105E. Urban

Michaeladditionen an auxiliargeschützten cyclischen Enoaten• auxiliargeschützte Cyclopentenoncarboxylate

• auxiliargeschützte Cyclohexenoncarboxylate

6x

6n

N SO2PhO

ON

O

O

O

O

SO2Ph

16x

16n

N SO2PhO

ON

O

O

O

O

SO2Ph

N SO2PhOH

OHN SO2Ph

1n

1x

106E. Urban

62h/20 °C

MCPBS/CH2Cl2

4,5

3

PhSeBr/Pyridin/CH2Cl2

2h/20 °C48h/r.f.

R*OH/DMAP/Toluol

2

3x - 6x

3n - 6n 1n1x

R*OH

O

EtO O

O

R*O OSePh

O

R*O O

O

R*O O

Synthese von auxiliargeschützten Cyclopentenon-carboxylaten

Anwendung: Asymmetrische Michael-Additionen. Asymmetrische Synthese von 5-substituierten Cyclopentanoncarboxylaten.Mechanismus: Michael-Additionen von Organokupferverbindungen. Lipshutz-Cuprate, bei -78 °C, nur 1 Äquivalent nötig!

107E. Urban

1x7x - 12x

7n - 12n 1n

R*OH

10,16

11,17

12,18

H2C=CH

H2C=C-CH3

Ph

RR

tBu

nBu

CH3

9,15

8,14

7,13

ent - 13 - 18

13 - 18

organocopper

compound

6x

6n 7n - 12n

compound

organocopper

7x - 12x

48h/reflux

Ti(OEt)4/EtOH

*

Ti(OEt)4/EtOH

48h/reflux

*

N SO2PhO

ON

O

O

O

OH

R O O

H

OO

R O

H

RH

R

OOO

EtO

H

RH

OH

EtO O

H

R

SO2Ph

108E. Urban

Enoat R Cuprat-vorstufe

Cuprat-addukt

AB(%)

Ethyl-ester

AB(%)

6n CH3 R-Li 7n 73 13 766n nBu R-Li 8n 80 14 886n tBu R-Li 9n 59 15 936n H2C=CH R-MgBr 10n 68 16 826n H2C=C(CH3) R-Li 11n 63 17 816n Ph R-Li 12n 56 18 796x CH3 R-Li 7x 74 ent-13 756x nBu R-Li 8x 69 ent-14 856x tBu R-Li 9x 75 ent-15 906x H2C=CH R-MgBr 10x 80 ent-16 826x H2C=C(CH3) R-Li 11x 75 ent-17 796x Ph R-Li 12x 71 ent-18 76

Selektivität: >98% de, chemische Ausbeute 59-80%.Auxiliarabspaltung: Durch Umesterung mit Ethanol (TiOEt4-katalysiert).

109E. Urban

262h/20 °C

MCPBS/CH2Cl2

24,25

23

PhSeBr/Pyridin/CH2Cl2

2h/20 °C48h/r.f.

R*OH/DMAP/Toluol

22

H H

23x - 26x 23n - 26n 1n

1x

R*OH

EtO O

O O

OR*O

R*OO

O

R*OSePh

O

O

Synthese von auxiliargeschützten Cyclohexenon-carboxylaten

Anwendung: Asymmetrische Michael-Additionen. Asymmetrische Synthese von 6-substituierten Cyclohexanoncarboxylaten.Mechanismus: Michael-Additionen von Organokupferverbindungen. Lipshutz-Cuprate, bei -78 °C, nur 1 Äquivalent nötig!

110E. Urban

1x27x - 33x

27n - 33n 1n

R*OH

30,37

31,38

32,39

H2C=CH

H2C=C-CH3

Ph

RR

tBu

nBu

CH3

29,36

28,35

27,34

ent - 34 - 39

34 - 39

MeOH

40h/130 °C

organocopper

compound

26x

26n 27n - 33n

compound

organocopper

27x -33x

40h/130 °C

MeOH

CN33

H H*

*

N SO2PhO

ON

O

O

O

O

R

R O O

H H

OO

R O

H

R

H

MeO

MeO

O

R O

HR

OHO

O

SO2Ph

111E. Urban

Enon R Cuprat-vorstufe

Cuprat-addukt

AB(%)

Methyl-ester

AB(%)

26n CH3 R-Li 27n 64 34 7026n nBu R-Li 28n 62 35 9026n tBu R-Li 29n 26a 36 5626n H2C=CH R-MgBr 30n 70 37 8126n H2C=C(CH3) R-Li 31n 62 38 7726n Ph R-Li 32n 66 39 8026x CH3 R-Li 27x 78 ent–34 6226x nBu R-Li 28x 70 ent–35 7626x tBu R-Li 29x 37a ent–36 5226x H2C=CH R-MgBr 30x 62 ent–37 7526x H2C=C(CH3) R-Li 31x 78 ent–38 6926x Ph R-Li 32x 63 ent–39 78

Selektivität: >98% de, chemische Ausbeute 59-80%.Auxiliarabspaltung: Durch Umesterung mit Methanol (im Autoclaven).

112E. Urban

S N

O

O

OH

SN

O

O

HO

R

R

R

R

R = Cyclohexyl

Da beide Antipoden der Camphersulfonsäure preiswert verfügbar sind, und nur vier Stufen zu deren Synthese nötig sind werden beide enantiomeren Sulfonamide als Auxiliarien für die asymmetrische Synthese eingesetzt. D- und L- Isoborneol-10-sulfonsäure-N,N-dicyclohexylamid

bei Aldrich kommerziell verfügbar (1 g ca. 560 ATS) gute topologische Differenzierung von Enoyl und Enolat-Derivaten (de > 90%) Reinigung durch Kristallisation oder Chromatographie

liefert diastereomerenreine Produkte (Nachteil keine UV-aktive Gruppe !) Auxiliarabspaltung durch Hydrolyse, Umesterung oder Reduktion

ermöglicht die Rückgewinnung des Auxiliars zahlreiche, gut untersuchte Anwendungsbeispiele

Camphersulfonsäure-Abkömmlinge mit Sulfonamidschild (Oppolzer 1984)

113E. Urban

OSO3H

OHO3S

OSO2Cl

OClO2S

OS

Dicyclohexylamin

N

O

O S N

O

O

OH

OSN

O

O SN

O

O

HO

R

RR

R

R

R R

R

R = Cyclohexyl

Dicyclohexylamin

Synthese von Oppolzers Auxiliarien

114E. Urban

Diels-Alder-ReaktionDie kristallinen Enoate werden durch Reaktion der Isoborneol-Derivate mit Acrylsäure nach der Aktivestermethode (2-Chlor-N-methyl-pyridiniumiodid / Pr3N / Toluol / r.f.) hergestellt.

Reaktion mit reaktiven Dienen Lewissäurekatalysiert (TiCl2(iPrO)2) bereits bei -20 °C Sterisch anspruchsvollere oder unreaktive Diene oder Acrylsäureanaloga

(z.B. Crotonsäure-Derivate) geben keine Diels-Alder Reaktionen; dies ist eine Folge der sterischen Abschirmung durch den sperrigen Estersubstituenten. Enoat liegt ausschließlich in der s-trans-Konformation vor (Röntgenstrukturanalyse) Reaktion mit Cyclopentadien ist endo-selektiv (de 97%) und diastereoselektiv (de 88-93%) Reinigung durch Kristallisation liefert das diastereomerenreine Addukt Abspaltung des Auxiliars durch Reduktion mit LiAlH4

115E. Urban

Michaeladdition von CupratenDie kristallinen Enoate werden durch Reaktion der Isoborneol-Derivate mit Acrylsäure nach der Aktivestermethode (2-Chlor-N-methyl-pyridiniumiodid / Pr3N / Toluol / r.f.) hergestellt (Ausbeuten >95%).

116E. Urban

Reaktion mit RCu PBu3/BF3 OEt2 in Et2O: THF = 15:1 bereits bei -78 bis -40 °C auch sterisch anspruchsvollere Enoate können eingesetzt werden (AB = 80-98%). Enoat liegt ausschließlich in der s-trans-Konformation vor (Röntgenstrukturanalyse)

diese wird durch Komplexbildung mit BF3 OEt2 stabilisiert Michaeladdition ist hoch diastereoselektiv (de 94-98%) vorgegebene Chiralität kann durch Wahl des Auxiliars oder durch Vertauschen von R1

und R2 erreicht werden Reinigung durch Kristallisation liefert das diastereomerenreine Addukt Abspaltung des Auxiliars durch Hydrolyse (NaOH) Anwendung zur Pheromonsynthese

117E. Urban

Cycloaddition von Nitriloxiden an asymmetrisch geschützte Enoate

Die dipolare Cycloaddition von Nitriloxiden an asymmetrisch geschützte Enoate (in Toluol ohne Lewissäure bereits bei 0 °C) liefert Oxazolines Die Addition erfolgt an die s-cis-Konformation der Enoate ! Die Reaktion weist mäßige Diastereoselektivität auf (de 54-56%) Reinigung durch Chromatographie liefert das diastereomerenreine Addukt Abspaltung des Auxiliars durch Reduktion mit LiAlH4

118E. Urban

α-Alkylierungenn von Esterenolaten

Anwendung zur Asymmetrische Synthese α-alkylierter Carbonsäureester Reaktion läuft über das Z-Enolat , das nach kinetischer Deprotonierung

mit LDA/THF /-78 °C erhalten wird. Als Elektrophile sind primäre Alkyl, Allyl und Benzylbromide geeignet, AB = 84-89% Diastereoselektivität gut (78-89% de) Reinigung durch Chromatographie und/oder Kristallisation liefert

das diastereomerenreine Addukt Abspaltung des Auxiliars durch Reduktion mit LiAlH4

119E. Urban

Aldoladdition an Silylketenacetale (Essigsäurederivate)

120E. Urban

das Esterenolat wird mit tBuMe2SiCl in das Silylketenacetal überführt an das Silylketensacetal erfolgt eineTiCl4-katalysierte Addition von Aldehyden. für aliphatische und aromatische Aldehyde geeignet, AB = 30-56% Diastereoselektivität sehr gut (94-99% de) Reinigung Kristallisation liefert die diastereomerenreinen Addukte Abspaltung des Auxiliars durch Hydrolyse mit KOH

121E. Urban

Aldoladdition an Silylketenacetale (Propionsäurederivate)

122E. Urban

nach kinetischer Deprotonierung mit LDA/THF /-78 °C wird das Z-Enolat erhalten. das Z-Enolat wird mit tBuMe2SiCl in das E-Silylketenacetal überführt

(cave! "gleichkonfiguriert"! lediglich Änderung der Prioritätsregel der E/Z-Nomenklatur) an die Silylketensacetale erfolgt TiCl4-katalysierte Addition von Aldehyden. für aliphatische und aromatische Aldehyde geeignet, AB = 44-60% Angriff von der Si-Seite bevorzugt, Diastereoselektivität sehr gut (de 92-97%)

bevorzugt anti-Aldol-Addukte (anti:syn = 73:27 bis 98:2),

nach thermodynamisch kontrollierter Deprotonierung mit LDA/THF:HMPT = 3:1 /-78 °C wird das E-Enolat erhalten. das E-Enolat wird mit tBuMe2SiCl in das Z-Silylketenacetal überführt

(cave! "gleichkonfiguriert"! lediglich Änderung der Prioritätsregel der E/Z-Nomenklatur) an die Silylketensacetale erfolgt BF3 OEt2-katalysierte Addition von Aldehyden. für aliphatische und aromatische Aldehyde geeignet, AB = 44-60% Angriff von der Re-Seite bevorzugt, Diastereoselektivität sehr gut (de 94%)

bevorzugt anti-Aldol-Addukte (anti:syn = 94:6),

Reinigung Chromatographie liefert die diastereomerenreinen Addukte Abspaltung des Auxiliars durch Hydrolyse mit LiOH

123E. Urban

Aldoladdition an Silylketenacetale (Übergangszustände)

kinetische Kontrolle

thermodynamische Kontrolle

124E. Urban

α-Acetoxylierung von Silylketenacetalen

125E. Urban

E-Silylketenacetale reagieren mit Pb(OAc)4/Et3N HF zu α-Acetoxy-carbonsäureestern Mechanistisch betrachtet kommt es dabei zuerst zu einem Angriff des Pb+(OAc)3-Ions aus dem sterisch weniger gehinderten Halbraum an die Doppelbindung des Silylketenacetals und dann zu einer Inversion der Konfiguration durch ein Acetat-ion Diastereoselektivität sehr gut (de 95-100%), da angreifendes Agens sehr groß Reinigung Chromatographie und Kristallisation liefert die diastereomerenreinen Addukte Abspaltung des Auxiliars und der Acetoxygruppe durch Hydrolyse mit K2CO3/MeOH

liefert α-Hydroxy-carbonsäuren Abspaltung des Auxiliars und der Acetoxygruppe durch Reduktion mit LiAlH4

liefert asymmetrisch substituierte Diole

126E. Urban

Erfolgt die Synthese der α-Acetoxy-carbonsäureester im Anschluß an eine Cuprataddition an asymmetrisch geschützte Enoate,so können synthetisch besonders interessante, asymmetrisch substituierte Propandiole erhalten werden.

127E. Urban

α-Halogenierung von Silylketenacetalen

128E. Urban

nach kinetischer Deprotonierung mit LDA/THF /-78 °C wird das Z-Enolat erhalten. das Z-Enolat wird mit tBuMe2SiCl in das E-Silylketenacetal überführt

(cave! "gleichkonfiguriert"! lediglich Änderung der Prioritätsregel der E/Z-Nomenklatur) Addition von N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid an die Silylketensacetale liefert

α-Halogen-carbonsäureester mit hoher Diastereoselektivität (de 76-96%). Reinigung Kristallisation liefert die diastereomerenreinen Produkte Abspaltung des Auxiliars durch Reduktion mit Calciumborhydrid liefert

asymmetrisch substituierte Brom bzw. Chlorhydrine Daraus entstehen durch Cyclisierung mit Basen (z.B. NaOMe)

asymmetrisch substituierte Epoxide

129E. Urban

130E. Urban

Durch Reaktion der α-Halogen-carbonsäureester mit Natriumazid in DMF kann der Halogensubstituent unter Inversion der Konfiguration gegen die Azidogruppe ausgetauscht werden (de 91-97%). Umesterung der auxiliargeschützten α-Azido-carbonsäureester mit Ti(OBz)4 liefert

die entsprechenden Benzylester, reduktive Spaltung mit H2/Pd/C α-Aminosäuren (AB = 72-80%, de = 94-98%).

Anwendung für die Synthese exotischer Aminosäuren (z.B. L-allo-Isoleucin).

131E. Urban

α-Aminierung von Esterenolaten

132E. Urban

nach kinetischer Deprotonierung mit LDA/THF/- 78°C wird das Z-Enolat erhalten. das Z-Enolat wird mit tBuMe2SiCl in das E-Silylketenacetal überführt

(cave! "gleichkonfiguriert"! lediglich Änderung der Prioritätsregel der E/Z-Nomenklatur) Reaktion mit tButyldiazodicrboxylat/ TiCl4 - Ti(OiPr)4 liefert die N,N-Diacylhydrazoester

(de 81 - 95%) die chromatographisch gereinigt werden (dann de > 99%) Hydrolyse mit TFA ergibt die α-Hydrazinocarbonsäureester Umesterung mit Ti(OEt)4 liefert die α-Aminocarbonsäureethylester Anwendung findet dieses Verfahren vorallem für die Darstellung verzweigter AS