cette optique, je vous souhaite beaucoup de plaisir à la lecture de ce dernier numéro!

PD Dr méd. Jeroen Goede

4 E D U C AT I O N N R . 1 / 2 | M Ä R Z 2 0 2 1P I P E T T E – S W I S S L A B O R AT O R Y M E D I C I N E | WWW. S U L M . C H

Diagnostik und Behandlung von erythrozytären Enzymdefekten bei Kindern und Erwachsenen

Federica R. Achini-Gutzwiller1, Martina Temperli2, Severine Gilloz3, Markus Schmugge4

Verschiedene angeborene Enzymdefekte sind als Ursache meist schubweise und seltener chronisch verlaufender hämolytischer Anämien bekannt (Tabelle 1). Die zugrundeliegenden genetischen Verände-rungen führen zu einer abnormalen Aktivität, Stabilität und Substrataffinität der betroffenen Enzyme, welche eine essentielle Rolle in der Glykolyse oder im Pentosephosphatstoffwechsel der Erythrozyten (Ec) spielen (1, 2). Dies kann den Energiestoffwechsel der Ec stark beeinträchtigen, insbesondere weil reife Ec ausschliesslich auf die anaerobe Glykolyse und auf den alternativen Pentosephosphatstoff-wechsel (syn. Hexosemonophosphatweg) zur Energiegewinnung angewiesen sind.

Nur wenige seltene Enzymdefekte füh-ren zu zusätzlichen klinischen Mani-festationen in anderen Organsystemen (i.e. Triosephosphatisomerasemangel) (1). Eine Diagnosestellung ist meist be-reits durch die Messung der entspre-chenden Enzymaktivität möglich. Mo-lekulargenetische Methoden werden wegen der grossen Anzahl bekannter Mutationen und einer oft schlechten Genotyp-Phänotyp-Korrelation nur sel-ten angewandt. Ausnahmen sind hier die Diagnose eines Pyruvatkinase- oder eines Triophosphatisomerasemangels sowie pränatale molekulargenetische Untersuchungen bei bekannten famili-ären Mutationen, die mit einer schwer verlaufenden Enzymopathie einherge-hen (3,4,8).

Glucose-6-Phosphatdehydroge-nase-(G6PD)- Mangel (Favismus)Fall 1. G6PD-Mangel ohne RestaktivitätEin 6-jähriger Junge nicht konsangui-ner Eltern wurde zur weiteren häma-tologischen Abklärung aufgrund von rezidivierendem Sklerenikterus sowie verlangsamter Wachstumsgeschwin-digkeit, milder makrozytärer hyperre-generatorischer Anämie (Hb 107 g/L, MCV 93.7fl, Rc 136.4G/L) und milder indirekter Hyperbilirubinämie (tota-les Bilirubin 59 umol/L) bei intakter Leberfunktion zugewiesen. Banale In-fektsymptome verstärkten die Ausprä-gung des Sklerenikterus. Die Ernäh-

rung des Kindes war ausgewogen, ein Folsäure- und Vitamin-B12-Man-gel sowie eine Zöliakie als mögliche Ursache einer intestinalen Resorptions-störung wurden ausgeschlossen. Die weitere Labordiagnostik ergab keine Hinweise, weder auf eine Hämoglo-binopathie noch auf einen Erythro-zytenmembrandefekt als Ursache der chronischen Hämolyse. Zudem war die Erythrozytenmorphologie unauffällig. Mittels quantitativer photometrischer Messung konnte schliesslich ein schwe-rer hemizygoter G6PD-Mangel mit feh-lender G6PD-Aktivität in den Eryth-rozyten bestätigt werden. Bei mildem Krankheitsverlauf war eine Erythrozy-tentransfusion bisher nicht notwendig. Eine Beratung der Familie zur Beach-

tung einer Liste kontraindizierter Medi-kamente wurde durchgeführt.

Genetik, KlinikDieser X-chromosomal vererbte En-zymdefekt ist eine der häufigsten ge-netisch bedingten Erkrankungen welt-weit. Genträger stammen v.a. aus aktuell und historisch von Malaria be-troffenen Regionen und sind mit sehr grosser Wahrscheinlichkeit besser ge-gen diese weltweit sehr häufige In-fektionskrankheit geschützt. Beim G6PD-Mangel sind betroffene Männer hemizygot und symptomatisch bei nicht vorhandener Enzymaktivität. Klinische Symptome, welche meist schubweise unter oxidativem Stress, z.B. nach Ein-nahme kontaindizierter Medikamente

1 Dr. med. Federica R. Achini-Gutzwiller, Univer-sitäts-Kinderspital Zürich, Forschungs zentrum für das Kind

2 Martina Temperli, BMA HFP, Fachbereichsleitung3 Severine Gilloz, BMA HF, Stv. Fachbereichsleitung4 Prof. Dr. med. Markus Schmugge, FMH Pädiat-

rie, FAMH Hämatologie, Leitender Arzt Uni-versitäts-Kinderspital Zürich

Wirkstoff (Präparat) Indikation

Antibiotika Ciprofloxacin, Co-Trimoxazol, Levofloxacin, Norfloxacin, Gentamicin

(Ciproxin, Ciprofloxacin, Bactrim, Nopil, Tavanic)

Analgetika* Metamizol, hochdosierte AS, (Novalgin, Aspirin)

Antimalaria Chloroquin, Hydroxichloroquin (Nivaquin, Plaquenil)

Antidiabetika Glibenclamid, Gliclazid, Glibor-nurid, Glimepirid

(Daonil, Glibenorm, Glutril, Diamicron, Gliclazid)

Sulfonamide Sulfadiazin, Acetazolamid (Flammazine, Ialugen Plus) Topische Therapie zur Förderung der Wund-heilung; (Diamox) erhöhter Hirndruck

Verschiedene Substanzen

Rasburicase (Uratoxidase) (Fasturtec) Adjuvance zur Urat-Reduktion bei onkologischen Patienten

Prilocain Lokalanästhetikum

Methylenblau, Toluidinblau Antidot, Therapie bei erhöhtem Met-Hb

Sultiam (Ospolot) Antiepileptikum

Tabelle 1: Zu meidende Medikamente bei hemi- und homozygotem G6PD-Mangel. Auswahl aus der Liste der Hämatologie und des Pharmazeutischen Dienstes des Universitäts-Kin-derspitals Zürich (2017/2018). Verfasser übernehmen keine Garantie auf Vollständigkeit der Liste. *Acetylsalicylsäure, Paracetamol und nicht steroidale Antirheumatika können in den üblichen Dosierungen (Kompendium) verabreicht werden. Hohe und überhöhte Dosierun-gen, insbesondere bei Acetylsäure (>10 mg/kg) und bei Paracetamol (>20 mg/kg) sollten ver-mieden werden.

5E D U C AT I O NP I P E T T E – S W I S S L A B O R AT O R Y M E D I C I N E | WWW. S U L M . C H N R . 1 / 2 | M Ä R Z 2 0 2 1

Diagnostic et prise en charge des déficits enzymatiques érythrocytaires chez l’adulte et l’enfant Les déficits en glucose-6 phosphate déshydrogénase (G6PD) et en pyruvate kinase (PK) sont les formes les plus fréquentes d’enzymopathies héréditaires influant sur la glycolyse et entraînant une hémolyse chronique ou évoluant par poussées. Ces maladies peuvent se manifester dès la naissance et la petite enfance par un ictère néonatal et des signes d’hémolyse d’intensité variable. Dans le cadre du déficit hémizygote ou homo-zygote en G6PD, certains médicaments, notamment des antibiotiques, des antipaludéens, des anesthé-siques locaux et des antidiabétiques, sont contre-indi-qués. La rapidité et la sensibilité du diagnostic grâce à la mesure quantitative de l’activité enzymatique par photométrie dans des quantités minimes de sang peuvent accélérer la prise en charge correcte et les conseils adaptés.

(Tabelle 1) entstehen und sich selte-ner als chronisch hämolytische Anämie manifestieren, treten bei hemizygoten Männern und homozygoten Frauen mit ähnlicher Ausprägung auf. Heterozygote Frauen sind hingegen wegen vorhan-dener Enzymrestaktivität meist asym-ptomatisch. Eine X-Chromosomen- inaktivierung (Lyon Hypothese, X-Inak-tivation) kann sich in Einzelfällen mit Hämolyseschüben wie bei homozygo-ten Patientinnen und hemizygoten Pa-tienten manifestieren (3).Das Gen für die G6PD ist auf dem langen Arm des X-Chromoms lo-kalisiert. Fast alle der >180 bekann-ten Mutationen sind durch eine Mis-sense-Punktmutation und Ersatz einer einzigen Aminosäure charakte-risiert. Die G6PD katalysiert den ers-ten Schritt des Pentosephosphat- Zyklus, der v.a. der Bildung von NADPH- und im Weiteren von redu-zierendem Glutathion dient. Bei Ein-wirkung oxidativer Noxen kann bei Betroffenen die NADPH-Synthese nicht gesteigert werden, und es kommt zur Oxidation wichtiger erythrozytärer Pro-teine, zur Schädigung der Zellmembran und schlussendlich zur Hämolyse. Die wichtigsten Auslöser einer Situation mit «oxidativem Stress» sind Medika-mente, chemische Substanzen, Azidose und Infekte. Die Einnahmen der gelb-grünlichen Favabohnen (Bild 1) führt typischerweise zum Hämolyseschub und hat der Krankheit den Namen ver-liehen. Neugeborene leiden typischer-weise an einem Icterus gravis, meist ohne gravierende Anämie. Nach Hämo-lyseschub und bei chronisch-hämolyti-schen Formen sind Heinz-Innenkörper in Supravital-Färbungen nachweisbar (Bild 2A). Hauptauslöser der Hämolyse

sind gewisse Medikamentengrup-pen (Antibiotika, Antimalaria-Medi-kamente, Sulfonamide, orale Antidia-betika; siehe (Tabelle 1) und sollten gemieden werden. Heterozygote Frauen mit reduzierter, aber ausreichend nach-weisbarer Enzymaktivität können die erwähnten Medikamente einnehmen. Sehr selten kommt es zu einer chro-nischen hämolytischen Anämie, diese kann dann zusätzlich durch oxidative Noxen verstärkt werden (1).

Diagnostik, TestMolekulargenetische Methoden haben wegen der grossen Anzahl bekannter Mutationen sowie der meist fehlen-den prognostischen Bedeutung aktu-ell kaum in die diagnostische Vorge-hensweise Einzug gehalten (Ausnahme evtl. chronische hämolytische Formen mit schwerer Anämie). Der in unserem Labor verwendete semiquantitative Test misst die durch G6PD entstehende Konzentration von NADPH anhand einer photometrisch bestimmten Ex-tinktionsänderung. Mit diesem Test können Hemi- und Homozygote und mit relativ hoher Sicherheit auch hete-rozygote Patienten diagnostiziert wer-den. Immer muss aber der Retikulo-zytenanteil wegen der dort erhöhten Enzymaktivität berücksichtigt werden, Untersuchungen (v.a. bei Bestimmun-gen in der Neonatalperiode) sollten zu-dem wiederholt werden.

Pyruvatkinase-MangelFall 2. Homozygoter PK-Mangel Ein neugeborener Knabe konsangui-ner Eltern benötigte bereits am zweiten Lebenstag eine Erythrozytenaustausch-transfusion (Austausch von 200 % des kindlichen Blutvolumens) aufgrund ei-

ner schweren Hyperbilirubinämie mit Ikterus praecox bei massiver neonata-ler hämolytischer Anämie, (Hb 79 g/L, Hkt 26 %). Eine Rhesus- oder Kell-In-kompatibilität sowie andere antiery-throzytäre Alloantikörper wurden bei zudem identischer Mutter-Kind-Blut-gruppenkonstellation ausgeschlossen. In der initialen ausgiebigen hämatolo-gischen Diagnostik fanden sich keine Hinweise auf eine Hämoglobinopathie, einen Erythrozytenmembrandefekt und auch keine auf eine Enzymopathie. Da diese Abklärungen erst nach Durchfüh-rung der Austauschtransfusion möglich waren, ergaben sich falsch negative und nur bedingt aussagekräftige Ergebnisse. Die Knochenmarkuntersuchung zeigte eine gute Zellularität mit gesteigerter Erythropoese; weitere Abklärungen bezüglich kongenitaler Kochenmar-kerkrankungen (i.e. Fanconi-Anämie, Blackfan-Diamond-Anämie, Dyskerato-sis congenita) waren ebenfalls negativ. Eine Wiederholung der Untersuchung der Enzymaktivität ergaben dann einen leicht erhöhten G6PD/PK-Quo-tienten. Zur Diagnose eines homozy-goten Pyruvatkinase-Mangels führte eine molekulargenetische Untersu-chung des PKLR-Gens im Alter von neun Monaten (Mutation im Exon 3 c.172C>T, p.Gln58>Stop), welche im Hinblick auf die Erythrozytentransfu-sionen erfolgte.

Genetik, KlinikDer Pyruvatkinase(PK)-Mangel ist der häufigste Defekt eines Enzyms des Gly-kolyse-Stoffwechsels. Die Vererbung Bild 1: Favabohnen ©Swiss Medical Forum


ist autosomal rezessiv. Das Enzym ist ein Tetramer und hat verschiedene ver-wandte Enzyme in anderen Geweben (Herz, Muskel, Hirn u.a.). Mehr als 190 Mutationen im PKLR-Gen (Pyruvatki-nase-Liver-Redcell-Gene) wurden be-schrieben, bei Europäern werden vor-wiegend 1456 C>T (Südeuropa) und 1529 G>A (Mitteleuropa, USA) gefun-den (5; 7).Beim PK-Mangel kommt es durch die molekular bedingten Veränderungen der PK zur verminderten Bildung von ATP, Pyruvat und NAD. Auch entsteht bei PK-Mangel vermehrt 2,3-Diphos-phoglycerat. Dies reduziert die O2-Affi-nität des Hämoglobins (Hb); es kommt zu einem Rechts-Shift der Hill-Kurve; dies reduziert die O2-Affinität des Hbs und ermöglicht den Betroffenen, tiefe Hb-Konzentrationen besser zu tolerie-

ren als andere Anämiepatienten. Eine Präsentation mit postnataler Hyperbilirubinämie, mit evtl. nötiger Austauschtransfusion, kann zu einer frühen Diagnose bereits in der Neona-talperiode führen. Typischerweise steht die Hyperbilirubinämie im Vorder-grund («More jaundice than anemia»). Dagegen kann bei anderen Patienten eine milde kompensierte Hämolyse lang unbemerkt bestehen; der Enzym-defekt wird als Zufallsbefund evtl. dann erst im Erwachsenenalter erkannt.Bei Betroffenen besteht eine hyperre-generatorische hämolytische Anämie von unterschiedlicher Ausprägung. Ty-pisch ist eine normo-, evtl. makrozy-täre Anämie mit Echynozyten (Bild 2B). Ein Teil der homozygoten oder compound-heterozygoten Patienten ist transfusionsabhängig, oft aber verläuft

die Erkrankung auch nur mit einer milden kompensierten Anämie. Ver-einzelt zeigen auch Heterozygote eine symptomatische Anämie. Bei sym-ptomatischen Patienten kann bei ei-ner Mehrheit eine Besserung durch eine totale oder subtotale Splenekto-mie erreicht werden. Nach der Mil-zentfernung wird mit einer Besserung der Anämie auch meist eine Steige-rung der Retikulozytenzahl auf hohe Werte von 100 bis 1000 % beobach-tet (7). Bei einzelnen schwer symp-tomatischen Patienten wurde eine al-logene Knochenmarktransplantation durchgeführt. Eine neue Therapieform ist die Enzymsubstitution mit einem pharmakologischen Compound (AG-348, Mitapivat, Agios Pharmaceuti-cals). Mit diesem konnte bei erwach-senen Patienten mit PK-Mangel eine Steigerung der basalen Hämoglobin-werte und eine Reduktion des Transfu-sionsbedarfs gezeigt werden.

DiagnostikDie Aktivität der Pyruvatkinase (und evtl. Substrate und Metaboliten) kön-nen im Hämolysat gemessen werden. Die gemessene Aktivität wird jedoch stark durch den Retikulozytenanteil be-einflusst Retikulozyten ATP unabhängig von der oxidativen Glucose phospho-

Enzymdefekt

PrävalenzFallberichte in Literatur Vererbung

Chron. Hämolyse,Morphologie Symptome Besonderheit

Glucose-6-Phosphat-dehydrogenase- Mangel (Favismus)

Häufig Malaria- Endemiegebiete

X-chromo-somal

Selten chron.Heinz-Innenkörper

Häufig schubweise Icterus neonatorum

Cave Favabohnen!Bestimmte Medikamente kontraindiziert

Pyruvatkinasemangel 0.5–1: 100 000v.a. Europa, USA, selten auch Asien

autosomal- rezessiv

Meist chron., variabler SchweregradHeinz-Innenkörper

Icterus neonatorumSplenomegalie

Ansprechen auf Splenektomie Enzymsubstitution (AG-348, Mitapivat, Phase-III-Studien) Cave: Hohe ASA - Dosen kontraindiziert SZT?

Triosephosphat- isomerasemangel

Sehr selten50 Fälle

autosomal- rezessiv

Chron. HämolyseEc-Morphologie normal

Neurodegenerative Erkrankung, oft letal

SZT?

Phosphofructo-kinasemangel= Glycogenose Typ VIIM. Tarui

Sehr selten<100 Fälle

autosomal- rezessiv

Chron. Hämolyse, Ec-Morphologie normal, Myoglobinurie

Hämolytische Anämie und MyopathieBelastungs-unverträglichkeit

Evtl. Transfusionen

Pyrimidin-5-Nukleoti-dase-Mangel

Sehr seltenCase-Serien

autosomal- rezessiv

Milde Hämolye- Basophie-Tüpfelung

Splenomegalie DD BleivergiftungLiteraturZanella et al 2006

Methämoglobindia-phorasemangel

(Zytochrom-B- Re duktase-Mangel)

Sehr selten autosomal- rezessiv

Methämoglobin Zyanotisches Kolorit ab GeburtTyp I nur Ec-betroffen, Typ II generalisiert, schwere neurologi-sche Symptome

TherapieVitamin C Methylenblaugabe

Bild 2A: Heinz-Innenkörper,

©Kinderspital Zürich

Bild 2B: Echynozyten

©Kinderspital Zürich

Tabelle 2: Angeborene Enzymdefekte als Ursachen hämolytischer Anämien


Referenzen

1. M. D. Cappellini, G. Fiorelli, Glucose-6-phos-phate dehydrogenase deficiency. Lancet 371, 64 – 74 (2008).

2. L. Luzzatto, P. Arese, Favism and Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. N Engl J Med 378, 60 – 71 (2018).

3. E. T. Nkhoma, C. Poole, V. Vannappagari, S. A. Hall, E. Beutler, The global prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase defi-ciency: a systematic review and meta-analy-sis. Blood Cells Mol Dis 42, 267 – 278 (2009).

4. P. Bianchi et al., Addressing the diagnostic gaps in pyruvate kinase deficiency: Consen-sus recommendations on the diagnosis of pyruvate kinase deficiency. Am J Hematol

94, 149 – 161 (2019).5. P. Bianchi, E. Fermo, Molecular heterogeneity

of pyruvate kinase deficiency. Haematologica 105, 2218 – 2228 (2020).

6. R. F. Grace, D. Mark Layton, W. Barcellini, How we manage patients with pyruvate kinase deficiency. Br J Haematol 184, 721 – 734 (2019).

7. M. H. Secrest et al., Prevalence of pyruvate kinase deficiency: A systematic literature review. Eur J Haematol 105, 173 – 184 (2020).

8. S. H. Orkin, D. G. Nathan et al. Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood; 8th ed: Chapter 17 and 18. Saunders 2014.

rileirung erzeugen können. Die gemes-sene Pyruvatkinase-Aktivität korreliert zudem wenig mit der Schwere der An-ämie und Klink (5, 6). Ein deutlich er-höhter Quotient der Pyruvatkinase-/ Glucose-6-P-Dehydrogenase-Aktivität ist dann ein wichtiger diagnostischer Hin-weis. Molekulargenetische Methoden sind heute zur definitiven Diagnosestel-lung erforderlich.

Andere EnzymdefekteWeitere sehr seltene Enzymdefekte sind in Tabelle 2 aufgelistet. Beim Tri-osephosphatisomerasemangel kommt es in den Ec und anderen Körperzel-len zu einem Anstau von toxischem Dihydroxyazetonphosphat. Bei dieser sehr seltenen autosomal rezessiven En-zymerkrankung kommt es neben der Hämolyse zu degenerativen neuro-muskulären Veränderungen, die schon im Kleinkindesalter zum Tod führen. Hexokinase-, Phosphoglucoisomerase- und Phosphofrucokinasemangel sind

weitere sehr seltene Enzymdefekt der Ec-Glykolyse, welche zu hämolytischer Anämie führen können (8).Methämoglobin wird häufiger durch verschiedene exogene Einwirkungen erzeugt; es führt bei >10 % Met-Hb-Anteil zu einem zyanotischen Haut- und Schleimhautkolorit; der vererbte Methämoglobindiaphorasemangel-Typ I–IV dagegen ist sehr selten. Beim Typ I sind nur die Enzyme der Ec betroffen,

der generalisierte oft letale Typ II führt sehr früh zu progredienten neurolo-gischen Symptomen und Leberversa-gen. Wenn ein Therapiebedarf besteht, kann Vitamin C (0.5–1 g/d) und/oder Methylenblau (1 %-Lösung, 1–2 ml/kg) eingesetzt werden (8).

[email protected]

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SARS-CoV-2 Total Assay

Unser wissenschaftlicher Beitrag zum Schutz der BevölkerungGesamtantikörpertest für ein genaueres klinisches Bild des Infektionsstatus und der Immunantwort

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Erythrozytäre MembranopathienJeroen S. Goede1

In Mitteleuropa ist die hereditäre Sphärozytose (HS) mit einer geschätzten Prävalenz von 1:2000 bis 1:2500 die häufigste hämolytische Anämie überhaupt. Die HS ist eine sehr heterogene Gruppe von hereditären hämolytischen Erkrankungen mit Störung der erythrozytären Verformbarkeit. Diese wird durch Mutationen von Genen, welche Proteine der erythrozytären Membran kodieren, ausgelöst und führt zu einem beschleunigten Abbau der Erythrozyten in Milz, Leber, Knochenmark und/oder Lunge.

Am häufigsten sind die Membranpro-teine Ankyrin, Spektrin und Bande 3, seltener das Protein 4.2 und der Rhe-sus-Komplex betroffen. Bei etwa zwei Drittel der Patienten ist der Erbgang autosomal dominant und nur bei 15 – 20 % autosomal rezessiv oder com-pound-heterozygot. Bei den restli-chen 15 % der Erkrankungen ist die Familienanamnese und -abklärung vollständig unauffällig, und die Ent-stehung basiert auf Neumutationen. Je nach betroffenem Protein und Mu-tationstyp reicht das klinische Spekt-rum von einer schweren, lebenslangen transfusionsbedürftigen hämolytischen Anämie bis hin zum vollständig asym-ptomatischen Befund mit nur inter-mittierender, jeweils gut kompensier-ter hämolytischer Aktivität. Gerade die milden HS-Formen werden meist erst im Erwachsenenalter als Zufallsbe-fund diagnostiziert. In diesen milden Fällen wird die Abklärung häufig auf dem Boden einer leicht vergrösserten Milz oder einer für das Lebensalter atypisch früh festgestellten Cholelithi-asis begonnen.

Klinische PräsentationDas klinische Bild wird durch die Sple-nomegalie (Ausmass sehr variabel) mit oft nur intermittierendem Ikterus (Er-höhung des indirekten Bilirubins), der Anämie mit erhöhter Retikulozyten-zahl bei negativem Coombs-Test sowie der meist positiven Familienanamnese geprägt. Die mittlere zelluläre Hämo-globinkonzentration (MCHC) ist typi-scherweise hochnormal oder erhöht. Klinische Komplikationen sind das frühe Auftreten von Cholelithiasis als Folge der chronischen Hämolyse sowie die aplastische Krise, am häufigsten nach Erstinfektion mit Parvovirus B19. Die aplastische Krise ist durch einen passageren Stopp der Erythropoiese mit dadurch sehr tiefer Retikulozyten-

zahl und unvermindert fortlaufender hämolytischer Aktivität gekennzeich-net. Dies führt teilweise zu einer vor-übergehenden transfusionsbedürftigen Anämie. Hämolytische Schübe treten typischerweise im Kontext von Infek-tionen auf. Durch den konstant erhöh-ten Bedarf an Vitamin B12 und Fol-säure zeigen HS-Patienten ein erhöhtes Risiko für megaloblastäre Krisen.

Diagnostische AufarbeitungIn der Diagnostik finden sich im pe-ripheren Blutbild bei milden Formen oft nur diskrete Veränderungen. Ein hochnormales oder erhöhtes MCHC in Kombination mit einer (intermittie-renden) Retikulozytose sollte bei nega-tivem Coombs-Test immer an eine HS denken lassen. Erst der Nachweis einer verminderten Verformbarkeit der Ery-throzyten erlaubt die definitive Diag-nose einer hereditären erythrozytären Membranopathie. Wobei dadurch die Art der Membranopathie noch nicht definitiv geklärt werden kann (HS, he-reditäre Stomatozytose, Kryohydrozy-tose, Ovalozytose, Pyropoikilozytose). Im Rahmen einer etwas gröberen Be-urteilung (milde Formen werden ver-

passt), kann die Abklärung mit einer einfachen osmotischen Resistenzprü-fung erfolgen. Diese Untersuchung wird an frischem Blut und erneut nach 24-stündiger Lagerung bei 36 °C durch-geführt. Da diese Untersuchung nur groborientierende Hinweise für eine HS gibt, zeitlich aufwendig ist und in der Analysenliste unzureichend vergü-tet wird, gibt es in der Schweiz immer weniger Laboratorien, welche diese Analyse noch regulär anbieten. Für Pa-tient/innen mit Indikation für eine the-rapeutische Splenektomie ist eine allei-nige Stützung der Diagnose durch eine osmotische Resistenzprüfung ungenü-gend. Dies weil dadurch Erkrankungen aus dem stomatozytären Formenkreis nicht von der HS unterschieden wer-den können und eine Splenektomie bei hereditärer Stomatozytose als kontra-indiziert gilt (begrenzte Wirksamkeit, je nach Form Häufung thromboem-bolischer Komplikationen). Die ein-deutige Klassifikation als HS bedarf in diesen Fällen spezialisierter Zusatz-abklärungen. Flowzytometrisch kann die Eosin-5-Maleimid-Bindung (EMA-Test) untersucht werden. Ein patho-logisches Resultat belegt eine Minde-

1 Chefarzt Hämatologie, Kantonsspital Winterthur Kurvenverlauf einer unauffälligen Ektazytometrie

Kurvenverlauf einer unauffälligen Ektazytometrie


Membranopathies érythrocytaires Les membranopathies érythrocytaires héréditaires sont extrêmement hétérogènes aussi bien dans leurs effets cliniques que concernant leurs causes moléculaires. Les formes légères, n’étant associées qu’à une activité hémolytique intermittente, sont généralement diagnosti-quées à l’âge adulte, et sont donc particulièrement sous-diagnostiquées. Souvent, ce sont les bilans effectués pour une hypertrophie de la rate de cause inconnue ou pour une cholélithiase survenant à un âge anormalement jeune qui conduisent au diagnostic. Dans le bilan, il convient de distinguer la sphérocytose héréditaire de la stomatocytose héréditaire, qinq à dix fois moins fré-quente que la première. La distinction est particulière-ment importante avant d’envisager une splénectomie thérapeutique, car celle-ci ne réduit qu’en partie l’activité hémolytique dans le cadre de la stomatocytose hérédi-taire, et peut provoquer une thrombophilie majeure.

rung von Bande3-Molekülen an der erythrozytären Membran, ein sehr ty-pischer Befund für die HS, der durch den Verlust von Membranfragmenten zustande kommt. Generell als Gold-standard anerkannt ist jedoch die Ek-tazytometrie. Mit dieser Untersuchung wird die erythrozytäre Verformbarkeit (Elongationsindex DI) bei sich konti-nuierlich verändernder Osmolalität dy-namisch gemessen (Abbildung 1). Mit der erhaltenen Kurve lässt sich eine HS eindeutig von stomatozytären Störun-gen abgrenzen. Deswegen sollte diese Analyse spätestens vor der Planung ei-ner therapeutischen Splenektomie zur Bestätigung der HS-Diagnose erfolgen. HS-Patienten zeigen im Vergleich zur Normalprobe eine Minderung der ery-throzytären Verformbarkeit im gesam-ten Spektrum der Untersuchung mit Rechtsverschiebung von Omin, Min-derung von EImax und Linksverschie-bung von Ohyper (Abbildung 2). Bei weiterem Interesse kann mittels So-dium-Dodecyl-Sulfat-Polyacrylamid-Gel-Elektrophorese (SDS-PAGE) das betroffene Protein identifiziert und an-schliessend sequenziert werden. Die SDS-PAGE und PCR-Diagnostik wer-den jedoch nur bei wissenschaftlichem Interesse oder völlig unklarem Befund durchgeführt.

Therapeutische MöglichkeitenEine kausale Therapie der HS gibt es nicht. Die effektivste Therapie nach Si-cherung der HS-Diagnose besteht aus der Splenektomie. Mit dieser Interven-

tion wird das Organ mit der höchs-ten Wechselwirkung zwischen Eryth-rozyten und Gefässen und somit der Hauptpool der hämolytischen Aktivität entfernt. Bei symptomatischer Choleli-thiasis sollte zusätzlich die Cholezys-tektomie erfolgen. Bei milden Formen ist die Splenektomie jedoch nicht er-forderlich. Die Indikation zur Splenek-tomie wird individuell gestellt und ist normalerweise bei chronischer Anä-mie oder wiederholten hämolytischen Schüben gegeben. Bei asymptomati-schem Verlauf sind klinische Verlaufs-kontrollen in ca. ein bis zweijährlichen Abständen empfohlen. Anlässlich die-ser Kontrollen werden die hämolyti-sche Aktivität beurteilt (Blutbild, Re-tikulozyten, LDH, HbA1c, Milz grösse) und die wesentlichen Substrate der Blutbildung überprüft (Ferritin, Trans-ferrin-Sättigung, Vitamin B12, Fol-säure). Bei chronischer hämolytischer Aktivität ist eine regelmässige Vita-min-B12- und Folsäuresubstitution in-diziert (z.B. während 3 Monaten pro Jahr). Bei splenektomierten Patienten ist eine Überprüfung der Impfungen mit Besprechung zum Vorgehen im Falle von Fieber oder Verletzungen, insbesondere nach Tierbissen, notwen-dig (rascher Zugang zu Antibiotika).

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Kurvenverlauf einer Ektazytometrie bei hereditärer Sphärozytose

Kurvenverlauf einer Ektazytometrie bei Hereditärer Sphärozytose

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Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie – das Chamäleon der Hämatologie

Beatrice Drexler1

Die paroxysmal nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene «benigne» hämatologische Erkran-kung, deren Diagnostik und Therapie sich in den letzten Jahren rasant entwickelt hat (1). Auch wenn der Erkrankungsname suggeriert, es würde sich alleine um eine anfallsartige (paroxysmal) nächtliche Ausscheidung von Hämoglobin mit dem Urin (Hämoglobinurie) handeln, so sind die klinischen Manifestationen tatsächlich sehr vielfältig (2) (Abbildung 1) und dementsprechend die Indikationen zur weiterführenden diagnostischen Abklärung breit.

EpidemiologieGesamthaft ist die Erkrankung sehr selten. Die Inzidenz der PNH beträgt ca. 1 – 1,5/106/Jahr (3), wobei für die Schweiz keine genauen epidemiolo-gischen Daten vorliegen und mögli-cherweise die Erkrankung aufgrund ihrer variablen Erscheinung noch im-mer unterdiagnostiziert ist. Nur selten tritt PNH im Kindesalter auf, stattdes-sen erfolgt die Diagnose gemäss Re-gisterdaten meist im Erwachsenenalter (ca. 30 Jahre) und geringfügig häufiger bei Frauen (4).

PathogeneseEs handelt sich um eine erworbene Erkrankung, die durch eine somati-sche Mutation im PIG-A-Gen auf der Ebene der pluripotenten hämatopoieti-schen Stammzelle des Knochenmarks ausgelöst ist (5). PIGA, ein Gen auf dem

X-Chromosom, ist für die Expression des Glycosylphosphatidylinositol(GPI)-Ankers verantwortlich, der wiederum für die Verankerung von Membranpro-teinen (z.B. CD14) wesentlich ist. Durch Mutation des PIGA-Gens kommt es zum Verlust dieser GPI-verankerten Proteine (GPI-Defizienz) auf einen signifikanten

Anteil peripherer Blutzellen, wodurch es unter anderem zu einem Fehlen der sogenannten komplementinaktivie-renden Proteine (CD55, CD59) auf der Oberfläche von Erythrozyten kommt. Bei Komplementaktivierung sind in-folge Erythroyzten empfindlicher ge-genüber einer terminalen komplement vermittelten Lyse, was zu einer intra-vaskulären Hämolyse führen kann. Da-neben sind noch weitere pathophysio-logische Prozesse zu beobachten (z.B. Thrombophilie, extravaskuläre Hämo-lyse), deren genaue Mechanismen noch Gegenstand der Forschung sind. Zentral ist noch die Assoziation der PNH zu an-deren Formen des Knochenmarksversa-gen, vorgängig zur aplastischen Anämie (AA) und seltener zum myelodysplas-tischen Syndrom (MDS). Interessan-terweise kann eine PNH sowohl vor als auch nach der Diagnose einer AA auftreten, wobei die zugrunde liegenden GPI-defiziente Zellen bei der erworbe-nen AA bereits in ca. 20 % bei Diagnose zu finden sind (6).

KlassifikationAus der Assoziation der PNH zur AA

und der Ausprägung ergibt sich auch die Klassifikation, wonach die Er-krankung gemäss PNH Interest Group in drei Gruppen eingeteilt wird (7): klassische PNH, PNH im Kontext ei-ner anderen Knochenmarkerkran-kung und subklinische PNH (siehe Tabelle 1). Alternativ kann die Eintei-lung der Internationalen PNH Regis-try in die Gruppen «hämolytische», AA-PNH und intermediate PNH her-angezogen werden, die allerdings sehr ähnlich ist.

KlinikWie eingangs erwähnt, ist der anfalls-artige auftretende dunkelbraune (Mor-gen-) Urin nur bei einem kleineren Teil der Patienten nachweisbar. Stattdessen stehen bei den meisten Patienten mit chronischer intravasaler Hämolyse die Beschwerden der Anämie (Schwäche, Fatigue, Belastungsdyspnoe) im Vor-dergrund. Interessanterweise korreliert die Fatigue nicht mit dem Schweregrad der Anämie, sondern mit dem Ausmass der Hämolyse und der Grösse des PNH-Klons. Durch die intravasale Hämoglo-binfreisetzung kommt es zusätzlich

1 Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Basel, Schweiz

Thrombophilie

NO-Depletion

Intravasale Hämolyse

Knochenmarksversagen

• Distale Venenthrombose• Leber-/Milz-/Portal-/ Mesenterial-

Venenthrombose• Sinusvenenthrombose• Akuter Myokardinfarkt• Cerebrovaskulärer Insult

• Abdominelle Schmerzen • Pulmonale Hypertonie • Dysphagie

• Fatigue• Anämie • Chronische

Niereninsuffizienz • Hämoglobinurie

• Thrombozytopenie• Neutropenie

Abbildung 1

Abbildung 1: Mannigfaltige Beschwerden der PNH(4)

Die relevanteste Komplikation der Erkrankung sind

thromboembolische Ereignisse, die

primär die erhöhte Mortalität und

Morbidität erklären.


Hémoglobinurie paroxystique nocturne:le caméléon de l’hématologie L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une maladie hématologique bénigne rare dont le diagnostic et le traitement ont progressé de manière fulgurante ces dernières années. Bien que son nom laisse à pen-ser qu’il s’agit d’une élimination brutale (paroxystique) nocturne de l’hémoglobine dans l’urine (hémoglobinu-rie), ses manifestations cliniques sont très variées et par conséquent, les indications de bilan diagnostique com-plémentaire sont larges. Cette maladie acquise est pro-voquée par la mutation somatique du gène PIG-A au niveau des cellules souches hématopoïétiques pluripo-tentes de la moelle osseuse, entraînant la perte des protéines liées à la molécule d’ancrage GPI (déficit en GPI) et donc une sensibilité accrue à l’hémolyse liée au complément terminal. Parallèlement à l’HPN hémoly-tique classique, il peut exister une forme subclinique de la maladie avec une insuffisance médullaire, alors ca-ractérisée par une neutropénie et une thrombocytopé-nie. Sur le plan clinique, la maladie peut se manifester par une anémie hémolytique, et typiquement par une thrombophilie et des spasmes des muscles lisses (dimi-nution de la quantité d’azote). Par ailleurs, l’importance et la multiplicité des signes sont étroitement liées à la taille du clone HPN. La méthode diagnostique de réfé-rence est l’immunophénotypage à partir de sang péri-phérique, test hautement sensible qui permet désor-mais de mettre en évidence de très petites populations déficientes en GPI (0,01 %, voire moins). En cas de signes de maladie, les patients doivent bénéficier rapi-dement d’une prise en charge correcte par un inhibiteur du complément, qui permet d’améliorer significative-ment l’évolution de la maladie, et d’autres inhibiteurs du complément prometteurs, actuellement en cours de développement, seront bientôt disponibles aussi.

zur Depletion von Stickstoffmonoxid (NO-Depletion), was zur Kontraktion glatter Muskelzellen führt und sich klinisch in Schmerzen, Schluckstörun-gen, Nierenfunktionseinschränkung, erektiler Dysfunktion und pulmonaler Hypertonie bemerkbar macht (8). Die relevanteste Komplikation der Erkrankung sind thromboembolische Ereignisse, die primär die erhöhte Mortalität und Morbidität erklären (2). Thrombosen treten häufiger venös als arteriell auf (Abbildung 2), allerdings nicht nur an typischen, sondern auch atypischen Lokalisationen. Mittler-weile sind dazu diverse Fallberichte veröffentlicht worden (9, 10), die diese aussergewöhnlichen Erscheinungen il-lustriert haben (Herzinfarkt, Sinus-venenthrombose, Milzvenenthrom-bose, usw.) und nochmal verdeutlichen, dass die PNH zur Differenzialdiagnose einer unerklärten Thrombophilie, be-sonders an atypischen Lokalisationen, stets herange zogen werden sollte (siehe Abbildung 1).

Durch Überlappung mit einem Kno-chenmarkversagen kann es ebenso zu Beschwerden der Neutropenie (In-fekte) und Thrombozytopenie (Blu-tungen) kommen. Das Infekt- und Blutungsrisiko kann zusätzlich thera-piebedingt erhöht sein, da einige Pa-tienten primär- oder sekundärprophy-laktisch blutverdünnt sind und die Standardtherapie (Komplement-Inhi-bitor) mit einem erhöhten Risiko für Infekte durch bekapselte Bakterien (Meningokokken, Hämophilius, Pneu-mokokken) verbunden ist.Gesamthaft ist das Ausmass der Be-schwerden eng mit der sogenannten PNH-Klon-Grösse verbunden, das heisst meist erst ab einem Klon >50 % wird die Erkrankung klinisch wirksam, während die Patienten mit kleineren Klongrössen meist asymptomatisch sind. Allerdings sind letztere Patienten nicht zu vernachlässigen, da die Klon-grösse mit der Zeit zunehmen kann und die Patienten auf einmal rasch symptomatisch werden können. Im

1.6

13.7

33.1

18.5

16.9

6.5

5.6

13.7

Akutes Koronarsyndrom

Cerebrovaskuläres Ereignis

ARTERIELL

Tiefe Venenthrombose

Mesenterial / MilzvenenthromboseVENÖS

Leber- / Portalvenen-Thrombose

Lungenembolie

Sinusvenenthrombose

Oberflächliche Venenthrombose

Abbildung 2

Intravasale Hämolyse*

Knochenmark Immunphänotypisierung

Klassische PNH Schwere intravasale Hämolyse

Erythroide Hyper-plasie, daneben normale Morphologie

Grosser PNH-Klon (>50 %)

PNH im Kontext anderer Knochenmarkerkrankungen

Milde intravasale Hämolyse

Andere Knochen-markerkrankung (AA, MDS)

Moderat grosser PNH-Klon (10 – 50 %)

Subklinische PNH

Kein Nachweis einer intravasalen Hämolyse

Andere Knochen-markerkrankung (AA, MDS)

Kleiner PNH-Klon (< 10 %)

Tabelle 1: Klassifikation der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie gemäss der internationalen PNH Interest Group (7) *basierend auf makroskopischer Hämoglobinurie, LDH, Retikulozyten-Anzahl

Falle des Thromboserisikos, so steigt dieses bereits um das 1,64-Fache bei 10%igem Anstieg des PNH-Klons (11).

DiagnoseNeben einer ausführlichen Anamnese und klinischen Untersuchung gehören zur Basis-Labor-Diagnostik ein grosses Blutbild inkl. Retikulozyten, Handdif-ferenzierung, Hämolyseparameter (Bili-rubin, LDH, Haptoglobin), Coombs-Test und eine Immunphänotypisierung aus dem peripheren Blut (Tabelle 2). Letz-tere Untersuchung ist der Goldstandard für die Diagnose einer PNH. Sollten sich neben der Anämie weitere Auffäl-ligkeiten im Blutbild nach weisen las-sen (Thrombozytopenie, Neu tropenie), so ist eine weitere Knochenmarkdiag-nostik zur Abklärung eines assoziierten Knochenmarkversagens indiziert. Abbildung 3 illustriert die heutigen Indikationen für eine Immunphänoty-

Abbildung 2: Thromboembolische Ereignisse bei PNH (16)


pisierung zum Nachweis GPI-defizien-ter Zellen (12). Neben einer Hämolyse kombiniert mit einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie, Hämoglobinu-rie, Eisenmangel und/oder unerklärten abdominellen Schmerzen, Ösophagus-spasmen, Dysphagie und erektiler Dys-funktion, sollten thromboembolische Ereignisse an ungewöhnlichen Lokali-sationen (Lebervene, Portalvene, Milz-vene, Sinusvenen, Hautvenen) sowie ein Knochenmarkversagen dazu bewe-gen, eine weiterführende Diagnostik in die Wege zu leiten. Um die Diagnose zu sichern und ein möglichst aussagekräf-tiges Resultat zu erhalten, sind folgende Empfehlungen für die Diagnostik abge-geben worden (13 – 15): • Untersuchung aus dem peripheren

Blut innerhalb von 24 bis 48 Stun-den (Knochenmark ist nicht geeignet, da hämatopoietische Vorläuferzellen verschiedener Differenzierungsstadien die GPI-verankerten Proteine in unter-schiedlichem Ausmass exprimieren)

• Probe: Minimum ist 1 ml, empfoh-len sind 3 ml EDTA-Blut, Versand mit Hitze- und Kälteschutz

• Sog. 2×2-Regel: Nachweis von mindes-tens zwei GPI-verankerten Proteinen oder mindestens einem GPI-veranker-ten Protein mit dem GPI-Anker selbst (mittels FLAER) innerhalb mindes-tens zweier verschiedener Zelllinien (Granulozyten, Monozyten oder Ery-throzyten)

• Durchführung vor Erythrozyten-Trans-fusion

• Durchführung eines hochsensitiven Tests, der definiert ist über den Nach-weis sehr kleiner GPI-defizienter Po-pulationen (0,01 % oder kleiner), be-sonders bei gleichzeitig vorliegendem

Knochenmarkversagen, da hier meist sehr kleine Populationen auftreten.

Daneben wird auch die Teilnahme an Ringversuchen (z.B. UK NEQAS, INSTAND e.V.) zur Qualitätssiche-rung empfohlen, da ein standardisier-tes und unter verschiedenen Laboren vergleichbares Vorgehen in Bezug auf die Präanalytik, Probenvorbereitung, Antikörperauswahl, Zellakquise und Gating nicht etabliert und kommer-zielles Kontrollmaterial nicht erhält-lich ist. Sobald die Diagnose einer PNH ge-stellt worden ist, sind Verlaufskon-trollen des PNH-Klons je nach Kli-nik, Klongrösse und Behandlung

alle sechs bis zwölf Monate indi-ziert, da der Klon innerhalb weniger Monate zunehmen kann. Zusätzlich empfiehlt sich unter der Behandlung mit C5-Komplement-Inhibitoren bei weiter-hin erhöhter LDH als Hinweis für eine persistierende Hämolyse die Abnahme eines Coombs-Tests, um eine extravas-kuläre Hämolyse zu suchen (C3d+), und Komplement-Assays (z.B. CH50), um eine adäquate Blockade des terminalen Komplementwegs zu verifizieren.

BehandlungNachdem sich jüngst rasante Fort-schritte im Bereich der Behandlung erzielen liessen, hier eine kurze Aus-führung dazu. Grundsätzlich ergibt sich die Therapie aus der Klassifizie-rung der Erkrankung (hämolytisch versus aplastisch) und dem Beschwer-deausmass. Die PNH im Rahmen einer anderen Knochenmarkerkran-kung (meist AA) ist per se gemäss den Behandlungsalgorithmen der AA zu therapieren. Die klassische hämo-lytische PNH ist wiederum erst bei klinisch symptomatischen Patienten behandlungsbedürftig (Abbildung 4). Nachdem die Patienten jahrzehnte-lang primär nur supportiv behandelt werden konnten (Bluttransfusion) und die allogene Stammzelltransplanta-

Empfohlene Untersuchung

Anamnese PNH-typische Beschwerden (Anämie, Fatigue, Dyspnoe, Hämoglobinurie, Schmerzkrisen, Dysphagie, erektile Dysfunktion, thrombembolische Ereignisse, Blutungen)

Klinische Untersuchung Anämie-Zeichen, Hinweise für akute oder abgelaufene Thrombosen, Ikterus, Blutungszeichen, Splenomegalie

Blutbild inkl. Retikulozytenzahl

Hämolytische Anämie, Retikulozytose

Handdifferenzierung Zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen (z.B. Mikroangiopathie)

Hämolyseparameter Bilirubin, LDH, Haptoglobin

CoombsTest Zum Ausschluss Autoimmunhämolyse

Eisenstatus Eisenmangel (möglich durch renalen Verlust bei Hämoglobinurie/Hämosiderinurie

Immunphänotypisierung aus dem peripheren Blut

Goldstandard für die PNH-Diagnose

Knochenmarkpunktion Bei weiteren Zytopenien und v.a. assoziierter Knochenmarkerkrankung

Sonografie Splenomegalie, Lebervenen-, Pfortader-, Milzvenen- und/oder Mesenterialvenenthrombose?

Tabelle 2: Diagnostik der PNH bei Diagnose

HämolyseThrombose mit

ungewöhnlichen Eigenschaften

Knochenmarks-versagen

Coombs-negative hämolytischeAnämie (ohne

Zeichen für Mikroangiopathie)

Hämoglobin-urie

Eisenmangel

Unerklärte abdominelle / ösophageale

Spasmen / Dysphagie /

erektile Dysfunktion

Lebervenen (Budd-Chiari-Syndrom), portal, Milz oder

Mesenterial-Venen Sinusvenen, Hautvenen

Aplastische AnämieMyelodysplastisches

Syndrom

Immunphänotypisierung

Abbildung 3

Abbildung 3: Indikationen zur Durchführung einer Immunphänotypisierung (17)


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tion für diese Patientengruppe mit ei-nem schlechten Outcome verbunden war, hat sich die Prognose der Er-krankung durch die Einführung des Komplement-Inhibitors Eculizumab (Soliris®) im Jahr 2007 massgeblich verbessert. Allerdings ist mit Eculi-zumab zum damaligen Zeitpunkt auch das teuerste Medikament des Mark-tes zugelassen worden, sodass die In-dikationsstellung zur Behandlung seit anhin nur an ausgewählten Zentren und nach Registrierung im Swiss So-liris Reimbursement Register erfolgen kann. Letztes Jahr ist nun erstmals ein weiterer Komplement-Inhibitor namens Ravalizumab (Ultomiris®) in der Schweiz zugelassen worden, der im Vergleich zu Eculizumab statt alle zwei Wochen nur noch im Abstand von acht Wochen intravenös verab-reicht werden muss. Als C5-Inhibitoren blockieren beide das Komplementsys-tem auf Ebene der terminalen Lyse, was letztlich zu einer weiterbestehenden extravaskulären Hämolyse führen kann und somit einige Patienten weiterhin unter eine Anämie mit signifikanten Einfluss auf die Lebensqualität lei-den. Zuletzt konnten nun verschie-denste neue Substanzen in der prä-klinischen Testung als auch bereits in Phase-III-Studien evaluiert werden, die das Komplementsystem auch proxi-maler blockieren (z.B. C3, Faktor D, Faktor B) und nach ersten Resultaten so-gar mit einer Normalisierung des Hämo-globins und somit auch der klinischen Symptomatik verbunden sein können. Zusätzlich sind Substanzen entwickelt worden, die statt intravenös nun auch oral oder subkutan verabreicht werden

können und somit die Applikation für die Patienten stark vereinfachen. Lei-der hat die Schweiz an keiner klini-schen Studie teilnehmen können, so-dass wir auf die finale Zulassung der Substanzen warten müssen.

Abbildung 4: Therapiealgorithmus der PNH (1)

Hämolyse

HämolytischeKrise

Chronische Hämolyse

Thrombo-embolien

Symptomatisch(klassische PNH)

SupportiveTherapie

SupportiveTherapie

SupportiveTherapie

Behandlung gemässAlgorithmen für aplastische

Anämie

+ + +

Aplastisch(PNH/BMF oder subklinische PNH)

Asymptomatisch(PNH/BMF oder subklinische PNH)

Watch & Wait

SupportiveTherapie

ProphylactischeAntikoagulation

alloHCTEculizumab / Ravalizumab

Abbildung 4

FazitDie PNH ist zwar eine sehr seltene hämatologische Erkrankung, aber sie sollte als «Chamäleon der Hämatolo-gie» in die Differenzialdiagnose ver-schiedenster Manifestationen – voran der Coombs-negativen hämolytischen Anämie und unklaren thromboembo-lischen Ereignissen – miteinbezogen werden und eine entsprechende Diag-nostik zur Folge haben. Die Diagnose ist mittlerweile durch Immunphäno-typisierung genau und rasch zu stel-len, sodass Patienten mit Beschwer-den zügig einer adäquaten Behandlung zugeführt werden können, welche das Outcome der Patienten signifikant ver-bessert und voraussichtlich durch wei-tere Substanzen derzeit in der Pipeline weiter verbessern kann.

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Zukunftsgestaltung Medizinisches Labor – SWOT-Analyse

Rudolf Wartmann1

Den meisten medizinischen Labors in der Schweiz geht es finanziell gut, aber trotzdem darf man nicht auf den Lorbeeren ausruhen. Die Ansprüche/Herausforderungen seitens der Kunden, Qualität, Politik, Mitarbeiter*innen, Standesorganisationen usw. nehmen ein immer grösseres Ausmass an. Dieser Umstand bedeutet für jedes Labor eine permanente Herausforderung. Jedes Labor ist dar-auf angewiesen, regelmässig eine Bewertung der unternehmerischen Lage vorzunehmen. In einem stets komplexeren Umfeld der unternehmerischen Tätigkeit gibt es Methoden oder Chancen, mit denen sich mit relativ geringem Aufwand, aber einem hohen Nutzen diesen Herausforderungen be-gegnen lässt.

Ein geeignetes und einfaches Instru-ment ist die in der Betriebswirtschafts-lehre etablierte SWOT-Analyse. Mit die-ser erhält man einen Überblick über den aktuellen Status des Unternehmens. Mittels dieser Analyse werden alle we-sentlichen unternehmerischen Elemente auf Stärken, Schwächen, Chancen und Gefahren analysiert und überprüft. Die Anwendung der SWOT-Analyse richtet sich nicht nach der Grösse eines Unter-nehmens. Ein wesentlicher Faktor ist vielmehr die Erkenntnis des Unterneh-mensverantwortlichen, dass die Reali-sierbarkeit von strategischen Zielen vor der Inangriffnahme der Umsetzung ge-prüft werden sollte.Die SWOT-Analyse ist deshalb sehr be-liebt, weil sie nicht nur in Form eines einfachen Aufschreibeverfahrens sehr einfach anzuwenden ist, sondern vor allem, weil sie denjenigen, der sie für sein Unternehmen anwendet, ins Nach-denken bringt.Dadurch wird deutlich, dass Zusammen-hänge zwischen Chancen und Risiken bzw. Stärken und Schwächen bestehen. Typischerweise liegen Stärken oder Schwächen in den Gebieten:

− Fähigkeiten der Mitarbeiter*innen − Qualität interner Prozesse − Finanzielle Ressourcen − Beziehungen zu wichtigen Kunden/Kundengruppen

− Firmenkultur − Produktangebot − Dienstleistungen/Gesundheitssystem − Markterfahrung/Marktposition/Ruf/Image

− u.a.m.

Zu beachten ist, dass alle identifizierten Stärken und Schwächen relativ sind. Sie gewinnen erst durch ein Benchmar-king gegen Wettbewerber oder Bran-chenstandards echten Aussagewert.

ZielformulierungNach Abschluss der entsprechenden SWOT-Analysen werden Ziele und Stra-

Abb. 1: Stärken und Schwächen sind immer auf die Firma, das Unternehmen = innere Faktoren bezogen, Chancen und Gefahren hingegen auf den Markt, die Umwelt = externe Faktoren.

SWOT- Analyse

Interne Analyse

Stärken Schwächen

Chancen

Stärken-Chancen-Strategien– Stärken so nutzen, dass

sie zu Chancen werden– Stärken so einsetzen, dass sich

Chancenverwirklichung erhöht– Stärken ausbauen und

Chancen nutzen

Schwächen-Chancen-Strategien– Schwächen bewältigen durch

Nutzung der Chancen– Schwächen ausmerzen, um

Chancen nutzen zu können

Risiken

Stärken-Risiken-Strategien– Stärken einsetzen, um Risiken

abzuwenden– Prüfen, welche Gefahren sich

mit welchen Stärken bekämpfen lassen

Schwächen-Risiken-Strategien– Schwächen minimieren und

so Risiken verhindern– Vor Schaden schützen

Ext

erne

Ana

lyse

Stärken (Strengths)– Kunden (Fremdbewertungen)– Mitarbeiter– Besondere Leistungen und

Service angebote– Reputation– Wissen und Kompetenz

Schwächen (Weaknesses)– Kunden (Fremdbewertungen)– Mitarbeiter– Besondere Leistungen und

Serviceangebote– Reputation– Wissen und Kompetenz

Chancen (Opportunities)Analyse anhand der Stärken, welche Chancen sich für das Labor ergeben.– Wo hat das Labor Potenzial?– Welche zusätzlichen Leistungen können

den Kunden angeboten werden?– Was sind die Visionen für die Entwick-

lung des Unternehmens?

Risiken (Threats):Analyse anhand der Stärken, welche Risiken sich für das Labor ergeben könnten.– Was können die Mitbewerber, die

eigene Firma jedoch nicht?– Welche bevorstehenden Änderungen

werden die Labors beeinflussen?– Investitionen?

tegien formuliert. Aus diesen Formu-lierungen wird ein Umsetzungs- oder Massnahmeplan erstellt. Eine Erfolgs-kontrolle schliesst den Kreislauf dieses Prozesses.

Wie kann eine SWOT-Analyse durchgeführt werden?Um eine SWOT-Analyse seriös und

1 Berater im Gesundheitswesen


effizient durchführen zu können, muss genügend Zeit eingeplant werden. Eine ideale oder empfehlenswerte Vo-raussetzung ist z.B. eine Retraite- oder Klausurtagung mit dem Praxisteam. Geeignet sind Flipcharts und/oder Pinn-wände. Dauer mindestens einen halben Tag bis einen Tag.Das Formular kann auf der Website www.sulm.ch/d/pipette heruntergela-den werden.

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Stärken

Chancen

Schwächen

Ziele und

StrategienMission

Umsetzung

(Prozess)Erfolgskontrolle

Gefahren

SWOT-Analyse

Von der SWOT-Analyse zur Strategie

Quellen:

− Busse R, Schreyögg JA, Tiemann O (Hrsg.) Management im Gesundheitswesen. Berlin Springer; 2010 − Dr. Hansjörg Schlegel / hjs, Walchwil/ZG

Das folgende Formular kann auf der Website www.sulm.ch/d/pipette heruntergeladen werden.

SWOT – Analyse (Arbeitsblatt)

Labor:

Bereich*:

Personen:

Stärken (Strengths)

Schwächen (Weaknesses)

Chancen (Opportunities)

Gefahren (Threats)

Bereiche für die SWOT - Analyse*:

• Allgemeine Unternehmenscharakteristika • Angebotspotential (Dienstleistungen, Services und Produkte) • Marktkommunikation • Management und Organisation • Marktpotential/-volumen / Marktstrukturen • Medizinische Entwicklung • Sonstige (ökonomische/politische) Rahmen- und Umweltbedingungen

16 E D U C AT I O N P I P E T T E – S W I S S L A B O R AT O R Y M E D I C I N E | WWW. S U L M . C H N R . 1 / 2 | M Ä R Z 2 0 2 116 N E W S

QUALAB – ein langer Weg in eine neue Zukunft

Martin Risch1

Mit der Einführung des Krankenver-sicherungsgesetzes (KVG) 1995 wurde das schweizerische Gesundheitswesen auf eine neue Basis gestellt. Ein wich-tiger Bestandteil war, dass für die Ver-gütung von Leistungen durch die Kost-enträger, die Qualitätssicherung durch den Leistungserbringer nachgewiesen werden muss. QUALAB, die schwei-zerische Kommission für Qualitätssi-cherung im medizinischen Laborato-rium, wurde mittels ersten Vertrags zwischen Leistungserbringern und Kostenträgern – den grossen Verbän-den – unter Einbezug der Qualitäts-kontrollzentren und den Fachgesell-schaften gegründet.Für die Umsetzung dieses Vertrages wurden die vertragsunterzeichnenden Parteien in Form eines Vorstandes und die übrigen Interessenvertreter in ei-nem Plenum zusammengefasst. Aus heutiger Sicht entsprach QUALAB ei-ner einfachen Gesellschaft, welche dem Vetorecht eines einzelnen Vorstands-mitgliedes unterworfen war. Diese nicht in allen Details festgelegte Rechtsform hat in den nun über 20 vergangenen Jahren ganz unterschiedliche Heraus-

forderungen gemeistert. Die Interes-sen eines solchen Konstruktes sind sehr divergent, und die helvetische Eigen-schaft, für komplexe Fragestellungen einen Kompromiss zu finden, hat sich mehrfach als grenzwertige Belastungs-probe herausgestellt und QUALAB na-hezu zum Erliegen gebracht.In einem nun über fünf Jahre dauern-den Prozess wurden die zur Gründung von QUALAB erstellten Dokumente ge-prüft. Hierzu hat uns einer der Grün-dungsväter des KVG, Dr. Gebhard Eu-gster, mit unermüdlichem Einsatz über all die Jahre begleitet und als erster Schritt ein juristisches Gutachten er-stellt. Diese Schrift hat im Detail auf-gezeigt, welche Defizite in den beste-henden Dokumenten vorliegen, welche Aspekte widersprüchlich sind und wo wir in der heutigen Umsetzung vom ur-sprünglichen Vertragswerk abweichen. Viele Unklarheiten konnten dadurch aufgedeckt und letztlich in ein neues Verständnis überführt werden.In einem zweiten Schritt wurden in un-zähligen Sitzungen für die Umsetzung der gewonnenen Erkenntnisse die be-stehenden Dokumente komplett über-arbeitet, wo notwendig angepasst und neu Vereinsstatuten geschaffen.

In einem dritten und letzten Schritt wurden die neuen gesetzlichen Bestim-mungen (Art. 58 KVG, Art. 77 KVV) auf-genommen und durch eine Vernehm-lassung in den grossen Verbänden (FAMH, FMH, H+, pharmaSuisse, MTK und santésuisse) im Sommer 2020 ein-stimmig verabschiedet. Dieser Meilen-stein schafft für QUALAB eine komplett neue Voraussetzung und beendet ei-nen jahrelangen Prozess mit der Liqui-dation der einfachen Gesellschaft und der Gründung des Vereins QUALAB – Schweizerischer Verein für medizini-sche Qualitätsentwicklung im medizi-nischen Labororatorium!Der Weg von der Qualitätssicherung hin zur Qualitätsentwicklung ist poli-tischer Wille und in den gesetzlichen Bestimmungen festgelegt. Mit der Un-terzeichnung des Vertrages, der Schaf-fung des Vereins und den überarbei-teten Dokumenten hat QUALAB die Voraussetzung geschaffen, diesem Stre-ben nachzukommen und die Qualität im medizinischen Laboratorium zu entwickeln und letztlich transparent zu machen.

[email protected]

1 Dr. med. Martin Risch, Präsident QUALAB

Der Verein QUALAB hatte sich paritätisch zwischen Leistungserbringer und Kostenträger vor rund 20 Jahren formiert. Eine gründliche Aufarbeitung erlaubte, Defizite aufzuzeigen und in ein neues Qualitätsverständnis überzuführen. Im neuen Verein QUALAB geht es weg von Qualitätssicherung hin zur Qualitätsentwicklung und mehr Transparenz.

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P R Ä Z I S E S L I Q U I D - H A N D L I N G

17E D U C AT I O NP I P E T T E – S W I S S L A B O R AT O R Y M E D I C I N E | WWW. S U L M . C H N R . 1 / 2 | M Ä R Z 2 0 2 1 17N E W S

Recommendations for testing using the N501Y PCR

Adrian Egli1, 2,, Gilbert Greub3

In Switzerland, both variants of con-cern have been detected shortly before Christmas 2020. Meanwhile, more than 100 isolates of the B1.1.7 lineage were confirmed in different Swiss lab-oratories. Community transmission within Switzerland has also been docu-mented using whole genome sequenc-ing in selected cases. The B1.351 lin-eage remains rare. Of note, we only explored a small and strongly biased sample set during December 2020 and first week of January 2021. Further background information on the Euro-pean and global situation can be found at the ECDC and WHO websites: ECDC: www.ecdc.europa.eu/en/publi-cations-data/threat-assessment-brief-rapidincrease-sars-cov-2-variant-united-kingdom; WHO: www.who.int/csr/don/31-december-2020-sars-cov2-variants/en/.Currently, most commercial based SARS-CoV-2 specific PCR assays can-not identify these variants of concern. Only one exception is noteworthy: the lineage B1.1.7 has a specific deletion at position 21765-770 of the S gene, re-sulting in a del 69-70 of the spike glyco-protein. This deletion results in an S-gene drop out of the Thermo Fisher assay. Due to normal signals of other target genes, this effect was used dur-ing the last weeks to identify potential cases of the lineage B1.1.7. Unfortu-nately, this deletion is not specific for the UK variant. In the Eastern part of Switzerland, where the S-gene drop out continuously increased, this is due to the lineage B1.258, which also shows the deletion and accounts for the ma-jority of cases. Also the S-gene drop out does not include the B1.351 lineage.

For this reason, several diagnostic lab-oratories and the Federal Office of Public Health developed a screening strategy to rapidly detect the spread of N501Y variants in Switzerland and re-duce further community spread with an intensified backward and forward contact tracing through cantonal au-thorities. The aim is to control for a 2–3 months time period the prevalence of variants of concern using a second PCR. This strategy may slow down an expected increase of case numbers and pressure on the health care system.

Current strategyThe current strategy is to establish an N501Y specific PCR detecting the ge-netic mutation A23063T in a substan-tial number of diagnostic laboratories. After this first step to rapidly identify the variant of concern, as a second step, the lineage association should be confirmed using either an amplicon based sequencing approach on the S gene or a whole genome based se-quencing approach. Confirmation by sequencing to determine the specific lin eage is highly recommended, but re-quires, according to the FOPH, an ini-tiation by the cantonal physician in charge. Laboratories providing diag-nostic sequencing service were men-tioned on the SSM website and in a separate document detailed instruc-tion and recommendation regarding the sequencing process were pub-lished.Details on the reporting process as well as re-imbursement are specified within an FOPH letter from Michael Bel. Of note, it is likely that the re-im-bursement will only be applicable for a specific time window – as soon as the variants of concern are too preva-lent, the N501Y specific PCR will be-come obsolete.

Available PCR assays to determine the N501Y variantDifferent commercial and in house developed PCR systems are able to specifically detect the N501Y variant. Currently, the most common used assay is the SARS Spike N501Y (Light-Mix Kit) from TIB MOLBIOL (refer-ence number 53-0780-96). This assay has been tested with encouraging results by the national reference center (communicated by Prof. Laurent Kai-ser, CRIVE). Website of TIB MOL-BIOL: https://www.tib-molbiol.de.The CRIVE has also published an in house protocol with details on primers and the PCR steps. The document can be accessed via the following link:www.hug.ch/sites/interhug/files/struc-tures/laboratoire_de_virologie/proto-col_amplification_voc_20201201_uk_geneva.pdfDuring the first weeks of January 2021, the N501Y specific PCR is already established at the five university cen-ters (Basel, Bern, Geneva, Lausanne, Zurich), Risch AG, Cantonal Hospital Winterthur, and EOC in Bellinzona.Meanwhile, as of 15th February 2021 more than 20 laboratories have estab-lished the N501Y specific PCR.

Recommendation key pointsThe CCCM-SSM strongly recommends that: (i) Establishment of an N501Y specific

PCR by different diagnostic laborato-ries

(ii) Reporting confirmed N501Y cases and also negative cases (denominator)

(iii) Confirmation using sequencing

The epidemiological information on N501Y positive strains and the intro-duction of the associated lineages into Switzerland were very recently pub-lished in a pre-print journal. Please see: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.11.21251589v1

Overall, prevalence of SARS-CoV-2 in the population remains high and the situation is worrisome due to ongoing transmission. Two newly emerging lineages, the B1.1.7 (UK variant, N501Y.V1) and the B1.351 (ZA variant, N501Y.V2), rapidly spread in the United Kingdom, Ireland, and South Africa. Re-cent modelling data indicates that the N501Y mutations results in a higher transmissibility.

1 Clinical Bacteriology and Mycology, UniversityHospital Basel, Basel, Switzerland2 Applied Microbiology Research, Universityof Basel, Basel, Switzerland3 Institute of Microbiology, University HospitalCenter of Lausanne, Lausanne, Switzerland

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.11.21251589v1

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.11.21251589v1


Recommendations of CCCM-SSM SARS-CoV-2 diagnostics working group on quality controls for SARS-CoV-2 PCR and antigen testing

Gilbert Greub1, Reto Lienhard2 and Adrian Egli3,4 for the Swiss Society of Microbiology

1 Institute of Microbiology, University Hospital Center of Lausanne, Lausanne, Switzerland

2 ADMed Microbiologie, La Chaux-de-Fonds, Switzerland

3 Clinical Bacteriology and Mycology, University Hospital Basel, Basel, Switzerland

3 Applied Microbiology Research, University of Basel, Basel, Switzerland

BackgroundThese test methods are currently rec-ommended for use in patients with an acute onset of a respiratory infectious disease (see websites of FOPH and SSM for further details). Some of the SARS-CoV-2 rapid antigen tests are validated in detail by the CCCM-SSM and the assays fulfilling the validation criteria will be published on the FOPH website (white list). As the performance of SARS-CoV-2 rapid antigen tests is largely unknown and the assays will be used by less experi-enced personnel and in specific non- or less health care associated settings, a detailed validation prior to market re-lease was conducted under the man-date of the FOPH.For various reasons it is important to continuously assess the quality of SARS-CoV-2 specific diagnostic as-says in use: (i) Assays may show pro-duction lot specific differences in per-formance; (ii) SARS-CoV-2 continues to evolve and may change its diagnos-tic targets due to a diagnostic selection pressure – a phenomenon which has been observed in the past for many pathogens; (iii) companies may update or improve testing sys-tems affecting the test performance; and (iv) new population and scenarios may be included (e.g. lower viral loads, asymptomatic people, different sample material).

Due to the high dynamic of the ongo-ing SARS-CoV-2 pandemic and the newly available diagnostic tests on the market (with often unknown test performance) it is very important to regularly check reliable online resources for news on SARS-CoV-2 related diagnostics. The following list is not complete but provides some core documents:

− The European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC): https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus/laboratory-support

− World Health Organization (WHO): https://www.who.int publica tions/ i/item/diagnostic-testing-for- sars-cov-2

− Centers for Disease Control (CDC), USA: https://www.cdc.gov/corona-virus/2019-ncov/lab/index.html

− Centre national de référence pour les infections virales émergentes (CRIVE), Switzerland: https://www.hug.ch/laboratoire- virologie/centre-national-reference-pour-infections-virales).

− Swiss Society of Microbiology (SSM): www.swissmicrobiology.ch

Internal quality assessmentsRecently a new SARS-CoV-2 run control has become available and is recommended by the European Soci-ety of Clinical Virology (https://www.nibsc.org/about_us/latest_news/co-vid-19_run_control.aspx) – apparently these controls are compatible with large fully automated systems for SARS-CoV-2 PCRs. We also strongly recommend the regular usage of an internal PCR quality control in auto-mated systems.

External quality assessments External quality assessment is a corner stone in introducing new test methods and ensuring a baseline quality level. This is even more important in a pan-demic situation, when a novel, previ-ously unknown pathogen is circulat-ing, and microbiological expertise and diagnostic knowledge are limited. Di-agnostic trust in testing systems and strategies can be ensured and im-proved with quality assessments. Ex-ternal quality assessments also allow, if sufficiently scaled, to compare the test performance of in house developed and commercial assays. To date not many external quality as-sessment results have been published. The RECOVER network with a Euro-pean network recently published their experience from the first wave of spring 2020 and noted an overall high perfor-mance of RT-PCR based systems. Whereas all core samples were detected in 315 of 365 (86.3 %) of the participat-ing laboratories, the ring trial also found that some commercial assays showed significant lower test perfor-mance.1 Similar results were reported by colleagues from South Korea, noting that a total of 110 (93 %) laboratories reported correct results for all qualita-tive tests. However, 29 (25 %) laborato-ries had one or more outliers according to cycle threshold values.2 More worri-some results were reported from Aus-tria, where only 40 of 67 (60 %) labora-tories detected all positive samples and 37 % of the laboratories did not detect the weakest positive samples, resulting in the recommendation to improve the test sensitivity by focusing on RNA ex-traction and/or PCR based detection.3

SARS-CoV-2 specific diagnostics currently used in routine settings and with sufficient evidence on test performance includes SARS-CoV-2 RT-PCR from nasopharyngeal swabs and saliva and SARS-CoV-2 rapid antigen tests from nasopharyngeal swabs.

https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus/laboratory-support

https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus/laboratory-support

https://www.who.int/publications/i/item/diagnostic-testing-for-sars-cov-2



https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/index.html

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/index.html

https://www.hug.ch/laboratoire-virologie/centre-national-reference-pour-infections-virales




Similar, another European ring trial reported a variable sensitivity in mo-lecular detection of SARS-CoV-2 in ex-pert laboratories. Only 27 of the 68 participating laboratories tested all core samples correctly. The risk of false-negative tests increased signifi-cantly with lower SARS-CoV-2 concen-trations.4

Obviously, an external quality assess-ment and the discussed publications only reflect a cross sectional aspect of a given time frame. However, these re-sults show that the testing perfor-mance is variable and there is clearly room for improvement. A continuous quality assessment program can in depth assess the diagnostic perfor-mance over a longer time period. We can assume that assays which continu-ously fail will be improved or removed from the market.Various well recognized quality con-trol institutions have started an exter-nal quality assessment program for SARS-CoV-2 related molecular diag-nostics, most of them are currently at a pilot stage.Further information can be found on the following websites of

− UK NEQAS: https://ukneqas.org.uk/news/new-covid-19-uk-neqas-pilot-scheme-developments/

− INSTAND e.V.: https://www.instand-ev.de/en/news/detail/news/ringver-such-416-virusimmunologie-sars-cov-2-ak-september-2020-teilnahme-dokumente-sind-online/?tx_news_pi1%5Bcontroller%5D=News&tx_news_pi1%5Baction%5D=detail&cHash=0892c6d6af7a42917ad595163cd55778

− QCMD: https://www.qcmd.org/index.php?pageId=49&pageVersion=EN

SARS-CoV-2 RT-PCR from naso-pharyngeal swabs and salivaThe current gold standard for SARS-CoV-2 diagnostics is the RT-PCR. In house developed RT-PCR tests were rapidly introduced at all Swiss Univer-sity centers, based on early released ge-nomic sequences and initial cross-vali-dation with the national reference laboratory, and were subsequently uti-lized to validate and implement new up-coming commercial RT-PCRs tests at various sites. Meanwhile, most labora-tories use a combination of slower high-

throughput robotic based and rapid sin-gle cartridge based RT-PCR systems.The overall diagnostic quality of mo-lecular diagnostics in Switzerland is high, as diagnostics of pathogens is only performed in laboratories with ex-perienced and specifically trained tech-nical personnel, respective laboratory equipment and infrastructure for diag-nostics, e.g. safety bench for potential contagious materials, a quality control concept (including internal and exter-nal quality controls), and also access to samples for verification and validation. Outside of a laboratory environment many of the laboratory benefits are missing. Conducting molecular diag-nostics outside of a laboratory environ-ment (under responsibility of an ac-credited medical laboratory) is more challenging and requires special atten-tion. Whereas some testing systems have an internal technical quality con-trol, this control only assesses the ana-lytical quality and not the overall diag-nostic process. A quality control should test all aspects of the diagnostic pro-cess (pre- to post-analytics).

The CCCM-SSM therefore recom-mends that: (i) Internal and external quality con-

trols for SARS-CoV-2 molecular di-agnostics have to be organized. This may include European EQA pro-grams such as UK NEQAS, QCMD or INSTAND e.V., once they become broadly available. For the moment, it is strongly recommended that lab-oratories participate in EQA pro-grams in Switzerland.

(ii) A more structured and nation-wide EQA program should be initi-ated. Establishment of EQA expecta-tions and guidelines, involving CCCM-SSM, CRIVE, FOPH and Swissmedic, is currently prioritized. CCCM-SSM also actively supports and promotes the implementation of quality controls for SARS-CoV-2 di-agnostics. Providing sets of stan-dardized samples with a broad range of viral loads would help to gain crit-ical experience in test performances.

(iii) Every test site conducting mo-lecular diagnostics should perform an internal control on a regular ba-sis. Namely, every 100 sample should be in parallel assessed by the at-

tached laboratory using an estab-lished RT-PCR system.

(iv) Especially, in the case of molecu-lar diagnostics outside of a labora-tory environment, an EQA can pro-vide critical insights. Test sites and capacities have been reported in the past to C. Metzger (COVID-19 Labo-ratory Coordination Switzerland). We recommend that any test site un-der responsibility of an accredited medical laboratory, reports the site, the testing device in use, and the as-sociated test capacity in a similar fashion. This would allow to get an overview of molecular diagnostic de-vices outside of a laboratory environ-ment. These sites should participate in EQAs via the responsible attached laboratories, reflecting the specific testing system in use and sample materials (nasopharyngeal swab, sa-liva) commonly tested.

SARS-CoV-2 specific antigen testsOf note, for SARS-CoV-2 antigen test-ing so far no external quality assess-ment has been conducted (Pubmed Search with terms EQA, SARS-CoV-2, and antigen; date 27 January 2021). To date no external quality assessment has been conducted for rapid antigen tests. In order to allow a continuous assessment after the market release for the implementation and use of these tests according to the testing guide-lines defined by FOPH, the FOPH should be allowed to conduct and/or request, in collaboration with a CCCM-SSM expert board, a post-market re-lease validation. This should be based on conflicting reports regarding the

Based on the previ-ously reported variable

test performance, it is clearly needed that

testing sites performing molecular diagnostics

participate and conduct an internal and external

quality assessment on a regular basis.

https://ukneqas.org.uk/



https://www.instand-ev.de/









https://www.qcmd.org/

https://www.qcmd.org/


rapid antigen test performance, such as laboratory reports regarding dis-crepant results. Thereby, even a test on the FOPH white list may again be re-moved if a doubtful quality could be confirmed by a CCCM-SSM laboratory.

Members of CCCM of the Swiss Society of Microbiology(*CCCM members who have endorsed the present recommendation)Prof. Adrian Egli* (president)Prof. André Burnens*Dr. Hans Fankhauser*Dr. Meri Gorgievski*Prof. Gilbert Greub*Dr. Eric Grueter (Swissmedic)Dr. Nadia Liassine*Reto Lienhard*Dr. Gladys Martinetti-Lucchini*Dr. Martin Risch*Prof. Jacques Schrenzel*

References

1. Matheeussen V, Corman VM, Donoso Man-tke O, et al. International external quality as-sessment for SARS-CoV-2 molecular detec-tion and survey on clinical laboratory preparedness during the COVID-19 pan-demic, April/May 2020. Euro Surveill 2020; 25(27).

2. Sung H, Han MG, Yoo CK, et al. Nationwide External Quality Assessment of SARS-CoV-2 Molecular Testing, South Korea. Emerg Infect Dis 2020; 26(10): 2353 – 60.

3. Gorzer I, Buchta C, Chiba P, et al. First results of a national external quality assess-ment scheme for the detection of SARS-CoV-2 genome sequences. J Clin Virol 2020; 129: 104537.

4. Fischer C, Mogling R, Melidou A, et al. Vari-able sensitivity in molecular detection of SARS-CoV-2 in European Expert Laborato-ries: External Quality Assessment, 2020. J Clin Microbiol 2020.

Marie-Lise Tritten*PD Dr. Andrea Zbinden*Prof. Reinhard Zbinden*

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Definition des Eisenmangels in klinischer Medizin und Labormedizin

Roman Fried1,5, Jeroen Goede2, Arnold von Eckardstein3, Wolfgang Korte4,5

Im Rahmen eines Expertenmeetings, das am 27. November 2020 stattfand, wurde das Thema «Eisen-mangel in der Labormedizin» diskutiert. Dabei wurden Empfehlungen für Privat- und Spitallaboratorien zur standardisierten Vorgehensweise bei der Diagnostik im Bereich der Präanalytik, Postanalytik und Analytik ausgearbeitet.

Die Diagnose des Eisenmangels beruht auf der Bestimmung verschiedener La-borparameter. Hierzu gehören unter an-derem die Spiegel von Serum-Ferritin (SF) und C-reaktivem Protein (CRP) so-wie die Transferrinsättigung (TSAT) [1]. Dabei können unterschiedliche Grenz-werte gelten, je nachdem, ob der Pa-tient bestimmte chronische Begleiter-krankungen aufweist oder nicht. Auch für Frauen während der Schwanger-schaft sowie post partum und bei Pa-tienten vor einer geplanten Operation existieren spezifische Empfehlungen für Cut-off-Werte. Nachfolgend sind die von verschiedenen Leitlinien bzw. Konsensuspublikationen empfohlenen Grenzwerte für den Nachweis eines Ei-sendefizits zusammengefasst (Tab. 1).Bei Diagnose und Management des Ei-senmangels spielen Hausärzte (GPs) die zentrale Rolle [1]. Eine struktu-rierte Online- bzw. Telefonbefragung von 63 Schweizer Allgemeinmedizi-nern im Juli/August 2020 ergab, dass 65 % der Ärzte Zusatzinformationen zu Grenzwerten/Guidelines im Labor-bericht befürworten und diese in Zu-kunft gerne erhalten würden [11]. Zu-dem waren 64 % an einer Beratung zum Thema Eisenmangel durch ihr Labor interessiert oder sogar sehr inte-ressiert [11]. Vor diesem Hintergrund wurde im November 2020 ein Exper-tenmeeting einberufen mit dem Ziel, Empfehlungen für private und Spital-laboratorien zur Erhöhung der Diag-nosesicherheit auszuarbeiten, um so die Hausärzte bestmöglich zu infor-mieren und damit eine effektive, ge-

1 Institut für Klinische Chemie, Medizinische Quali-tätskontrolle MQ, Universitätsspital Zürich, Zürich

2 Departement Medizin, Medizinische Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital Winterthur, Winterthur

3 Institut für Klinische Chemie, Universitätsspital Zürich, Zürich

4 Zentrum für Labormedizin St. Gallen, St. Gallen5 Vorstand Schweizerische Union für Labormedizin

SULM

zielte Behandlung des Eisenmangels zu fördern.

Vorgehen in der PräanalytikIm Rahmen der Expertenrunde wurde zunächst über standardisierte Empfeh-lungen für die Blutprobenentnahme diskutiert. Dabei wurde klargestellt, dass der Eisengehalt im Blut und damit auch die Transferrinsättigung prandial bzw. diurnal schwankt. Das heisst, die gemessenen Werte hängen davon ab, ob der Patient zum Zeitpunkt der Blut-entnahme nüchtern war oder nicht und zu welcher Tageszeit die Blutprobe ent-nommen wurde. Allerdings ist es laut Aussage der Experten aufgrund der bestehenden Prozesse kaum vorstell-bar, dass sich die bisherige Agenda der Hausärzte in der Praxis durch entspre-chende Vermerke im Laborbericht oder Vademecum auf absehbare Zeit ändern lässt. Ein entsprechender Hinweis im jeweiligen Leistungsverzeichnis des La-bors («Vademecum») wird jedoch als sinnvoll erachtet.

Vorgehen in der PostanalytikKern der Diskussion waren hier Emp-fehlungen zur Standardisierung des Laborberichts. Dabei gab es in der Expertenrunde den allgemeinen Kon-sens, dass es sinnvoll ist, das Re-porting in den Laborberichten durch ergänzende Kommentare zu optimie-ren. Allerdings darf der Befund zur Aufrechterhaltung der Alltagstaug-lichkeit nicht zu umfangreich gestal-tet werden. Im Einzelnen einigten sich die Teilnehmer der Runde auf folgende Punkte:

− Serum-Ferritin: Die Angaben zum SF sollten zweigeteilt werden (Abb. 1): ein Resultat mit dem Cut-off-Wert von <30 µg/L für Patienten ohne chronische Erkrankungen; ein zweites Resultat mit dem Messwert und in Klammern dahinter mögliche Risikoindikationen (z.B. Herzinsuf-

fizienz, Niereninsuffizienz, entzünd-liche Darmerkrankungen, präopera-tiv). Daneben wird der Cut-off-Wert von <100 µg/L – für manche klini-schen Situationen können auch hö-here Grenzwerte gelten – für die entsprechenden Risikopatienten an-gegeben. Messergebnisse zwischen 30 und 100 µg/L würden entspre-chend in einer Befundzeile als auf-fällig geflaggt werden, in der ande-ren Zeile hingegen nicht (Abb. 1). Die einzelnen Indikationen und ihre jeweils spezifischen Grenzwerte (Tab. 1) sollten auf dem Laborbogen jedoch aus Gründen der Übersicht-lichkeit und Praktikabilität nicht weiter differenziert werden. Zudem sollte die angewendete Messme-thode im Laborbericht oder im Va-demecum enthalten sein. Für wei-tere Informationen kann in einer Fussnote z.B. auf ein Vademecum verwiesen werden.

− Transferrinsättigung: Auf die Bedeu-tung einer verminderten Transferrin-sättigung (<20 %) für die Diagnose eines funktionellen Eisenmangels sollte im Laborbericht in einer Fuss-note hingewiesen werden. Hier kann auch empfohlen werden, sich gege-benenfalls weitergehend über TSAT zu informieren.

− C-reaktives Protein: Ferritin reagiert im Serum als Akutphasenprotein. Gleichzeitig sollte deswegen auch der CRP-Wert zur Prüfung des Vor-liegens einer Entzündung bestimmt werden. Allerdings sind nicht alle chronischen Erkrankungen mit ei-nem Entzündungsprozess, der über die CRP-Messung erkennbar ist, ver-bunden. So hat die chronische Herz-insuffizienz bezogen auf den CRP-Wert keine stark entzündliche Komponente. Dennoch wird der SF-Wert bei diesen Patienten häufig deutlich erhöht sein, was bei der Di-agnose eines Eisenmangels berück-


Abb 1: Beispiel für die Darstellung der SF-Werte in einem digitalen Laborbericht.

sichtigt werden muss. Das heisst: Wenn es nicht um die Diagnose ei-nes klassischen Eisenmangels geht, hat der CRP-Wert eine einge-schränkte Bedeutung.

− Privat- und Spitallaboratorien: Der Informationsbedarf ist bei den nie-dergelassenen Ärzten in der Regel höher als im Spitalbereich. Dies sollte bei der Befundgestaltung durch Einsendelaboratorien berück-sichtigt werden.

Im Rahmen der Diskussion wurde auch das Thema «Harmonisierung der Refe-renzbereiche bzw. Cut-off-Werte» ange-sprochen. Dabei muss zwischen den Re-ferenzbereichen im eigentlichen Sinne, d.h. dem Bereich zwischen der 2,5- und der 97,5-Perzentile, und den Cut-off-Werten, also fixen Grenzwerten, unter-schieden werden. In den Berichten der einzelnen Laboratorien wird die An-gabe von Cut-off-Werten oder Referenz-bereichen uneinheitlich gehandhabt. Zudem können sich die jeweils aufge-führten Grenzwerte bzw. Referenzbe-reiche von Befund zu Befund unter-scheiden. Eine Harmonisierung wäre hier sehr wünschenswert, ist aber in der Praxis äusserst schwer zu erreichen,

konstatierten die Teilnehmer der Exper-tenrunde. Im Hinblick auf die Entschei-dungsfindung für eine mögliche The-rapie wäre es sinnvoll, Cut-off-Werte abzubilden oder diese in Ergänzung des Referenzbereichs anzugeben.

Vorgehen in der AnalytikEine Standardisierung der Ferritin-messung auf internationaler Ebene wäre wünschenswert, um valide und mit den Daten anderer Laboratorien vergleichbare Werte zu erhalten. Die aktuelle Situation ist jedoch so, dass die Ferritinwerte der momentan ver-wendeten Analysensysteme systema-tische Unterschiede von bis zu 40 %

aufweisen. Deshalb sollten bei Ver-laufsmessungen die Proben immer im gleichen Labor untersucht werden.

[email protected]

DisclosureVifor Pharma AG hat das Expertenmeeting zum Entwurf dieses Manuskripts finanziell unterstützt.

Définition de la carence en fer en médecine clinique et de laboratoire Lors d’une réunion d’experts organisée fin novembre 2020, des experts scientifiques ont abordé le sujet de «La carence en fer en médecine clinique et de la-boratoire». Des recommandations ont alors été for-mulées à l’attention des hôpitaux hospitaliers et pri-vés concernant la procédure à adopter pendant les phases pré-analytique, post-analytique et analytique du diagnostic. Les discussions ont principalement été axées sur la standardisation des rapports d’ana-lyse s’agissant des paramètres indiqués, des valeurs limites ou de référence et des méthodes de mesure. De plus, les experts ont abordé la procédure pour le prélèvement des échantillons de sang et la mesure du taux de ferritine.

Indikation Grenzwerte Publikation

Eisenmangel ohne chronische Erkrankung

SF <30 µg/l oder SF 30–50 µg/l und TSAT <20% [1,2]

Delphi-Konsens 2019 [1]

Schwangerschaft/post partum

SF <30 µg/l [1,3] Delphi-Konsens, 2019 [1]SGGG-Expertenbrief 2017 [3]

Chronische Herzinsuffizienz

SF <100 µg/l oder SF <300 µg/l und TSAT <20% [1,4]

Delphi-Konsens 2019 [1]ESC Guidelines 2016 [4]

Chronisch- entzündliche Darmerkrankungen

In Remission: SF <30 µg/l bei aktiver CED: SF <100 µg/l [1,5]

Delphi-Konsens 2019 [1]ECCO Consensus 2015 [5]

Chronische Niereninsuffizienz

Bei erwünschter Hb-Erhöhung ohne ESA: ERBP: SF <200 µg/l und TSAT<25% [1,6] KDIGO: SF <500 µg/l und TSAT<30% [7]

Delphi-Konsens 2019 [1]ERBP Position Statement 2013 [6] KDIGO Guidelines 2012 [7]

Vor einer geplanten Operation («Patient Blood Management»)

SF <100 µg/l oder TSAT <20% und erwarteter Blutverlust >500 ml oder Transfusionswahr-scheinlichkeit >10% [8]

International Consensus 2017 [8]

Onkologie CRP normal: SF <100 µg/lCRP erhöht: TSAT <20% und SF >100 µg/l [9]

ESMO Guidelines 2018 [9]

Restless-Legs-Syn-drom

TSAT <45% und SF <75 µg/l orale Therapie TSAT <45% und SF 75–100 µg/l i.v. Therapie [10]

IRLSSG Consensus 2018 [10]

Tab. 1: Grenzwerte in Abhängigkeit vom Status des Patienten; Abkürzungen: CRP: C-reaktives Protein, ESA: Erythropoese-stimulierende Agenzien, SF: Serum-Ferritin, TSAT: Transferrinsättigung

Eisenstoffwechsel: Beispielbefund

Ferritin 36 ug/L <30 (absoluter Eisenmangel) zusätzlich: Referenzbereich angebenFerritin bei Risiko* 36 ug/L <100 (funktioneller Eisenmangel) z.B. bei Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz,

entzündlicher Darmerkrankung, präoperativ*pathologisch geflaggtMethode: z.B. ECLIA, RocheBei Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen kann die Bestimmung der Transferrinsättigung sinnvoll sein.Detailangaben siehe Vademecum oder unter diesem Link: www.uzl.usz.ch/fachwissen/uzl-analysen-auskunftssystem

Literatur

Online unter www.sulm.ch/d/pipette ->Aktuelle Ausgabe (Nr. 1/2-2021)

http://www.uzl.usz.ch/fachwissen/uzl-analysen-auskunftssystem/Seiten/default.aspx

23E D U C AT I O NP I P E T T E – S W I S S L A B O R AT O R Y M E D I C I N E | WWW. S U L M . C H N R . 1 / 2 | M Ä R Z 2 0 2 1 23

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